Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Für die Herstellung von Sulfonylhamstoffen, insbesondere von Benzolsulfonylharnstoffen, sind verschiedene Methoden aus der Literatur bekannt. So kann man beispielsweise Benzolsulfamid mit Alkyloder Phenylisocyanaten umsetzen, wobei man vorteilhaft von den Alkalisalzen der Sulfonsäureamide ausgeht (vgl. französische Patentschrift Nr. 993465).
Andere Verfahren sind in den Chemical Reviews 50 (1952), Band IV, Seiten 1 ff., beschrieben. Diese bekannten Verfahren sind in neuerer Zeit auch zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen mit blutzuckersenkender Wirksamkeit herangezogen worden (vgl. z. B. Schweizer Patentschrift Nr. 331058). In dieser Patentschrift wurde bereits darauf hingewiesen, dass Sulfonsäureamide, zweckmässig in Form ihrer Alkalisalze, nicht nur mit Alkylisocyanaten unter Bildung von beispielsweise N-Benzolsulfonyl-N'-butylharn- stoffen reagieren, sondern auch mit solchen Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion in Butylisocyanat übergehen, so beispielsweise mit Valerian säureazid.
Es wurde ferner bereits vorgeschlagen, Sulfonylharnstoffe in einfacher Reaktion dadurch herzustellen, dass man Alkalisalze von Sulfonsäurechloramiden mit N-Formylaminen umsetzt.
Es wurde nun gefunden, dass man in einfacher Weise Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel R-SO2-NH-CO-NH-Rl, worin R einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Phenyl-oder Naphthylrest, einen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Phenylalkyl-oder Tetrahydronaphthalinrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen bzw.
gemischt cycloaliphatischaliphatischen Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und Rt einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-oder Phenylalkylrest bedeuten, wobei der aliphatische Rest auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, indem man Alkalisalze von entsprechenden Sulfonsäurehalogen- amiden mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel Rl-CO-NH2, worin Rt die angegebene Bedeutung aufweist, zur Reaktion bringt.
Als Reaktionskomponenten kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung in Frage : Chloramid-alkalisalze, insbesondere-natriumsalze aliphatischer und cycloaliphatischer Sulfonsäuren, wie Heptansulfonsäure-chloramid-natrium,
Cyclohexansulfonsäure-chloramid-natrium, ferner solche aromatischer Sulfonsäuren, wie
Benzolsulfonsäure-chloranid-natrium, p-Toluol-sulfonsäure-chloramid-natrium,
2-Methyl-6-chlorbenzolsulfonsäure-chloramid- natrium, Naphthalin-2-sulfonsäure-chloramid-natrium,
5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalin-2-sulfonsäure- chloramid-natrium und cv-Benzylsulfonsäure-chloramid-natrium sowie entsprechende Bromverbindungen, beispielsweise 4- (Methyl-benzolsulfonsäure)
-bromamid-natrium und
4- (Methoxy-benzolsulfonsäure)-bromamid-natrium.
Als Säureamide seien genannt : Amide aliphati- scher und cycloaliphatischer Carbonsäuren, beispielsweise
Essigsäureamid, Propionsäureamid,
Buttersäureamid, Valeriansäureamid,
Isovaleriansäureamid,
Cyclopropancarbonsäureamid, Cyclobutancarbonsäureamid u. a., die Amide aromatisch-aliphatischer Carbonsäuren, beispielsweise Phenylessigsäureamid.
Man kann sowohl von Alkalisalzen der Sulfon säure-chloramide als auch der Sulfonsäure-bromamide ausgehen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig durch einfaches Erhitzen der Komponenten. Ein besonderer Vorzug des Verfahrens gemäss der Erfindung gegenüber dem bereits genannten Isocyanat verfahren besteht dariu, dass die benötigten Ausgangsmaterialien auf einfache Weise zugänglich sind.
BeispieIsweise kann man Sulfonsäure-halogenamidnatriumsalze aus Sulfonamiden durch Umsetzung mit Chlorkalk in wässrigem Medium und Ausfällen mit Natriumchlorid gemäss dem in der Deutschen Patentschrift Nr. 390658 angegebenen Verfahren oder aus Sulfonsäureamiden und Kaliumhypobromit in Gegenwart von Alkali erhalten (vgl. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. [London], Bd. 87 [1905], Seite 163).
Die so erhältlichen Rohprodukte werden zum Teil in technischem Massstab hergestellt. Sie lassen sich direkt für das Verfahren gemäss der Erfindung verwenden.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Carbonsäure- amide können auf einfache Weise und in guten Ausbeuten aus entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivaten, beispielsweise Carbonsäurechloriden, und Ammoniak erhalten werden. Sie sind beständig und leicht zu handhaben.
Das Verfahren gemäss der Erfindung verläuft im Falle der Verwendung von N- (4-Methyl-benzolsul- fonsäure)-chloramid-natrium und Isovaleriansäureamid als Ausgangsstoffe entsprechend der nachstehenden Reaktionsgleichung :
EMI2.1
Das Formelschema soll nicht nur die Darstellung des N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harn- stoffs veranschaulichen, sondern ganz allgemein den Verlauf der vielseitig anwendbaren Reaktion demonstrieren. Der Reaktionsverlauf kann auf folgende Weise erklärt werden :
Das N- (4-Methyl-benzolsulfonsäure)-chloramid- natrium gibt sein Halogenatom an das Isovaleriansäureamid ab und geht selbst in 4-Methyl-benzolsulfamid-natrium über. Das N-halogenierte Isovaleriansäureamid erleidet einen Abbau zu Isobutylisocyanat.
Die gebildeten neuen Reaktionsprodukte reagieren miteinander unter Bildung des genannten Sulfonylharnstoffs.
Ein entscheidender Vorteil des Verfahrens gemäss der Erfindung besteht also darin, dal3 einmal auf die gesonderte Darstellung von beispielsweise Isobutylisocyanat verzichtet werden kann, und dass ferner der Reaktionspartner, der das Carbonsäureamid in das Isocyanat überführt, selbst mit diesem letzteren zu reagieren vermag. Im Falle des Isocyanatver- fahrens mussen diese Isocyanate erst hergestellt werden, und zwar in vielen Fällen, beispielsweise im Falle des Cyclopropylisocyanats, aus den entspre chenden Carbonsäureamiden. Die Reaktion verläuft denkbar einfach und erfordert keinerlei besonderen apparativen Aufwand oder besondere Reaktionsbedingungen, wie sie beispielsweise für die Herstellung der im übrigen unangenehm zu handhabenden Alkylisocyanate notwendig sind.
Die Ausbeuten des Verfahrens sind im allgemeinen gut und erreichen bis zu 70"/ & der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Sulfonsäurehalogenamidalkalisalz.
Die erhaltenen Rohprodukte zeichnen sich schon durch eine bemerkenswerte Reinheit aus, so dass sie leicht durch einfaches Umfällen aus Ammoniak und Säure bzw. durch Umkristallisieren vollständig gereinigt werden können. Dieser glatte Reaktionsverlauf war überraschend. Vergleichsversuche haben nämlich gezeigt, dass unter gleichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise beim Erhitzen von 4-Methyl-benzol- sulfonamid-natrium und N-Brom-acetamid auf dem Dampfbad, nur ein schwer kristallisierbares Produkt in schlechter Ausbeute entsteht, während man beim Erhitzen von N-(4-Methyl-benzolsulfonsäure)-brom- amid-natrium-3 H.
0 mit Acetamid genfdf3 Beispiel 1 in guter Ausbeute ein gut kristallisierendes Rohprodukt erhält, das sich leicht durch Umkristallisie- ren in den reinen N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- methyl-hamstoff überführen lässt.
Zweckmässig wird wie folgt verfahren : Man arbeitet bei mässig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Dampfbadtemperatur, jedoch können auch etwas höher-oder tieferliegende Temperaturen angewendet werden. Insbesondere kommen Temperaturen zwischen 90 und 130 in Frage. Die Er hitzungsdauer liegt im allgemeinen noch unterhalb einer Stunde. Die Reaktion verläuft in besonders vorteilhafter Weise, wenn man dem Gemisch der Umsetzungskomponenten Salze zusetzt, z. B. Na triumchlorid, Kaliumcarbonat oder insbesondere Na triumbicarbonat und Natriumcarbonat. Auch ein Zusatz von Chlorkalk hat sich als günstig erwiesen. Die Menge der beigemengten Salze kann bis zu 2 Mol bei molaren Ansätzen betragen.
Anstelle von Alkali- salzen kann man den Reaktionskomponenten auch tertiäre Amine, beispielsweise Tributylamin, zusetzen.
Die eingesetzten Sulfonsäurechlor-bzw.-bromamid- salze werden zweckmässig in Form ihrer wasserhaltigen Kristallisate oder in schwach feuchtem Zustand eingesetzt. Eine Verpuffung dieser Verbindungen ist unter den angegebenen Bedingungen (Verdünnung mit Salzen,-Wassergehalt, verhältnismässig niedrige Reaktionstemperatur) nicht zu bef rchten.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen zum gro¯en Teil wertvolle Heilmittel dar, deren Eignung als oral verabreichbare Antidiabetika bereits bekannt ist oder bereits vorgeschlagen wurde.
Beispiel 1
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-harnstoff
14, 4 g 4-Methyl-benzolsulfonsäure-chloramid- natrium-3 H2O, 6 g Acetamid und 7 g Na2CO,. 2 H20 werden in einer Schale gut gemischt und auf dem Dampfbad 15-20 Minuten erhitzt. Unter Blasenbildung tritt Reaktion ein. Das entstandene Reaktionsgut wird in warmem Wasser gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und zur Reduktion des nicht umgesetzten 4-Methyl-benzolsulfonsäure-chloramid-na- triums mit einigen Tropfen Rongalit-Lösung versetzt Man filtriert ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und mit 1 /aigem Ammoniak behandelt.
Nach abermaligem Filtrieren säuert man das Filtrat an und erhält eine kristalline Fällung von N- (4-Me- thyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-harnstoff, der nach dem Absaugen und Umlösen aus Athanol bei 170 bis 172 schmilzt ; Ausbeute 6, 8 g (59, 6 /9 der Theorie).
Beispiel 2 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff
14, 4 g 4-Methyl-benzolsulfonsäure-chloramid- natrium-3 H20, 6, 75 g Phenylessigsäureamid und 7 g Na2CO3 2 H2O werden in einer Schale gut gemischt und 20-25 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach etwa zehn Minuten bilden sich kleine Blasen, und es tritt Reaktion ein. Der entstandene dicke Brei wird in warmem Wasser gelöst, die Lösung mit einigen Tropfen Rongalit-Lösung reduziert und abfiltriert. Man säuert das Filtrat mit verd nnter Salzsäure an.
Nach nochmaligem Umlösen und Ausfällen des Reaktionsgutes mit 1 /oigem Ammoniak bzw. verdünnter Salzsäure erhält man eine kristalline Fällung von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-benzylwharnstoff.
Das Produkt hat nach dem Umlösen aus Metha- nol einen Schmelzpunkt von 179-181 ; Ausbeute 8, 2 g (58 /o der Theorie).
Beispiel 3
N-(4Methyl-benzolsulfonyl)-N'-propyl-harnstoff
28, 8 g 4-Methyl-benzolsulfonsäure-chloramid- natrium 3 H2O, 9 g Buttersäureamid und 14 g Na2C03 2 H2O werden in einer Schale gut gemischt und auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Es entsteht ein dünner Brei, der nach etwa 20 Minuten flüssig wird. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut in warmem Wasser gelöst. Durch Zusatz von einigen Tropfen Rongalit-LÏsung wird das überschüssige 4-Methyl-benzolsulfonsäure-chloramid-na- trium reduziert. Man filtriert ab und erhält durch Versetzen mit verdünnter Salzsäure eine F llung, die abgesaugt und getrocknet wird.
Ausbeute 15, 5 g (60 /o der Theorie) ; Schmelzpunkt 145-148 . Der erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-propylharnstoff schmilzt nach dem Umlösen aus verdünn- tem Athanol bei 149-151 ; Ausbeute 12, 6 g (50 /o der Theorie).
Beispiel 4 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
28, 8 g 4-Methyl-benzolsulfonsäure-chloramid- natrium-3 H20, 12,1 g IsovaleriansÏureamid und 14 g Na2C03-2 HO werden in einer Reibschale gut gemischt und 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Bei der Reaktion entsteht unter Aufschäumen ein dünner Brei. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut in warmem Wasser gel¯st, die Lösung mit einigen Tropfen Rongalit-Lösung reduziert und abgek hlt. Man saugt das ausgefallene p-Toluol- sulfonamid ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.
Die kristalline Fällung von N- (4-Me- thyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 20 g (74 % der Theorie). Das Produkt schmilzt nach dem Umlösen aus Methanol bei 169-171 ; Ausbeute 15, 6 g (58 /o der Theorie).
Beispiel 5
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl harnstoff
28, 8 g 4-Methyl-benzolsulfonsäure-chloramid- natrium-3 12, 7 g Hexahydrobenzamid und 14 g Na2CO3 H20 werden in einer Schale gut gemischt und im Olbad 15 Minuten bei 110 erhitzt.
Unter Gasentwicklung tritt Reaktion ein. Man lässt erkalten, löst das Reaktionsgut in warmem Wasser auf, versetzt die Lösung mit einigen Tropfen Rongalit-Lösung und kühlt ab. Das ausgefallene p-Toluol-sulfonamid wird abgesaugt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt, in 1 /oigem Ammoniak aufgenommen, die Lösung unter Verwendung von Kohle geklärt und durch Ansäuern des Filtrats mit verd nnter Salzsäure der Harnstoff wieder ausgefällt. Man saugt ab und trocknet das Produkt. Die Ausbeute beträgt 20 g (66, 7 % der Theorie). Die Substanz hat nach dem Umlösen aus verdünntem Methanol einen Schmelzpunkt von 170-172 .
In analoger Weise erhält man aus 4-Methyl benzolsulfonsäure-chloramid-natrium 3 H2O und Cyclobutan-carbonsäureamid in Gegenwart von Na triumcarbonat den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- cyclobutyl-hamstoff vom Schmelzpunkt 163-165 .
In analoger Weise erhalt man aus 4-Methyl benzolsulfonsäure-chloramicl'natrium- 3 H20 und 1-Isobutyl-hexahydrobenzamid in Gegenwart von Natriumcarbonat den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) N'-l-isobutyl-cycIohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 174-176 .
In analoger Weise erhält man aus 3, 4-Dimethyl- benzolsulfonsäure-chloramid-natrium 3 H2O und Isovaleriansäureamid in Gegenwart von Natriumcarbonat N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-iso- butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 195-197 .
Beispiel 6
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff
16, 6 g 4-Methyl-benzolsulfonsäure-bromamid- natrium 3 H2O, 5 g Isovaleriansäureamid und 7 g Na2CO3 mit etwa 2 Molen H2O werden in einer Reibschale gut gemischt und 3 bis 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Bei der Reaktion entsteht unter Aufschäumen ein dünner Brei. Das Reaktionsgut wird in warmem Wasser gelöst, mit einigen Tropfen Rongalit-Lösung reduziert und abgekGhlt.
Man saugt das ausgefallene p-Toluolsulfonamid ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.
Die kristalline Fällung von N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umgelöst. Das Produkt schmilzt bei 169-171 ; Ausbeute 6, 4 g (54, 80/9 der Theorie).