AT165071B - Verfahren zur Darstellung von neuen Hydrophenanthrenverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung von neuen   Hydrophenanihrenverbindungen   
Es wurde gefunden, dass die im aromatischen Kern A substituierten Derivate des l'-Methyl-   piperido-[2',   3',   4' :   9, 14, 13]-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydro-phenanthrens 
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 sich durch wertvolle   analgctische   Eigenschaften auszeichnen. Sie stellen zudem geeignete Ausgangsprodukte für die Einführung weiterer Substituenten dar, da deren Anwesenheit die Einführung weiterer Reste begünstigt. 



   Die neuen Verbindungen werden durch Umsetzung der Halogenmethylate des 5,6, 7,   8-Tetra-   hydroisochinolins mit substituierten Benzylmagnesiumhalogeniden gewonnen. Zur Her- 
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 hydroisochinolin (Chemisches   Zentralblatt"1933   I, S. 593) mit Phosphoroxychlorid unter Druck in das 1,   3-Dichlor-5,   6,7, 8-Tetrahydroisochinolin übergeführt. Durch Hydrierung erhält man das 5, 6,7, 8-Tetrahydroisochinolin, das bei Einwirkung von Methylhalogenid in ein Halogenmethylat übergeht. Als substituierte Benzylhalogenide kommen nur solche in Frage, welche einesteils dazu befähigt sind, Grignardverbindungen einzugehen und andernteils mindestens eine freie   o-Stelle   zum   Halogenmethylsubstituenten   besitzen. Die Reaktionsfolge ergibt sich aus der Formulierung. 
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   In diesen Formeln bedeutet X Wasserstoff ode] einen Rest, der die Herstellung der Grignard. verbindung III ermöglicht und dabei unveränder bleibt. 



   Das Halogenmethylat des 5,6, 7, 8-Tetrahydroisochinolins II wird mit substituierten Benzyl magnesiumhalogeniden III zu den entsprechen   substituierten]-Benzyl-2-methyl-l, 2,   5,6, 7,   8-hexa-   hydroisochinolinen IV umgesetzt, diese mi Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren   zi   den Octahydroverbindungen V reduziert, welche beim Erwärmen mit Phosphorsäure in die in aromatischen Kern A substituierten N-Methyl piperido-octahydrophenanthren-derivate VI über gehen. 



   Die neuen Verbindungen haben basische ! Charakter, sind destillierbar oder sublimierba und bilden mit Säuren Salze. Sie sollen als Heil 

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   mittel oder Ausgangsprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden.   
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 hergestellten Grignardlösung fügt man unter gutem Rühren zwischen 0 und 5 C 275 Gew.Teile fein pulverisiertes 5,6, 7, 8-Tetrahydroisochinolin-jodmethylat portionsweise zu. Das Jodmethylat geht jeweils rasch in Lösung. Nachdem alles eingetragen ist, wird noch eine Stunde bei etwa 0'C gerührt. 



   Darauf wird auf Eis gegossen und die Base durch gesättigte Ammonchloridlösung und Ammoniak abgeschieden. Die   Ätherlsöung   wird abgetrennt. Die basischen Anteile werden ihr mit etwa 1000   Vol.-Teilen   eiskalter normaler Salzsäure entzogen. Die kalte, salzsaure Lösung wird entweder direkt der Hydrierung unterworfen oder aus ihr die Base erneut mit Ammoniak gefällt, in Äther aufgenommen und nach Entfernen des Äthers im Hochvakuum destilliert. 



  Kp   0-03 mm 134-137-'C.   



   267   Gew.-Teile   des luftempfindlichen 1- (3', 4'-   Dimethyl-benzyl) -2-methyl-1,   2,5, 6,7, 8-hexahydroisochinolins werden in 1000   Vol.-Teilen   normaler Salzsäure in der Kälte gelöst. Diese Lösung wird mit 200   Gew.-Teilen   Palladiumkohle, entsprechend 2   Gew.-Teile   Palladium, in einer Wasserstoffatmosphäre bei leichtem   irhrdrLck   hydriert. Nach kurzer Zeit ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Die vom Kontakt getrennte Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gestellt, die Base in Benzol aufgenommen und destilliert. Sie siedet unter   0-03 mm   von 120 bis 124'C. Das Hydrobromid schmilzt bei 178 bis 180 C. Das Pikrat bei   124-126'C.   
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 säure 72 Stunden auf   150 C erwärmt.

   Darauf wird   abgekühlt, die Base in Benzol aufgenommen und im Hochvakuum destilliert. Sie siedet unter   0#0   1 mm von 121 bis 123 C. Das   l'-Methyl-   piperido- [2', 3', 4' : 9,14, 13]-3,   4-dimethyl-5,   6,7, 8,- -9,10, 13,14-octahydrophenanthren ist schwer löslich in Wasser, leicht in Alkohol und Äther. Es bildet mit Säuren Salze. Das Pikrat schmilzt bei 198 bis 200 C, das Hydrobromid bei   217-218'C.   



   Beispiel 2 : In ähnlicher Weise wie in Bei-   spire ! 1   beschrieben, wird aus p-Methoxy-benzylbromid üder die Grignardverbindung und dem Jodmethylat des 5,6, 7,   8-Tetrahydroisochinolins   
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 154 C. 



   Durch katalytische Hydrierung mit Platinoxyd und Wasserstoff gewinnt man das 1-(p-Methoxy-   benzylì-2-methyl-l,   2,3, 4,5, 6,7, 8-octahvdro-isochinolin. Kp 0-12 138-142 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei   149-5-151-5   C. 



     D 1 Gew. - Teile   des l- (p-Methoxybenzyl)-   2-methyl-1, 2,   3,4, 5,6, 7,   8-octahydro-isochinolins   werden mit 2700   Gew.-Teilen   Phosphorsäure (spez. Gew. 1-74) drei Tage auf 150  C erwärmt. Die abgekühlte, schwach braun gefärbte Lösung wird unter Eiskühlung mit Ammoniak schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt und die freie Base in Äther aufgenommen. Man trocknet über Kaliumcarbonat und engt ein. Die Rohbase kann entweder durch Sublimation im Hochvakuum   (0#3 mm, Ölbadtemepratur 180#210 ),   durch Umkristallisieren aus Anisol oder   über   die Salze gereinigt werden.

   Durch das Erwärmen mit der Phosphorsäure ist der Methyläther zum grössten 
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 Es   ibi scii-er   löslich in Wasser, ziemlich schwer in Alkohol und   lather, lichter   in Chloroform und 
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 [2', 3', 4' : 9,14, 13]-3-acetoxy-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14octahydrophenanthren schmilzt als Hydrobromid mit 1'2 H2O bei 210-212 . 



   Der bei der Behandlung mit Phosphorsäure nicht gespaltene Anteil an Methyläther   (l'-Methyl-   piperido-[2', 3',   4' :   9,14, 13]-3-methoxy-5, 6,7, 8, 9,-   - 10,   13,14-octahydrophenanthren) schmilzt bei   81#83 ,   das kristallwasserhaltige Hydrobromid desselben bei   91-93 .   



   Beispiel 3 : Nach Vorschrift des Beispiels 1 wird die aus m-Methoxy-benzylbromid hergestellte Grignardverbindung mit dem Brommethylat des 5,6, 7,   8- Tetrahydroisochinolins um-   gesetzt und dabei das   1- (m-Methoxybenzyl) -     2-methyl-1,   2,5, 6,7, 8-hexahydroisochinolin   (CjgHON) gewonnen ;   Kp 0,    02'139-146' C.   



   Mit Hilfe von auf Kohle niedergeschlagenem Palladium und Wasserstoff wird daraus das 
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Claims (1)

1. erkaltete Lösung wird auf Eis gegossen und mit 20nez igem Ammoniak schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt. Die ausgefallene Base, bei der es sich um das durch Cyclisierung und gleichzeitige Verseifung des Methyläthers entstandene 1'-Methylpiperido-[2', 3', 4' : 9,14, 13]-2 (oder 4-)- oxy-5, 6,7, 8,9, 10,13, 14-octahydrophenanthren handelt, wird durch Umfällen über das Hydrochlorid und Umlösen aus verdünntem Alkohol gereinigt. Sie schmilzt bei 93-95'C. Sie ist schwer löslich in Wasser, ziemlich schwer löslich in Alkohol und Äther. Sie löst sich in verdünnter Natronlauge, dagegen nicht in Sodalösung.

   Das aus Wasser ungelöste Hydrobromid enthält Kristallwasser PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Darstellung von neuen Hydrophenanthrenverbindungen, dadurch gekenn- <Desc/Clms Page number 3> zeichnet, dass man Halogenmethylate des 5,6, 7, 8-Tetrahydroisochinolins mit solchen substituierten Benzylmagnesiumhalogeniden umsetzt, welche mindestens in einer o-Stellung zum Halogen-methylrest keinen Substituenten tragen, die entstandenen im Benzylkern substituierten I-Benzyl-2-methyl-1, 2,5, 6,7, 8-hexahydro-isochinoline zu den entsprechenden octahydro-isochinolinen reduziert und diese mit Phosphorsäure erhitzt.