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Verfahren zur Darstellung von l-AlIyi-ST-dimethylxanthin.
Zur Darstellung von 1-Allyl-3, 7-dimethylxanthinaus 3, 7-Dimethylxanthin ist man bisher so vorgegangen, dass man auf den Ausgangsstoff Allyljodid unter Druck einwirken liess. J. von Braun und E. Müller (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 50 [1917], S. 292) gewinnen das 1-Allyl-3, 7dimethylxanthin, indem sie in Übereinstimmung mit dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Coffein nach Emil Fischer (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 30 [1897], S. 1845) das 3,7Dimethylxanthin mit Allyljodid und Alkali unter Druok a1Jf 1000 erhitzen.
Reaktionen, welche unter Druck vorgenommen werden müssen, haben den grossen Nachteil, dass für ihre Durchführung in der Technik umständliche und kostspielige Vorrichtungen erforderlich sind.
Es wurde gefunden, dass 1-Allyl-3, 7-dimethylxanthin sehr leicht derart hergestellt werden kann, dass man auf die Alkaliverbindung von 3, 7-Dimethylxanthin Allylbromid bei Temperaturen unter 100 ohne Anwendung von Druck einwirken lässt ; dabei wird zweckmässig ein geeignetes Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Alkohol zugesetzt.
Dass es gelingt, die Reaktion mit Hilfe von Allylbromid bei niederer Temperatur und ohne Anwendung von Druck mit guter Ausbeute durchzuführen, während beim Arbeiten mit dem sonst reaktionsfähigeren Allyljodid Druck verwendet werden muss, ist überraschend. Das Verfahren erlaubt in einfacher und glatter Weise die Herstellung des 1-Allyl-3, 7-dimethylxanthins, welches zu therapeutischen Zwecken verwendet werden soll.
Beispiel 1 : 180 Gewichtsteile 3, 7-Dimethylxanthin werden mit 1440 Gewichtsteilen absolutem Alkohol übergossen und verrührt. Unter fortgesetztem Rühren lässt man hierauf 130 Gewichtsteile 48% ige wässerige Kalilauge einlaufen. Man erwärmt hernach am Rückflusskühler zum Sieden, lässt innerhalb 2-3 Stunden, indem man weiterrührt, 133 Gewichtsteile Allylbromid zutropfen und erhält noch 5-6 Stunden im Sieden. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmasse vom Alkohol befreit, gegebenenfalls auf dem Dampfbade eingeengt und die Hauptmenge des 1-Allyl-3, 7-dimethylxanthins nach Zusatz von Natronlauge-um unverändertes 3,7-Dimethylxanthin in Lösung zu bringen - durch Kristallisation gewonnen.
Aus dem Filtrat des auskristallisierten Produktes kann nach Entfernung des unangegriffenen 3, 7-Dimethylxanthins der Rest des gebildeten l-Allyl-3, 7-dimethylxanthins durch Ausschütteln mit Chloroform gewonnen werden. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Wasser wird die Verbindung völlig rein erhalten Die Ausbeute ist fast theoretisch.
Beispiel 2 : 180 Gewichtsteile 3,7-Dimethylxanthin werden mit 1450 Gewichtsteilen absolutem Alkohol verrührt und unter Rühren mit 115 Gewichtsteilen 48% iger wässeriger Kalilauge versetzt. In das zum Sieden erhitzte Reaktionsgemisch lässt man im Verlaufe von zwei Stunden 115 Gewichtsteile Allylbromid einlaufen und setzt das Kochen noch zwei Stunden fort. Hernach fügt man nochmals 25 Gewichtsteile 48% ige Kalilauge und wiederum laggsam 25 Gewichtsteile Allylbromid hinzu und lässt noch vier Stunden am Rückflusskühler kochen. Darauf wird der Alkohol völlig abdestilliert und der Destillationsrückstand wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.
Das gewonnene Produkt wird aus 800 Gewichtsteilen Wasser umkristallisiert und in dieser Weise, ohne Verwertung der beiden abfallenden, wässerigen Laugen, eine Ausbeute von 178 Gewichtsteilen völlig reinen l-AIIyl-3, 7-dimethylxanthins erhalten.
Beispiel 3 : 180 Gewichtsteile 3,7-Dimethylxanthin werden mit 1000 Gewichtsteilen warmem Wasser übergossen und so lange unter Rühren mit 30% iger Natronlauge versetzt bis das gesamte 3,7Dimethylxanthin in Lösung gegangen ist und die Lösung auf Trinitrobenzolpapier schwach orangerot
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anschlägt. Darauf erwärmt man die Lösung unter Rühren am Rückflusskühler auf eine innere Temperatur von 70-80 und tropft allmählich 130 Gewichtsteile Allylbromid derart ein, dass das Sieden nie zu heftig wird ; zur Beendigung der Reaktion wird noch eine Stunde gekocht. Durch nachträglichen Zusatz von Natronlauge wird etwa ausgeschiedenes, unangegriffenes 3, 7-Dimethylxanthin in Lösung gebracht und das l-Allyl-3, 7-dimethylxanthin beim Erkalten der Lösung frei von 3, 7-Dimethylxanthin in kristallisierter Form erhalten.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 180 Gewichtsteilen 3, 7-Dimethylxanthin in 1900 Gewichtsteilen 3'3%iger Kalilauge wird mit 132 Gewichtsteilen Allylbromid versetzt und die Mischung 36 Stunden bei 30-35'verrührt ; dabei müssen Verdunstungsverluste von Allylbromid vermieden werden. Nach dieser Zeit scheidet sich eine reichliche Menge des l-Allyl-3, 7-dimethylxanthins, vermischt mit etwas freiem 3, 7-Dimethylxanthin, welches durch Zusatz von Kalilauge in Lösung gebracht wird, ab. Die abgesaugten Kristalle des l-Allyl-3, 7-dimethylxanthins werden aus Wasser umkristallisiert und zeigen hernach den Schmelzpunkt des reinen Präparates.