DE1695998B2

DE1695998B2 - N hoch 2, n hoch 3-di-spiro-tripiperazinium-salze und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1695998B2
Application number: DE19671695998
Authority: DE
Inventors: Wladimir Aleksandrowitsch; Michajlew Wladimir Aleksejewitsch; Sorokina Julija Aleksandrowna; Dorochowa Margarita Iwanowna; Moskau Zernow
Original assignee: Wsesojusny Nautschno-Issledowatelskij Chimiko-Farmazewtitscheskij Institut Imeni Sergo Ordschonikidse, Moskau
Priority date: 1967-09-28
Filing date: 1967-09-28
Publication date: 1976-04-15
Also published as: DE1695998A1

Description

(D

worin R die Gruppe

OH

Cl-CH,-CH —

oder

CH₂ CH-

lind X" ein Anion bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein bisquartäres N\N³-Di-spiro-tripiperazinium-salz der allgemeinen Formel

und X" ein Anion bedeutet.

Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein bisquartäres N²,N³-Di-spiro-lripiperaziniumsalz der allgemeinen Formel

HN^7-^N N NH

mit Glycerinepichlorhydrin der Formel

Cl-CH₂-CH

CH,

(111)

HN

NH

umsetzt und

X₂- (II)

mit Glycerinepi-chlorhydrin der Formel

Cl-CH₂-CH

CH,

(HI)

umsetzt und

b) gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R die Gruppe

OH
Cl-CH₂-CH-

bedeutet, durch Behandlung mit alkalischen Mitteln in die Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R die Gruppe

OH

Cl-CH₂-CH-

CH₂-

-CH-

CH,

-CH-

bedeutet, umwandelt.

Die Erfindung betrifft therapeutisch wirksame N²,N³-Di-spiro-tripiperazinium-salze der allgemeinen Formel

RCH₃-N

N-CH₂R

X,

bedeutet, umwandelt.

Beide Umsetzungen werden vorzugsweise in wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Medium durchge-

führt; für die Umsetzung b) wird bevorzugt Lithium-. hydroxyd benutzt.

Beispielsweise wird zur Herstellung des bisquartären

' N¹ ,N⁴ - Di - (y - chlor - β - hydroxypropyl) - N²,N³ - dispiro-tripiperaziniumsalzes das N²,N³-Di-spiro-tri-

piperazinium - dichlorid in wäßrigem oder wäßrigalkoholischem Medium der Umsetzung mit Glycerinepichlorhydrin unterworfen und das Reaktiorjsprodukt durch Versetzen der Reaktionslösung mit einem niedrigen Alkohol oder Aceton isoliert.

Zur Umwandlung ins Diepoxyderivat wird das erhaltene bisquartäre N'^-Di-iy-chlor-zi-hydroxypropyl)-N²,N³-di-spiro-tripiperazinium-salz nach vorläufiger Isolierung im kristallinen Zustand oder unmittelbar die Reaktionslösungen mit einer geeigneten Base, vorzugsweise mit Lithiumhydroxid, behandelt, wobei man die Reaktion in wäßrigem oder wäßrig-(1) alkoholischem Medium oder in einem anderen geeeigneten Lösungsmittel durchführt. Das Reaktionspro-

dukt wird isoliert, indem die Reaktionsmasse mit niedrigen Alkoholen, Aceton oder mittels anderer bekannter Verfahren verdünnt wird.

Die neuen Verbindungen weisen eine cancerolytische Wirksamkeit auf. Zum Beispiel ruft N',N⁴-Di- (γ - chlor - [S - hydroxypropy 1) - N²,N³ - di - spiro - tripiperazinium - dichlorid bei der klinischen Prüfung eine deutliche objektive Remission, gegebenenfalls bis zu einer vollen Rückbildung des Geschwulstgewebes im ersten und zweiten Stadium bei der Mthrheit von an Kehlkopfkrebs, Lungenkrebs, Lymphogranulomatose und anderen bösartigen Neubildungen Erkrankten hervor. Die bisquartären N'.N^Di-i/i^-epoxypropyl)-N²,N³-di-spiro-tripiperazinium-salze ptehen in ihrer cancerolytischen Wirksamkeit dem vorhergehenden Präparat nicht nach, sind nur etwas weniger lagerfähig.

Ein Vergleich mit dem Stand der Technik zeigt die überlegenen Eigenschaften einer der erfindungsgemäßen, als Cytostaticum wirksamen Verbindungen.

Tabelle I

Die nachstehenden Versuche sind an weißen Mäusen durchgeführt worden.

Verbindurm

N',N⁴-Di-(;'-Chlor-/Miydroxypropyl)
N²,N³-Di-spiro-tripiperaziniumdichlorid(A)

N,N'-Bis-[/i-hydroxypropylen-(«,y-]piperazinium-bis-p-toluolsulfonat (B)

Methyl-bis-(/f-chloräthyl)-amin-N-oxidhydrochlorid (C)

N,N-Bis-(/*-chloräthyl)-N'-propylenphosphorsäureesterdiamid (D)
Mitomycin C

Chromomycin A₃

ED	Verab	T/K	LD₅₀	Verab-	LD₅₀
dp)	rei		(i.p.)	rei-	ED
	ch ungs-			chungs-
(mg/kg)	zahl	(%)	(mg/kg)	zahl
		E 70 +	1000	I	25
40	7	S22+ +
15	7	£27 +	394	I	26
		S37 +
30	7	E 65 +	187	I	6
		S78-
25	7	E 29 +	300	1	12
		S 24+ +
3	7	E21 + +	8,5	ί	3
		S 24+ +
0,01	7	E-	1,6	1	—
		S -

E = Ehrlich-Karzinom, S = Crocker-Sarkoni 180.

T/ K = Gewicht der Geschwulst der behandelten Tiergruppe in Prozent zum Gewicht der Kontrollgeschwulst (ohne Behandlung).

(++) = T/K = 0 bis 25%. ( + ) = 25 bis 50%.

(-) = über 75%.

i.p. = Intraperitoncal.

Da der Prozentsatz der Versuchstiere für die Effektivdosis (ED) in allen Fällen gleich ist (X), wird durch die Bildung des Quotienten LD₅₀ZEDj, deutlich gezeigt, daß A hinsichtlich des Crocker-Sar*. koms 180 gegenüber B bessere Erfolge hat (LD₅₀ZED, ist in beiden Fällen etwa gleich), denn B erreicht nur einen Prozentsatz von TZK = 37, während A auf TZK = 22 kommt.

Darüber hinaus hat A nur eine sehr geringe Toxizität, wie die folgende Tabelle zeigt:

Tabellen

Maximal verträgliche Dosen

Verbindung	Mause	Ratten
	(i.p.)	(i.p.)
	(mg/kg)	(mg/kg)
A	900	1600
B	—	250
C	120	40
D		50

Demnach ist A mehr als siebenmal weniger toxisch als B.

Die neuen Salze werden von den Kranken gut vertragen. Im Gegensatz zur Mehrzahl gegenwärtiger Cytostatika hemmen sie die Blutbildung nicht und besitzen eine große therapeutsiche Breite. Die Präprarate werden intervenös in Form von wäßrigen Lösungen verwendet und sind ab einer Tagesdosis von 30 mg wirksam (zugleich die Einzeldosis). Sogar bei Verabreichung einer Dosis von 300 mg braucht man ernste Nebenwirkungen nicht zu befürchten. Die optimale Tagesdosis beträgt 50 bis 120 mg. Für eine Kur braucht man 1,2 bis 3,0 g, aber in einigen Fällen hat man insgesamt bis zu 8,0 g verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch im Kombination mit den Röntgen- und Radiotherapie sowie mit anderen Cytostatika, darunter mit den die Blutbildung hemmenden Cytostatika verabreicht werden.

Zur Gewinnung therapeutischer Präparate verdünnt man die entsprechend den Beispielen 1 und 2 gewonnenen Reaktionslösungen, welche N',N⁴-Di-(y-chlor-/i-hydroxypropyl)- bzw. N\N⁴-Di-(/i,y-epoxypropyl)-N²,N³-di-spiro-tripiperazinium-dichlorid enthalten, mit Äthanol bis zur schwachen Trübung, gibt Aktivkohle zu, mischt und filtriert. Das Filtrat

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läßt man durch eine Filterkerze aus porösem Prozellan durch und vermischt es mit zuvor durch eine Porzellankerze filtriertem Äthanol in den in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Mengen. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird von der Mutterlauge abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und unter Bedingungen getrocknet, welche das Eindringen von Mikroorganismen oder mechanischen Beimischungen ausschließen. Das getrocknete Produkt wird notwendigenfalls zerkleinert und in Ampullen oder Flaschen verpackt. Vor der Vei packung kann das Arzneimittel mil Natriumchlorid oder einem anderen gegenüber dem Arzneimittel inerten und gut wasserlöslichen Füllmittel gemischt werden.

Aus den erhaltenen kristallinen Pulvern bereitet man wäßrige Lösungen vor, die nach Filtrieren durch Porzellankerzen oder Membrannlter in Ampullen oder Glasflaschen abgefüllt und der lyophilen Trocknung unterworfen werden.

Die Injektionslösungen der Präparate werden unmittelbar vor der Anwendung (ex tempore) vorbereitet, indem das Produkt, das sich in der Ampulle oder in der Flasche befindet, z. B. in sterilem Wasser, in physiologischer Lösung oder in Glukoselösung gelöst wird.

Beispiel 1

N'.N^-Di-^-chlor-i.'-hydroxypropyl)-N²,N¹-di-spiro-tripiperazinium-dichlorid

In einem Rührkolben vermischt man im Laufe von 2 Stunden bei 25 bis 30⁰C 30 g N²,N'-Di-spiro-lripiperazinium-dichlorid, 30 ml Wasser und 20 ml GIycerinepichlorhydrin. Die Rcaktionsmassc wird dann mit 400 ml Äthanol verdünnt, der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert, mil Äthanol gewaschen und sorgfältig getrocknet. Man erhält 40 g Endprodukt als weißes kristallines Pulver, das ein Kristallwassermolekül enthält, sich leicht in Wasser löst und praktisch in mehreren üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist.

F. 270 bis 273 C (Zersetzung).

Analyse für C_!KH.,_hCI₂Nj/2CI - H₂O:

Berechnet:

C 43,2, H 7.66, Cl 28,34, CI"" 14,17.

N 11,20, H₂O 3.6%;
iiefundcn:
" C 43,49, H 7,66, Cl 23.03, Cl ~ 14.15.

N 11,38, H₂O 3,00%.

Bei spi e 1 2

N',N⁴-Di-(/;,;-epoxypropyl)-N².N'-di-spirotripipcrazinium-dichlorid

a) Der Lösung von 7,5 g des nach Beispiel 1 hcrgcstellten N¹,N⁴ - Di - (;· - chlor - /.' - hydroxypropy!)-N².N³ -di -spiro- tripiperazinium -dichlorid in SmI Wasser setzt man bei 60 C allmählich, bis die Reaktion auf Thymoiphlhaiein beständig bleibt, eine 5%igc wäßrige Lithiumhydroxidlösung zu. Nach Abklingen der Reaktion kühlt man die Lösung ab, gibt Äthanol bis zur Trübung und Aktivkohle hinzu, mischt und filtriert. Dem Filtrat gibt man noch 100 ml Äthanol hinzu, filtriert den abgeschiedenen Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum ohne Erwärmen. Man erhält 5.7 g Endprodukt als weißes kristallines Pulver, das zwei Kristailwassermoleküle enthält, sich leicht in Wasser löst und praktisch in Alkohol. Chloroform. Aceton und Äther unlöslich ist.
F. 280 bis 285 C (Zersetzung).

Analyse für C₁₈H₃₄N₄O| ⁺ 2CI · 2H₂O:

Berechnet ... C 48,53. H 8,60, Cl 15,90%;
gefunden .... C 48,39, H 8.47. Cl 16.00%.

b) Man kann auch wie folgt arbeiten: Der durch Umsetzung von Glycerinepichlorhydrin und N²,N³-Dispiro - tripiperazinium - dichlorid nach Beispiel 1 erhaltenen Reaktionslösung fügt man bei 60 C allmählich, bis die alkalische Reaktion auf Thymolphthalein erhalten bleibt, die wäßrige Lithiumhydroxidlösung hinzu. Die Reaktionslösung v/ird wie zuvor angegeben behandelt. Zur Isolierung des Endproduktes verdünnt man die Lösung mit 500 ml Äthanol. Man erhält 29,5g N\N⁴-Di-(/i,y-epoxypropyl)-N²,N³-dispiro-tripiperazinium-dichlorid.

Claims

worin R die Gruppe Patentansprüche: OH

1. N²,N³-Di-spiro-tripiperazinium-salze der allgemeinen Formel

RCH₂-N N N N-CH₂R

oder

Cl-CH₂-CH-CH, CH-