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Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiophenderivaten Die Erfindung
bezieht sich auf die Herstellung ungesättigter ,5-Nitrothiophenderivate der allgemeinen
Formel
in der R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und Z eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe
oder eine Aminogruppe bedeutet. Diese Herstellung erfolgt dadurch, daB man 5-Nitro-thiophen-(2)-aldehyd
mit Acetaldehyd in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid und eines basischen Kondensationsmittels
umsetzt, das erhaltene 5-Nitro-thienyl-(2)-acrolein,, gegebenenfalls nach einer
Halogenierung am a-Kohlenstoffatom, durch Chromtrioxyd in Essigsäure oxydiert und
die so erhaltenen 5-Nitro-thienyl-(2)-acrylsäuren gegebenenfalls nach an sich bekannten
Methoden in -ihre Ester oder Amide überführt.
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Die neuen Verbindungen besitzen eine hervorragende antibakterielle
und fungizide Wirksamkeit, die der der üblicherweise verwendeten natürlichen Antibiotika,
wie Chloramphenicol, entspricht.
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Typische Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise ß-[5-Nitro-thienyl-(2)]-acrylsäure,
deren Äthylester und Amid sowie a-Brom-ß-[5-nitro-thienyl-(2)]-acrylsäure, .deren
Äthylester und Amid.
Insbesondere besitzt das a-Brom-ß-[5-nitro-thienyl-(2)]-acrylamid
gegenüber dem Micrococcus aureus eine antibakterielle Wirksamkeit, die zweieinhalbmal
so hoch ist wie die Wirksamkeit des Chloramphenicols. Die Wirksamkeit der anderen
erfindungsgemäß.herstellbaren Verbindungen ist etwa genau so hoch wie die der am
häufigsten verwendeten Antibiotika - gegen Micrococcus aureus, Escherichia coli,
Streptococcus faecalis, Shigella somnei, Klebsiella pneumoniae und Mycobacterium
tuberculosis H 37 Rv.
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Sämtliche Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Beispiel i i5o ccm frisch destillierter Acetaldehyd werden tropfenweise zu
50 g 5-Nitro-thiophen-(2)-aldehyd zu: gesetzt, `wobei die Temperatur bei
-15° gehalten wird. Dem Gemisch werden dann tropfenweise 5 ccm 25% ige Kaliumhydroxydlösung
in Methanol zugesetzt, wobei die Temperatur auf etwa 30° steigt; dann werden ioo
ccm Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten auf 107 bis iög° erhitzt
und dann auf Eis gekühlt. Danach wird eine Lösung von 35 ccm Salzsäure in
300 ccm Wasser zugesetzt und das -Gemisch eine halbe Stunde am Rückflußkühler
erhitzt. Nach dem Kühlen fallen Nadeln aus, die aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert
werden. Die Ausbeute beträgt 43 g (73070 der Theorie) an 5-Nitrothienyl-(2) -acrolein
mit= einem Schmelzpunkt von 129 bis 13ö° und der Formel
Einer auf etwa 6o° erhitzten Lösung von 7,4 g 5-Nitro-thienyl-(2)-acrolein in
300 ccm Essigsäure werden 12 g Chromtrioxyd während i Stunde in kleinen Mengen
zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei'55 bis 6o° gerührt, dann
gekühlt und in. iooo ccm kaltes Wasser gegossen: Die gelbe Fällung wird aus wäßrigem
Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 6,5 g (81% der Theorie) an 5-Nitrothienyl-(2)-acrylsäure
mit einem Schmelzpunkt von 253° (unter Zersetzung) und der Formel
209 5=Nitro-thienyl-(2)-acrylsäure und 6o0 .ccm wasserfreier Äthylalkohol werden
am Rückflußkühler erhitzt, während trockener Chlorwasserstoff durch das Gemisch
geblasen wird. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der kristalline
Rückstand in 500 ccm Wasser suspendiert und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
gegen Lackmus alkalisch gemacht. Die -erhaltene Fällung wird mit Äthyläther extrahiert,
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der -Rückstand aus Äthyl-'alkohol umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 18 g (8o % der Theorie) an 5-Nitro-tlüeny1-(2)-acrylsäureäthylester
mit einem Schmelzpunkt von 96 bis g8° und der Formel
15 g 5-Nitro-thienyl-(2)-acrylsäure werden gründlich mit 16,5 g feingepulvertem
Phosphorpentachlorid gemischt. Die Mischung wird 30 Minuten auf einem siedenden
Wasserbad erhitzt. Es werden 300 ccm Benzol zugesetzt, und das Lösungsmittel
wird zur Trockne eingedampft. Dieser Vorgang wird noch dreimal wiederholt. Dann
werden 7oo ccm Benzol zugesetzt, und gasförmiges Ammoniak wird in die Lösung geblasen.
Die erhaltene Fällung wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält gelbe
Kristalle. Die Ausbeute - beträgt i2 g (8o0/, der Theorie) an 5-Nitro-thienyl-(2)-acrylamid
mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 235° und der Formel
Beispiel z ' Eine Lösung von 4,4 g Brom in 50 ccm Essigsäure wird tropfenweise
bei einer Temperatur von 15 bis 2o° einer Lösung von 5 g ß=[5-Nitro-thienyl-(2)]-acrolein
in 150 ccm Essigsäure zugesetzt; dann werden 3,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt,
und -das Gemisch wird eine halbe Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen-und
Gießen auf 5oo ccm gestoßenes Eis scheiden sich gelbe Nadeln .von a-Brom-ß-[5-nitro-thienyr=(2)]-acrolein
ab, die im Vakuum isoliert und reit Wasser gewaschen werden. Der Schmelzpunkt beträgt
184 bis 185°, die Ausbeute 6,5 g (9004).
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Einer auf etwa 6o° erhitzten Lösung von 10,59 a-Brom-ß-[5-nitro-thienyl-(2)]-acrolein
in 300 ccm Essigsäure werden 12. g Chromtrioxyd während einer halben Stunde
in kleinen Mengen zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 55 bis
6o° gerührt, dann gekühlt und in i2oo ccm kaltes Wasser gegossen. Die gelbe Fällung
wird aus Äthylalkohof umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 7 g (63 01,
der Theorie) an a-Brom-ß-[5-nitro=thienyl-(2)]-acrylsäure mit einem Schmelzpunkt
von 255 bis 256° und der Formel '
In eine auf Rückflußtemperatur erwärmte Lösung von 2,3 g a-Brom-ß-[5-nitro-thienyl-(2)]-acrylsäure
in 8o ccm wasserfreiem Äthylalkohol wird 2 Stunden lang Chlorwasserstoff geblasen.
Dann wird die Lösung in einem Eisbad gekühlt und die erhaltene Fällung in Äthyläther
gelöst, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand getrocknet. Die Ausbeute beträgt
2 g (79,010 der Theorie) an a-Brom-ß-[5-nitro-thienyl-(2)]-.
acrylsäureäthylester
mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 12g° und der Formel
a-Brom-ß-[5-nitro-thienyl-(2)]-acrylamid wird auf analoge Weise hergestellt, wie
im Beispiel = für das entsprechende Amid der 5-Nitro thienyl-(2)-acrylsäure beschrieben.
Die Ausbeute beträgt 7o bis 75 °/o der Theorie an hellgelben Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 217 bis 2x8° und der folgenden Formel