DE2751395A1 - Anthracyclindisaccharidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung - Google Patents

Anthracyclindisaccharidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung

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DE2751395A1 DE19772751395 DE2751395A DE2751395A1 DE 2751395 A1 DE2751395 A1 DE 2751395A1 DE 19772751395 DE19772751395 DE 19772751395 DE 2751395 A DE2751395 A DE 2751395A DE 2751395 A1 DE2751395 A1 DE 2751395A1
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Description

5 u.Z.: M Case: G
SOCIETA1 PARMACEUTICI ITALIA S.p.A. Mailand, Italien
11 Anthracyclindisaccharidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung w
Die Erfindung betrifft neue Disaccharidderivate von Anthracyclinen. Die Erfindung betrifft speziell folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
0 OH
COCH,
(D
809820/1039
Je nach den Substltuenten In der allgemeinen Formel I stellen die erfindungsgemäßen Disaccharidderivate die nachstehenden Verbindungen der Formeln I-a bis I-h dar:
Formel Substitution = R3 - R5 = H; R2 = NH2; R4 = OH
Ia R1 = R3 = R4 = R5 = H; R2 = NH
Ib R1 = R4 = R5 = H; R2 = NH2 ; R3 = OH
Ic R1 = NH, ,; R2 - R4 - R5 = H; R3 = OH
Id R1 = R4' *= R5 = H; R2 = R3 = OH
Ie R1 = R3 = OH; R2 = R4 = R5 = H
If R1 - R3 = R5 = H; R2 = R4 = OH
Ih R1
Die neuen, erfindungsgemäßen Disaccharidderlvate I wurden bisher synthetisch noch nicht erhalten. Die Verbindung I-a ist in der US-PS 3 686 163 als biologisch aktiver Metabolit von Streptomyces peucetius var. carneus beschrieben. Die Verbindungen I-b bis I-h waren bisher unbekannt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Disaccharidderivate I-a bis I-h erfolgt gemäß folgendem Schema:
809820/1039
10
20 25
,x AgSO3CF3
III
NHCOCF,
OH
COCH,
In den verfahrensgemäß eingesetzten 1-Halogenzuckern der allgemeinen Formel III bedeutet der Rest X ein Chlor- oder Bromatom. Je nach den Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formel III, stellen diese die nachstehenden Halogenzucker der Formeln III-a bis III-h dar (die Abkürzung pNBz bedeutet hierbei die p-Nitrobenzoylgruppe): 35
809820/1039
Formel Substitution = R8 = R10 = = RIO = H; 7 H; R7 = NHCOCF3; R9 = OCOCF-
IHa R6 = R8 = R9 = = OpNBz R10 ; R7 = H; R7 = NHCOCF- 3
IHb R6 = R9 = R10 = = OpNBz H; ; R7 R7 R3
NHCOCF ; R =		 OCOCF-
IHc R6 = NHCOCF.,; R - R10 = H; R9 = R10 = H; R8 = 3
OpNBz
IHd R6 = R9 R7 R8 = OpNBz
IHe R6 = R8 — R 9 = R10 - H
IHf R6 = R8 = R 9 = R10 = H
IHg R6 = R8 R7 = R9 = OpNBz
IHh R6
Die weitere Ausgangsverbindung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Disaccharidderivate I ist das N-TrIfluoracetyldaunomycin II. Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Disaccharidderivate I erfolgt die Glykosidbindung durch Umsetzung des N-Trifluordaunomycins II mit dem geschützten !.-Halogenzucker in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid und in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzes als Katalysator. Beispielsweise erhält man durch Umsetzung von l-Chlor-NjO-trifluoracetyldaunosamin (HIa) als !-Halogenzucker mit N-Trifluordaunomycin II das geschützte Glykosid IV (R6 = R8 = H; R7 = NHCOCF3; R9 = OH), aus dem durch milde alkalische Behandlung zur Entfernung der N-Trifluoracetylschutzgruppe die Verbindung der Formel I-a erhalten wird, die als Hydrochlorld isoliert wird,
Die erfindungsgemäßen Disaccharidderivate I-a bis I-h stellen wertvolle Arzneistoffe mit antineoplastischer Wirkung dar. Sie sind zur Bekämpfung maligner Neoplasien verwendbar.
Die erfindungsgemäßen Disaccharidderivate werden nach den Vorschriften des NCI-National Institute of Health, Bethseda, Md. (USA) gegen lymphatische Leukämie P303 gemäß dem in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Bd. 3, S. 9 (1972), beschriebenen Verfahren getestet.
Aus den nachstehenden Tabellen geht die Antitumorwirksamkeit
809820/1039
der erfindungsgemäßen Anthracyclindisaccharide hervor.
Die Verbindungen der Erfindung MAR 60 (Verbindung I-c) und MAR 70 (Verbindung I-e) wurden in Tabelle I mit dem bekannten TunorantibiotiKum Daunomycin verglichen. Dabei wurden mit Tumorzellen infizierte weibliche CDF1-MuSe wie folgt behandelt: Die Injektionen wurden l.p. am 5., 9. und am 13. Tag (d. h. mit einem Intervall von vier Tagen zwischen jeder Injektion), beginnend am 5· Tag nach der Tumortransplantation, verabreicht.
Die Wirksamkeit von Daunomycin gegenüber der erflndungsgemäßen Verbindung I1IAR 33 (Verbindung I-a) wurde mittels i.p. Injektionen, die vom 1. bis zum 9. Tag erfolgten, an mit Tumorzellen infizierten männlichen CDP-Mäusen getestet (Tabelle II).
Die mittlere Überlebenszeit der behandelten Mäuse, ausgedrückt als Quotient der mittleren Überlebenszeit der behandelten Mäuse/mittlere Überlebenszeit der Kontrollmäuse χ 100 ist in den nachstehenden Tabellen I und II durch die Bezeichnung T/C % abgekürzt.
Tabelle I
Verbindung Schema der Dosis T/C %
Behandlung mg/kg
in Tagen
(i.p.)
C-4'-(4"-Epi-
daunosaminyl- 50,0 112
daunomycin).HCl 25,0 121
MAR 60-(NSC 281635) 5, 9, 13 12,5 103
Vers. 6,25 103
3,13 112
C-4'-(2,6-Dideoxy-a-
L-arabinohexopyrano- 50,0 135
syl)-daunomycin.HCl 25,0 117
MAR 70-(NSC 286634) 12,5 119
Vers. 5622 5, 9, 13 6,25 119
3,13 108
Daunomycin.HCl 32,0 91
(NSC 82151) 5, 9, 13 16,0 134
8,0 119
4,0 128
809820/1039
Tabelle
II
Verbindung Schema der Dosis T/C %
Behandlung mg/kg
in Tagen
(i.p.)
C-4'-Daunosaminyl- 25,0 59
daunomycin.HCl 12,5 86
MAR 33- (NSC 268712) 6,25 146
Vers. 4109 1 bis 9 3,13 196
1 ,56 149
Daunomycin.HCl 4,0 87
(NSC 82151) 1 bis 9 2,0 112
1,0 166
0,5 158
0,25 149
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von C-4'-DanuosaminyIdaunorayein (Verbindung I-a) (MAR 33)
Eine Lösung von 6,48 g M-Trifluoracetyldaunomycin in 420 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 4,5 g l-Chlor-NjO-trifluoracetyldaunosamin versetzt. Anschließend wird das Gemisch in Anwesenheit von 50 g Molekularsieb (4 8, Merck) während 20 Minuten in vier Portionen mit 3,25 g AgSO5CF5 versetzt und stark gerührt. Danach werden dem Reaktionsgemisch 1,38 ml 2,6-Lutidin zugegeben. Nach 2 Stunden Umsetzung bei Raumtemperatur ergibt eine dünnschlchtchromatographische Analyse auf Kieselgel F254 (Merck), unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform und Aceton (4:1 V/V) ein neues, weniger polares Produkt in etwa 30prozentiger Ausbeute. Die Reaktionsmischung wird sodann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und stark gerührt.
Nach 10 Stunden wird die organische Phase abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml
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Aceton aufgenommen und bei 00C mit O,1N Natronlauge behandelt. Nach 30 Minuten wird die L3sung bei O0C mit O,1N HCl auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und so lange mit Chloroform extrahiert, bis die Extrakte farblos werden. Die vereinigten organischen Extrakte werden sodann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch unter Verwendung einer mit Kieselsäure beschickten Säule und eines Lösungsmittelgemisches von Chloroform, Methanol und Wasser (14 : 6 : 1 V/V) als Elutionsmittel gereinigt. Die das Daunomycin und andere Nebenprodukte enthaltenden Fraktionen werden verworfen, während die das Produkt (I-a) enthaltenden Fraktionen gesammelt und mit Wasser bei einem pH-Wert von 4,5 versetzt werden. Die entstandene rote wäßrige Phase wird abgetrennt, auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Das rote Produkt wird hierbei in die organische Phase übergeführt, die abgetrennt und bei einem pH-Wert von 4,8 wiederum mit V/asser extrahiert wird. Das entstandene Produkt wird dabei in die wäßrige Lösung übergeführt, die unter vermindertem Druck und in Anwesenheit von Butylalkohol im Überschuß eingedampft wird. Nach der vollständigen Entfernung des Wassers wird die alkoholische Lösung auf ein kleines Volumen (10 ml) eingedampft und der Niederschlag abgetrennt, gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei 0,5 g der reinen Titelverbindung I-a vom F.
l6l°C (Zers.) erhalten werden. Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte, gepuffert auf pH 7 (O,O67M Phosphat), L3sung3mittelsystem: Chloroform-Methanol-HgO (14 : 6 : 1 V/V), Rf-Wert: 0,25.
H C N Cl
C33H42C12N2°12 ber*: 5»31 5^31 3»84 9»72
: 5,59 53,77 3,91 9,24
Beispiel 2
Herstellung von C-4I-(4M-Epidaunosaminyldaunomycin) (I-c) (MAR 60, NSC 281635)
809820/1039
Eine Lösung von 2,13 g N-Trifluoracetyldaunomycin in l40 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 1,5 G l-Chlor-NtO-trifluoracetyl-4-epidaunosamin (III-c) versetzt und während 20 Minuten in Anwesenheit von 13 g Molekularsieb (4 8, Merck) in vier Portionen mit 1,09 g AgSO,CF,. versetzt und stark gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 0,46 ml 2,6-Lutidin versetzt. Gemäß Beispiel 1 werden 0,09 g reine Titelverbindung (I-c) vom F. 176°C (Zers.) erhalten. Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplatte F 254 (Merck), Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-H 0 (14 : 6 : 1 V/V), Rf-Wert: 0,2.
HCN
C33Hj42Cl2N2O12; ber.: 5,8l 54,31 3,31
gef.: 5,90 54,21 3,67
Beispiel3
Herstellung von C-4 ' -( 2,6-Dideoxy-ix-L-arabinohexopyranosyl)-daunomycin (I-e) (MAR 70, NSC 286634)
Eine Lösung von 14,50 g N-Trifluoracetyldaunomycin in 700 ml wasserfreiem ilethylenchlorid wird mit 13 g l-Chlor-2,6-dideoxy-3,4-0-p-nitrobenzoylarabinohexopyranose (III-e) versetzt und während 30 Minuten in Anwesenheit von 140 g Molekularsieb (4 S, Merck) in vier Portionen mit 7,23 g AgSO3CF3 versetzt und stark gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 3,03 g 2,6-Lutidin versetzt. Gemäß Beispiel 1 werden 1,25 g reine Titelverbindung I-e vom F. 152 bis 157°C (Zers.) erhalten. Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplatte FpRii (Merck), Lösungsmittelsystem: Methylenchlorid-Methanol-H20 (10 : 2 : 0,2 V/V), Rf-Wert: 0,4.
HCN Cl
C33H110ClMO13; ber.: 5,32 57,09 2,02 5,11
gef.: 5,43 57,13 1,37 5,00
809820/1039

Claims (1)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS · HM. T L TAUCHNER
    PATENTANWÄLTE 77S139R
    SI E BE RTSTRAS S E 4 · 8OOO MÖNCHEN 88 PHONE: (O89) 47 4O7 5 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-29 453 VOPAT D
    5 u.Z.: M 413 (PT/ko) Case: G 373
    17. November 19 77
    SOCIZTA-PARMACEUTICI ITALIA S.p.A. Mailand, Italien
    " Anthracyclindisacchariddarivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung n
    Priorität: 17. November 1976, GroSbritannien, Nr. 47835./76
    Pate ntansprüche
    1. ) Anthracyclindisaccharidderivate der allgemeinen Formel I
    Q OH
    COCH-,
    809820/1039
    (D
    in der die Reste R1, R2, R3, R und R5 die nachstehende Bedeutung a, b, c, d, e, f oder h haben:
    R1 = R3 = R5 = H; R2 R1 = R3 = R4 = R5 =
    R4 = OH
    R2 = NH
    R1 = R= R= H; R = NIl2; R = OH R1 = NH2; R2 = R4 = R5 = H; R3 = OH
    2 R1 = R4 = R5 =
    R2 = R3 = Oil
    R1 = R3 = OH; R2 = R4 = R5 = H R1 = R3 = R5 = H; R2 = R4 = OH
    und ihre Salze.
    2· C-4'-Daunosaminyldaunomycin.
    3· C-4'-(4"-Epidaunosaminyldaunomycin) .
    ^ · C-4 ' - (2 , 6-Dideoxy-ix-L-arabinohoxopyranosyl) -daunomycin.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Trifluoracetyl-
    daunomycin der Formel II
    O '
    (II)
    NHCOCF.
    mit einem geeignet geschützten 1-Halogenzucker der allgemeinen Formel III,
    809820/1039
    (III)
    in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und die Reste Rg, R , R , R und R die nachstehende Bedeutung a, b, c, d, e, f, g oder h haben:
    a b c d e f
    = R8 = R10 = H; R7 = NHCOCF,; R9 = OCOCF 6 „8 ^9 „10 7
    R =
    = H; R = NHCOCF
    R6 = R9 = R10 = H; R7, = NHCOCF3; R8 = OCCCF3 R6 = MHCOCF3; R7 = R9 = R1° = H; R8 = OpNBz
    R6 = R9 = RIO = H; R7 = R8 = OpNBZ
    R6 = R8 = OpNBz; R7 = R9 = R10 = H
    R6 = R8
    OpNBz; R7 = R9 = R10 = H R6 = R8 = R10 = H; R7 = R9 = OpNBz,
    wobei die Abkürzung pIIBz die p-Nitrobenzoylgruppe bedeutet,
    in einem organischen Lösungsmittel, und in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzes als Katalysator zur Umsetzung bringt, wobei ein geschütztes Glykosid der allgemeinen Formel IV erhalten wird,
    OH
    (IV)
    9.8.20/103
    in der die Reste R bis R die vorstehende Bedeutung haben, und nan das erhaltene Glykosid IV durch milde alkalische Behandlung zur Entfernung der N-Trifluoracetylschutzgruppe in die Verbindung der Formel I umwandelt und man die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
    6. Verv/endung der Anthracyclindisaccharldderivate nach Anspruch 1 bis 4 zur Behandlung maligner Neoplasien.
    809820/1039
DE2751395A 1976-11-17 1977-11-17 Anthracyclindisaccharide und deren Verwendung Expired DE2751395C2 (de)

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