DE2756604A1 - Naphthacen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Naphthacen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

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DE2756604A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

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Description

Naphthacen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf neue Naphthacen-Derivate der allgemeinen Formel
CO-CH2-R
7 (D,
OCH. O OH Ci-CH-CH-CH-CH-CH-CT0 HO-CO-C=C-CO-NH OH
M2
auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und ihrer Salze sowie auf diese enthaltende Mittel.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet R ein Wasserstoffatora oder einen Hydroxylrest, R1 und Rp, die gleich oder verschieden sind, bedeuten jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R. und R2 bilden zusammen einen Alkylenrest mit 5 oder 4 Kohlenstoffatomen.
Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Einwirkung eines Anhydrids der allgemeinen Formel
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Il >
worin R1 und Rp wie zuvor definiert sind, auf ein Naphthacen-Derivat der allgemeinen Formel
(HD
O-CH- QL -CH-CH-CH-CH
worin R wie zuvor definiert ist, erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 10 und 300C in gepuffertem wässrigem Medium bei einem pH vorzugsv/eise zwischen 7,5 und 9 und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols (Methanol, Äthanol). Der pH des Mediums kann im Verlauf der Reaktion durch Zugabe einer anorganischen Base, wie Soda, auf dem gewünschten Wert gehalten werden.
Das Produkt der allgemeinen Formel (III), in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, wird als Daunorubicin oder 9-Acetyl-7-(3-aniino-2,3,6-tridesoxy-L-lyxohexosyl) -5,12-dioxo-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy~5,7,8,9,10,12-hexahydronapthacen bezeichnet. Diese Verbindung und seine Herstellung sind in der BE-PS 632 391 beschrieben.
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Das Produkt der allgemeinen Formel (III), in der R einen Hydroxylrest bedeutet, wird Adriamycin oder 9-Hydroxyacetyl~7-(3-amino-2,3»6-tridesoxy-L-lyxohexosyl)-5»12-dioxo-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacen genannt. Dieses Produkt und seine Herstellung sind in der BE-I1S 713 773 beschrieben.
Das Daunorubicin und das Adriamycin besitzen bemerkenswerte Antitumoreigenochaften.
Sind beim Produkt der allgemeinen Formel (II) die Substituenten R1 und R~ verschieden, können sich im Verlauf der Reaktion des Produkts der allgemeinen Formel (III) Stellungiiisomere bilden. Sie fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die neuen Derivate der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie chromatographisch, gereinigt werden. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können gegebenenfalls in ein Metallsalz, Ammoniuinsalz oder Additionsala mit einer Stickstoffbase nach an sich bekannten Methoden überführt werden. So können diese Salze durch Einwirkung einer Alkali- oder Erdalkalibase, von Ammoniak oder einem Amin auf ein Produkt der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, erhalten werden. Das entstandene Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Ebenso kann es nach Lyophilisieren der Lösung erhalten werden.
Die Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze zeigen bemerkenswerte Antitumoreigenschaften neben einer geringen Toxizität.
Die Aktivität der Produkte gemäß der Erfindung hängt vom pH-Wert des Mediums ab, in dem sie wirken. So sind diese
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Produkte in neutralem oder schwach basischem Medium stabil und wenig aktiv, während ihre Aktivität zunimmt, wenn der pH in den sauren Bereich gelangt. Zu bemerken ist, daß in einem lebenden Organismus der pH der normalen Zellen nahe bei 7,2 liegt, während der von Tumorzellen nahe bei 6 liegt. Daraus ergibt sich, daß die Derivate der allgemeinen Formel (I) selektiv auf die Tumorzellen einwirken können, ohne die normalen Zellen zu schädigen.
Die neuen Naphthacen-Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind bei verpflanzbaren Tumoren der Maus in Dosen zwischen O,1 und 5 mg/kg auf intraperitonealem Wege bei Leukämie L1210, P388 und Leukosarcomatose besonders wirksam.
Besonders kann erwähnt werden, daß für das MN-Citraconyldaunorubicin" (Formel I: R = H, R1 = CH.., Rp = H), dessen Toxizität bei der Maus einer DL50 (letale Dosis bei 50 %) bei etwa 16 mg/kg i.p. liegt, die maximal verträgliche Dosis nahe bei 6,25 mg/kg i.p. liegt.
Bei der Maus zeigt dieses Produkt gegenüber der Leukämie L121O eine DA11-Q von etwa 1 mg/kg i.p. Es zeigt einen chemotherapeutischen Index (DLCqZDA1^0) nahe 16, während unter den gleichen Bedingungen der des Daunorubicins zwischen 6 und 10 liegt.
Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele zeigen die praktische Ausführung der Erfindung.
Beispiel 1 - Herstellung von N-Citraconyl-daunurobincin (Formel I, R=H, R1 = CH5, R2 = H)
•x
Man löst 1,5 g Daunorubicin in 15 cnr eines 0,1m Phosphatpuffers vom pH 8,0. Dann setzt man 0,8 cnr Citraconsäureanhydrid zu. Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde bei einer Temperatur nahe 200C bewegt oder gerührt^ wobei der pH durch Zugabe von 5 η Alkali nahe bei 8,0, gehalten v/ird. Nach dem
+) insbesondere Natriumca
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IVyophilisieren des Reaktionsmediums wird der Rückstand mit 50 cm Chloroform/25 cnr Methanol aufgenommen. Die Lösung wird über eine Säule mit 80 g Kieselgel filtriert, wobei mit Chloroform/Methanol-Geraisch (2/1 Volumina) eiuiert v/ird und Fraktionen von 200 cm aufgefangen werden. Die Fraktionen 2 bis 6 werden unter vermindertem Druck (25 mio Hg) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 cm Wasser aufgenommen und die Lösung wird lyophilisiert. Man erhält so 1,56 g Natriumsalz des 9-Acetyl-7-(3-citraconylamino-2,3,6-tridesoxy-L-lyxohexosyl)-5,12-dioxo-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacens (oder N-Citraconyl-daunorubicins) in Form eines orangeroten, bei 200-2010C unter Zersetzung schmelzenden Pulvers.
Rf = 0,69 /Kieselgel, Di chlorine than/Methanol/Wasser/Ameisensäure (85/15/1/2 Volumina)].
Beispiel 2 - Herstellung von N-Citraconyl-adriamycin (Formel 1,R= OH, R1 = CH5, R2 = H)
40 mg Adriamycin werden in 10 cm 0,1 m Phosphatpuffer vom pH 8,0 gelöst. Dann werden 50 μΐ Citraconsäureanhydrid und 1 cm Methanol zugesetzt. Das Reaktionsraedium wird 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt, wobei der pH durch Zugabe von 1 η Alkali bei etwa 7,5 gehalten wird. Die Lösung wird lyophilisiert und der Rückstand in 100 cm Methanol aufgenommen. Die Lösung wird durch Whatman-Papier Nr. 42 filtriert. Nach dem Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck zur Trockne erhält man 46 mg des Natriumaalzes des 9-Hydroxyacetyl-7-(3-citraconylamino-2,3,6-tridesoxy-L-lyxohexosyl)-5,12-dioxo-6,9,H-trihydroxy-4-methoxy-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacens (oder N-Citraconyladriamycins) in Form eines orange-roten Pulvers.
Rf = 0,59 /Silicagel, Dichlormethan/Methanol/Wasser/Ameisensäure (85/15/1/2 Volumina)].
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Beispiel 5 - Herstellung von N-Dimethylmaleyl-daunorubicin (Formel 1,R= H, R1 = R2 = CH5)
Man löst 100 mg des Daunorubicins in 10 cm5 0,1 in Phosphatpuffer vom pH 8,5. 45 mg Dimethy!maleinsäureanhydrid werden langsam zugegeben, wobei der pH durch Zugabe von 1 η Alkali zwischen 8 und 9 gehalten wird. Wenn die Reaktion beendet ist, d.h., wenn der pH stabil bleibt, wird die Lösung lyophilisiert. Der Rückstand wird in 10 cm eines Chloroform/Methanol-Geinischs (l/l Volumina) aufgenommen. Man filtriert die Lösung über 80 g Kieselgel unter Elution mit einem Chloroforra/Methanol-Gemisch (1/1 Volumina) und fängt 200 cm -Fraktionen auf. Die Fraktionen 2 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (25 mm Hg) eingeengt. So erhält man 107 mg des Natriumsalzes des 9-Acetyl-7-/3-(2,2-dimethylmaleyl)amino-2,3,6-tridesoxy-L-lyxohexosy1/-5,12-dioxo-6,9» 1 i-trihydroxyH.-methoxy-S,?^^, 10,12-hexahydro-naphthacens fader N-Dimethylmaleyl-daunorubicins) in Form eines orangeroten Pulvers.
Rf = 0,1ö /Silicagel, Chloroform/Methanol/Wasser (120/20/1 Volumina )J.
Beispiel 4 - Herstellung von N-(3,4,5,6-Tetrahydro)-phthalyldaunorubicin (Formel I, R=H, R. und R2 bilden zusammen einen Alkylenrest mit 4 Kohlenstoffatomen) .
Man löst 100 mg des Daunorubicins in 10 cnr 0,1 m Phosphatpuffer vom pH o,5. Dann werden 50 mg 3,4,5,6-Tetrahydrophthalüäureanhydrid zugesetzt. Man rührt bei einer Temperatur um 200C 1 Stunde, wobei der pH zwischen 8 und 9 durch Zugabe von 1 η Alkali gehalten wird. Das Reaktionamediura wird lyophilisiert und der Rückstand in 20 cm Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird über 80 g Silicagel filtriert, wobei mit einem Chloroform/Methanol-Gemisch (85/15 Volumina) eluiert
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wird und Fraktionen von 200 cnr aufgefangen werden. Die Fraktionen 2 bis 6 werden vereinigt' und unter vermindertem Druck (25 mm Hg) bis zur Trockne eingeengt. So erhalt man 1 14 mg Natriumsalz des 9-Acet.yl-7-/3-(2-carbox,y-evcJ ohexen-l-yl)carbonylamino-2,3,6-tridesoxy-L-lyxohexoayl/-5,l2-dioxo-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-5,7,e,9,10,12-hexahydronaphthacens oder N-(3,4,5,ö-Tetrahydro-phthaiyI)-daunorubicins in Form eines orange-roten I1Ulvera.
Kf = 0,38 /Jilicage], Chloroform/Methanol/Wasser (120/20/1 Volumina )7.
Zur Erfindung gehören auch die Arzneimittel, die die Derivate der allgemeinen Formel (I) in Verbindung mit jedem weiteren pharmazeutisch annehmbaren, inerten oder physiologisch aktiven Erzeugnis enthalten.
Diese Mittel können in jeder zur vorgesehenen Verabreichungsforra geeigneten Form dargeboten werden. Die parenterale Form ist die bevorzugte Form der Verabreichung, insbesondere die intravenöse Form.
Die erfindungsgemäßen Mittel zur parenteralen Verabreichung können sterile, wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und die injizierbaren organischen Ester, z.B. Äthyloleat, verwenden. Diese Mittel können auch Hilfsstoffe, insbesondere Netzmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel, umfassen. Die Sterilisation kann auf verschiedene V/eise erfolgen, z.B. mit Hilfe eines Bakterienfilters, durch Einarbeiten von Sterilisationsmitteln in das Mittel, durch Bestrahlen oder Erhitzen. Die Mittel können auch in Form steriler fester Mittel hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen, injizierbaren Medium gelöst oder dispergiert werden können.
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Die Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze finden insbesondere Anwendung bei der Behandlung von Krebs in Tageedosen im allgemeinen zwischen 2 und 4 mg/kg intravenös für einen Erwachsenen.
Das folgende Beispiel veranschaulicht ein erfindungsgemäßes Mittel.
Beispiel
Man stellt eine Lösung her, mit 31 mg/cnr des Natriumaalzes des 9-Acetyl-7-(3-citraconylainino-2,3,6-tridesoxy-L-lyxohexosyl)5,12-dioxo-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-5,7,8,9,10, 12-hexahydro-naphthacens, wozu 3,1 g dieses Derivats in physiologischer Lösung in zur Erzielung von 100 cm ausreichender Menge gelöst werden. Die erhaltene Lösung wird aseptisch auf Ampullen zu 5 cm pro Ampulle abgefüllt. Die Ampullen werden hermetisch verschlossen und enthalten jeweils 150 mg des Derivats in Nicht-Salzform.
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Claims (7)

Henkel, Kern, Feuer fr ΗϋικβΙ Patentanwälte Möhlstraße 37 D-8OOO München 80 Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid DEZ. 1977 INSTITUT INTEIUiATI0ΝΛ L DE PATHOLOGIE CELLUMIRE ET MOLECULAIRE, Brüssel, Belgien Paten tansprii ehe
1. Naphthacen-Derivate der allgemeinen Formel
0-CH2-R
(D
HO- CO - C = C - CO
OCH
- CH - CH.- CH. I
OH
worin R ein Wasserstoffatom oder einen HydroxyIrest bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R1 und RQ zusammen einen Alkylenre3t mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bilden, sowie ihre Salze und Stellungs-
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_ ο „
isomeren.
2. Naphthacen-Derivat nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß es eine der folgenden Verbindungen ist:
N-Citraconyl-daunorubicin (Formel 1, R=H, j - OH3, K2 - Il )f
N-Citraconyl-adriamycin (Formel 1,R= OH, R1 = CH-,, R0 = H),
N-Dimethylmaleyl-daunorubicin (Formel I, R = H, R1 = R2 = CH3),
N-(3f4»5,6-Te trahydro) -phthalyl-daunorubicin (Formel I, R = II, R. und R0 bilden zusammen ein Alkylen mit 4 Kohlenstoffatomen), sowie deren Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Naphthacen-Derivate gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anhydrid der allgemeinen Formel
Il
R1
in der R1 und R2 die Bedeutung wie in Anspruch 1 defi niert haben, mit einem Naphthacen-Derivat der allgemeinen Formel
O OH
CO-CH2-R
(III),
OH 0 - CH - CH - CH - CH - CH - CH
OCH3 0
NH2 OH
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in dei* R wie in Anspruch 1 definiert ist, reagieren
läßt, das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 10 und 30°C in wässrigem, gepuffertem Medium, vorzugsweise bei einem pH zwischen 7,5 und 9, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Alkohol, durchgeführt wird.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Produkt gemäß Anspruch 1 oder 2 oder ein Gemisch dieser
Produkte zusammen mit einem oder mehreren damit kompatiblen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5 in einer zur parenteralen Verabreichung geeigneten Form in steriler Lösung, Suspension oder Emulsion, gebrauchsfertig, oder in Form
einer festen, sterilen Zusammensetzung zur Überführung in Lösung, Dispersion oder Emulsion zum Zeitpunkt der
Anwendung.
7. Verwendung von Naphthacen-Derivaten nach Ansprüchen 1 oder 2 zur Behandlung kanzeröser Tumore.
ti. Verwendung nach Anspruch 7 in parenteraler Dosis von 2 bis 1I mg/kg (bei Erwachsenen).
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EP0030307A1 (de) * 1979-11-23 1981-06-17 The Dow Chemical Company Copolymer-Dispersionen in polyfunktionellen Verbindungen mit mehreren aktiven Wasserstoffatomen, Verfahren zur Herstellung der Copolymerdispersionen und eine daraus hergestellte Polyurethanzusammensetzung
US5140013A (en) * 1989-11-28 1992-08-18 Universite Laval Maleic anhydride derivatives used as conjugation agents of anti-tumor agents on desired carriers

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Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ

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