Verfahren zur Herstellung symmetrischer Diamine
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung symmetrischer Diamine der Formel
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in welcher R Cycloalkyl-oder Alkylreste, Z einen Alkylenrest, x eine ganze Zahl von 1-3 und Y einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest bedeutet.
Diese Diamine werden erfindungsgemäss erhalten, indem ein primäres Amin der Formel
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mit einem Aldehyd der Formel Y-(CH2) X¯CHO oder Y-CH=CH-CHO oder einer entsprechenden Carbonsäure umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt reduziert wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er hältlichen Produkte lassen sich nach bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter organischer oder anorganischer Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, MaleinsÏure, Aconitsäure, Aminoessigsäure und Weinsäure in pharmazeutisch wertvolle Säure- additionsverbindungen überführen.
Zweck der vorliegenden Erfindung war es, eine Verbindung oder eine Gruppe von Verbindungen zu entwickeln, welche genügend amöbizide Aktivität aufweist, um als Chemotherapeutika gegen Amöbiase und andere Protozoen-Krankheiten verwendet zu werden. Gleichzeitig war es aber auch erwünscht, dass diese Verbindungen, wenn sie zu diesem Zwecke zur Anwendung gelangen, von möglichst wenigen Nebenwirkungen begleitet seien.
In zahlreich durchgeführten Untersuchungen wurde gefunden, dass gewisse Verbindungen der obenstehenden Formel besonders wirksam sind im Abtöten des Organismus Endomoeba histolytica, Stamm F-22. In gewissen FÏllen erwiesen sich diese Verbindungen auch als wirksam gegen Trypanosoma cruzi, den Erreger der Chargas-Krankheit oder süd- amerikanischen Trypanosomiase. Im allgemeinen zeigten diese Untersuchungen auch, dass diese Verbindungen von niederer Toxizität sind.
In einer dieser Untersuchungen wurden die Verbindungen geprüft, um die niedrigste Konzentration zu bestimmen, welche die in einem ausgesuchten Medium vorhandenen Am¯ben abzutöten scheint, was durch eine negative Subkultur bewiesen wurde.
Das in dieser Prüfung verwendete Medium war das sogenannte WEL-Medium, ein modifiziertes diphasisches Boeck-Drbohlav-Medium, wie es vom Labo ratorium für Tropenkrankheiten des National Institute of Health verwendet wird. Dieses Medium enthält ein ganzes Ei sowie einen Schrägnährboden aus Locke-Lösung mit einer Deckschicht aus Locke Lösung. Bei der Untersuchung wurden jedem Reagensröhrchen vor Gebrauch etwa 30 mg steriler Reispuder zugesetzt. Der Testorganismus Endamoeba histolytica, Stamm F-22 wurde in Assoziation mit einer einzigen Art von Bakterien, dem Organismus < t , gehalten.
Um reproduzierbare Resultate zu erhalten, wurden die Verfahren zur Herstellung der Medien so quantitativ als möglich durchgeführt. Die verwendete Mediummenge wurde in beiden Phasen genau gemessen und der Winkel der Schrägfläche standardisiert, um gleiche Oberflächen an festem Medium für das Wachstum der Amöben und zur Adsorption des Testmaterials zu erhalten. Vom Testmaterial wurden Grundlösungen in destilliertem Wasser hergestellt, welche die zehnfache Konzentration gegen über der zur Prüfung gelangenden Testkonzentration aufwiesen. Die Zugabe einer Grundlösung zu einem Reagensglas mit Medium ergab die zur Erzielung der Testkonzentration notwendige Verdünnung. Die Kontrollgläser erhielten eine gleiche Menge destilliertes Wasser.
Das Inoculum für diese Bestimmungen wurde von gesammelten (pooled) 72stündigen Grundkulturen geliefert und mit Locke-Lösung ver dünnt auf eine Konzentration von 20 000 bis 40 000 Amöben pro cm3.
Die Beobachtungen wurden nach 48 Stunden Inkubation bei 37 C vorgenommen. Jedes Gläschen, das bei mikroskopischer Untersuchung keine Amöben oder Bakterien aufwies oder nur geringes oder zweifelhaftes Wachstum eines dieser Organismen zeigte, wurde auf einem frischen Fläschchen mit Reis enthaltendem WEL-Medium weitergezüchtet und diese Subkulturen weitere 48 Stunden inkubiert. pH-Anderungen wurden mit Hilfe eines BeckmannpH-Meters, Modell G, beobachtet. Dasjenige Röhr- chen, welches die niederste Konzentration an Festmaterial aufwies und keine sichtbaren Amöben mehr aufzeigte, wurde als Ende der Untersuchungsreihe betrachtet.
Einige der neuen symmetrischen Diamine, wie sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden können, zeigten in dieser Untersuchung eine besonders niedere, zum Abtöten der Amöbsn erforderliche Konzentration. So können zahlreiche dieser Verbindungen in Konzentrationen von 100 mg pro cm3 Testlösung die Amöben abtöten, während andere sogar in niedrigeren Konzentrationen wirksam sind, wie z. B. 50 mg/cm-. Diese Verbindungen fallen unter die allgemeine Formel
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in welcher x eine ganze Zahl von 1 bis 3, n eine ganze Zahl von 2 bis 10, R ein Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Y Phenyl, Oxyphenyl, Alkoxyphenyl, Dialkoxyphenyl, Trialkoxyphenyl oder Methylendioxyphenyl bedeutet.
Eines der überraschenden Resultate dieser Untersuchungen war die Feststellung der Bedeutung, welche R in bezug auf ihre amöbizide Wirksamkeit hat. So wurden die oben erwähnten Untersuchungen z. B. auch mit zahlreichen symmetrischen Bis Aminen durchgeführt, welche anstelle des Substituenten R keine Alkylgruppe besitzen, und folgende Wirksamkeiten bestimmt :
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<tb> <SEP> Amöbizide
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Wirksamkeit/cm3 <SEP> WEL
<tb> <SEP> I <SEP> N, <SEP> N'-Bis-(p-methoxy-benzyl)-äthylendiamin
<tb> <SEP> CH3O--CH2-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 2-NH-CH2--OCHs <SEP> inaktiv <SEP> bei <SEP> 1000
<tb> <SEP> II <SEP> 1, <SEP> 6-Bis-(p-methoxy-phenyl-propylamino)-hexan
<tb> <SEP> i
<tb> <SEP> CH30 <SEP> (CH2) <SEP> 6-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 3-\¯¯/-OCHa <SEP> 500
<tb> <SEP> III <SEP> 1, <SEP> 6-Bis- <SEP> (3, <SEP> 4-methoxy-phenyl-propylamino)-hexan
<tb> <SEP> C <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> 3-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 6-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 3- < '-OCH3 <SEP> 1000
<tb> <SEP> CH30 <SEP> OCH3
<tb> <SEP> IV <SEP> 1, <SEP> 7-Bis- <SEP> (piperonylamino)-heptan
<tb> <SEP> j-CH2NH- <SEP> (CH2) <SEP> 7 <SEP> NH-CH <SEP> -i <SEP> 1000-500
<tb> <SEP> H2C-O
<tb>
Wie aus dieser Liste ersichtlich ist,
erwiesen sich diese Verbindungen als praktisch inaktiv oder erforderten den Zusatz einer derart grossen Menge zur amöbenhaltigen Testlösung, dass sie nur von geringem potentiellem Wert als Amöbizide zu betrachten sind. Die Untersuchungen haben ergeben, dass nur jene symmetrischen Bisamine, welche eine Alkylverzweigung an den Kohlenstoffen des zentralen Teils, an welchen die Aminogruppen Y-(CH2) y-NH- befestigt sind, aufweisen, eine amöbizide Wirkung ausüben. Die Inaktivität des obigen Beispiels V lässt ferner erkennen, dass es nicht genügt, wenn der Verbindungsteil zwischen den Aminogruppen verzweigt ist, sondern dass die Verzweigung vielmehr von den Kohlenstoffatomen ausgehen muss, an welche die Aminogruppen gebunden sind.
Eine wesentliche amöbizide Wirkung konnte nur bei solchen symmetrischen Bisaminen beobachtet werden, deren Aminogruppen Y-(CH2) X-NH-an andere als die endständigen Kohlenstoffatome der zwischenliegenden gesättigten Kohlenwasserstoff-oder Alky lenketten gebunden waren. Die Verbesserungen waren besonders ausgesprochen bei Verbindungen, in denen R ein offenkettiges Alkyl ist wie Athyl, Propyl, Butyl und Amyl oder ein zyklisches Alkyl wie Cyclohexyl.
Obwohl kein Grund hierfür ersichtlich ist, scheinen die symmetrischen Bisamine unwirksame Amöbizide darzustellen, wenn R Wasserstoff bedeutet, und Verbindungen der allgemeinen Formel, in denen R Aryl, substituiertes Aryl oder Aralkyl bedeuten, wiesen in den bisher durchgeführten Untersuchungen keine wesentliche amöbizide Wirkung auf.
Die amöbiziden Verbindungen der Formel I werden, wie bereits erwähnt, hergestellt, indem man ein primäres Bisamin mit einem geeigneten Aldehyd umsetzt und das erhaltene Produkt mit einem Platinkatalysator oder Raney-Nickel hydriert. Diese Umsetzungen erfolgen gemäss folgender Gleichung : Beispiel Verbindung Ambbizide 'VerbindungWirksamkeit/emS WEL
V 1, 3-Bis- (piperonylamino)-2-methyl-2-n-propylpropan
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<tb> <SEP> R <SEP> R
<tb> <SEP> H2NCH <SEP> (CH2) <SEP> nCHNH2 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> Y <SEP> (CH2) <SEP> X¯1CHO
<tb> <SEP> R <SEP> R
<tb> --Y <SEP> (CH2) <SEP> x-iCH=N-CH <SEP> (CH2) <SEP> n-CH-N=CH- <SEP> (CH2) <SEP> X-i-Y
<tb> i
<tb> <SEP> R <SEP> R
<tb> <SEP> L <SEP> Y- <SEP> (CH2) <SEP> X <SEP> NH-CH- <SEP> (CH2) <SEP> n-CH-NH- <SEP> (CH2)
<SEP> X-Y
<tb> <SEP> Katalysator
<tb>
Gemäss einer andern Ausführungsform der Erfindung können auch die primären Bisamine mit einer organischen Carbonsäure umgesetzt und das Reaktionsprodukt mit Lithium-Aluminiumhydrid reduziert werden nach folgendem Schema :
EMI3.3
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten pri mären Bisamine können nach dem Verfahren von Hall, Mahboob und Turner (J.
Chem Soc. 1949) wie folgt erhalten werden :
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<tb> <SEP> COOEt <SEP> COOEt
<tb> <SEP> Na <SEP> | <SEP> (CHO) <SEP> nBr
<tb> RX-I-CH2 <SEP> RCH
<tb> <SEP> EtOH <SEP> | <SEP> NaOEt
<tb> <SEP> COOEt <SEP> COOEt
<tb> <SEP> COOEt <SEP> COOEt
<tb> <SEP> NaOH
<tb> <SEP> R-C- <SEP> (CH2) <SEP> n <SEP> C-R
<tb> <SEP> dann <SEP> erhitzt
<tb> <SEP> COOEt <SEP> COOEt
<tb> <SEP> Nanas
<tb> <SEP> R-CH- <SEP> (CH2) <SEP> n-CH-R----- <SEP> R-CH- <SEP> (CHa) <SEP> n-CH-R
<tb> <SEP> M2SO4
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH <SEP> NH2 <SEP> NH2
<tb>
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wie auch die als Zwischenprodukte auftretenden Dicarbonsäuren und Diamine enthalten zwei identische asymmetrische Kohlenstoffatome, die in der folgenden allgemeinen Formel mit Sternen bezeichnet sind, und können daher sowohl als Razemat wie in Mesoform vorliegen :
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Ist R = n-C4H9 und n = 5, so wird beispielsweise eine kristalline und eine nichtkristalline Dicarbonsäure erhalten. Diese ergeben Diamine mit identischen Siedepunkten. Das aus der kristallinen Säure gewonnene Diamin ergibt mit Piperonal eine Schiffsche Base vom Schmelzpunkt 105-107 C. Die gemischten Säuren ergeben eine Schiffsche Base von niedrigerem Schmelzpunkt, welche durch Kristallisation aufgetrennt werden kann in die hochschmelzende Schiffsche Base und ein bei 74-75, 5 C schmelzendes Isomer. Dieses letztere lässt sich auch in kleinen Mengen aus den Mutterlaugen der umkristallisierten, in zwei Stufen aus der kristallinen Säure erhaltenen Schiffschen Base isolieren.
Beispiel 1 Herstellung von N, N'-Dipiperonyl-5, 11-diaminopentadecan
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I. Ausgehend vom primären Bisamin 5, 11-Diamino-pentadekan, das aus der kristallinen Dicarbonsäure hergestellt wurde, wurde zunächst das Zwischenprodukt N, N'-Dipiperonyliden-5, 11- diamino- pentadekan hergestellt durch Vermischen von 260 g (1, 07 Mol) des Amins mit 338 g (2, 25 Mol) Piperonal in 3 Liter absolutem Alkohol und 500 cm3 trockenem Benzol. Das Gemisch wurde am Rück- fluss gekocht und 1 Liter Destillat durch eine 76-cm Kolonne entfernt. Der kristalline Feststoff, der sich beim Abkühlen aus dem Rückstand abschied, wurde filtriert und getrocknet. Er wog 490 g und schmolz bei 105-107 C.
Eine zweite Portion, die 55 g wog und bei 105-107 C schmolz, wurde beim Konzentrieren der Mutterlauge gewonnen. /o N gefunden 5, 46 ; berechnet für C, lH42N., 04 : 5, 52"/o. Die totale Ausbeute betrug 545 g, was praktisch der quantitativen Ausbeute entspricht. In einigen Fällen war eine Umkristallisation aus Alkohol notwendig, um ein Material mit dem richtigen Schmelzpunkt zu erhalten.
II. 200 g der hochschmelzenden Schiffschen Base (Smp. 105-107 C) wurden mit absolutem Alkohol auf 1 Liter aufgefüllt. 15 g Raney-Nickel-Katalysator wurden sodann zugesetzt und das Gemisch bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 70 kglom2 zunächst bei Raumtemperatur und später unter Erhitzen auf 80 C reduziert. Die Reduktion war nach 2 bis 3 Stunden beendet. Das Produkt wurde sodann filtriert und der Alkohol abdestilliert. Man erhielt einen farblosen Rückstand, welcher aus dem gewünschten N, N'-Dipiperonyl-5, 11-diamino-pentadekan bestand.
III. Um ein pharmazeutisch brauchbares Säure- additionssalz von dieser Verbindung zu erhalten, wie das N, N-Dipiperonyl-5, 11-diamino-pentadekan-dihydrochlorid der Formel
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wurde der Rückstand in 500 cm3 wasserfreiem Ather aufgenommen und zu 500 cm3 Isopropanol, der mit einem tiberschuss an wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt war, gegeben. Der kristalline Feststoff, der ausgeschieden wurde, wog 218 g, entsprechend 95 /o der Theorie, und schmolz bei 178-180 C. Die Umkristallisierung aus absolutem Alkohol ergab 202 g des Säureadditionssalzes, das bei 183 bis 184 C schmolz. 10/a N gefunden 4, 82 ; berechnet für C31H48Cl2N2O4 4,80%.
IV. Durch erschöpfende Umkristallisation des aus den Mutterlaugen von der Herstellung eines grossen Ansatzes der hochschmelzenden Schiffschen Base gewonnenen Materials wurde die niederschmelzende Schiffsche Base mit einem Schmelzpunkt von 74-75, 5 C ebenfalls isoliert. /o N gefunden 5, 48 ; berechnet für C3tH42N204 5, 52 /o. 21, 5 g dieser niedrig schmelzenden Schiffschen Base wurde ähnlich wie die höherschmelzende Schiffsche Base in absolutem Alkohol mit einem Raney-Nickel-Katalysator reduziert. Das reduzierte Produkt wurde ebenfalls in sein Dihydrochlorid übergeführt und aus einem Gemisch von absolutem Alkohol und Athylacetat umkristallisiert.
Auf diese Art wurde das niedrigschmelzende Isomere des N, N'-Dipiperonyl5, 11-diaminopentadekan-2 HCI erhalten, das bei 175-176 C schmolz. Der Mischschmelzpunkt mit dem hochschmelzenden Isomer betrug 163-165¯C.
/o N gefunden 4, 77 gegenüber dem für C3tH48C12N204 berechneten Wert von 4, 80 /e.
Beide Isomere wurden bezüglich ihrer amöbiziden Wirksamkeit mit dem oben beschriebenen WEL-Test geprüft und diejenige des aus der höherschmelzen- den Schiffschen Base hergestellte N, N'-Dipiperonyl5, 11-diaminopentadekan betrug 50-100 mglom3 WEL und diejenige aus der niedrigschmelzenden Schiffschen Base 100 mglcm3 WEL.
Beispiel 2 Herstellung des N, N'-Dipiperonyl-5, 10- diaminotetradekan-dihydrochlorids
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Dieses Material wurde erhalten durch Reduktion von 5, 10-Diaminotetradekan und Piperonal gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Nach Umkristallisation aus Wasser schmolz das Dihydrochlorid bei 193-195¯C.% Cl gefunden 13, 01 ; berechnet für CsoH4GCI2N2O± 12, 45%.
Sein amöbizider Wirkungsgrad wurde bestimmt und ergab 100 mglcm3 WEL.
Beispiel 3 Herstellung von N, N'-Di-(p-methoxy-benzyl)-5, 10-diamino-2, 13-dimethyl-tetradekan
EMI5.3
Dieses Material wurde erhalten durch Reduktion von 5, 10-Diamino-2, 13-dimethyl-tetradekan und p-Methoxybenzaldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das Dihydrochlorid, in welches das reduzierte Produkt übergeführt wurde, schmolz bei 53-54 C. /o N gefunden 4, 79 ; berechnet für C32H54Cl2N202 4, 92'/o.
Der amöbizide Wirkungsgrad wurde, wie oben beschrieben, bestimmt und ergab 50 mglcm3 WEL.
Beispiel 4 Herstellung des N, N'-Dipiperonyl-5, 10-diamino-2, 13-dimethyl-tetradekan-dihydrochlorids
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Dieses Material wurde erhalten durch Reduktion von 5, 10-Diamino-2, 13-dimethyl-tetradekan und Piperonal gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das Dihydrochlorid, in welches das reduzierte Produkt übergeführt wurde, schmolz bei 86 bis 88 C. /o N gefunden 4, 82 ; berechnet für C32H50Cl2N2O4 4,69%.
Der amöbizide Wirkungsgrad wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 100 mgS'cm3 WEL.
Beispiel 5 Herstellung des N, N'-Dibenzyl-1, 6-dicyclohexyl-1, 6-diaminohexan-dihydrochlorids
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Dieses Material wurde erhalten durch Reduktion von 1, 6-Diamino-1, 6-dicyclohexylhexan und Benzaldehyd gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das anschliessend erhaltene Dihydrochlorid schmolz bei 259-264 . /o N gefunden 5, 30 ; berechnet für C32H50Cl2N2 5, 26 /o.
Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 100 mg/cm3 WEL.
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt zum N, N'-Di-(p-oxybenzyl)-1, 6-diamino-1, 6-dicyclohexylhexan-dihydrobromid der Formel
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umgewandelt werden :
Zu 100 cm3 48oleiger Bromwasserstoffsäure und 50 cm3 Eisessig wurden 12 g N, N'-Dibenzyl-1, 6 dicyclohexyl-1, 6-diaminohexan-dihydrochlorid zugesetzt und das Gemisch während 4 Stunden am Rück- fluss erhitzt. Dann wurde die Essigsäure abdestilliert.
Beim Abkühlen des Rückstandes schied sich ein dicker brauner Sirup ab. Die wässerige Schicht wurde abgegossen und der Sirup durch Erwärmen in einem Wasserbad unter Vakuum teilweise getrocknet, in heissem Isopropylalkohol gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde auf 100 cm3 konzentriert und mit 100 cm3 heissem Athylacetat verdünnt. Ein kristallines Produkt schied sich ab. /o N gefunden 4, 25 ; berechnet für C32H50Br2N2O2 4,28%.
Die amöbizide Aktivität wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 100 mglcm3 WEL.
Beispiel 6 Herstellung des N, N'-Di- (p-methoxybenzyl)-1, 6-diamino-1, 6-dicyclo-hexylhexan-dihydro-chlorids
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Dieses Material wurde erhalten aus 1, 6-Diamino1, 6-dicyclo-hexylhexan und p-Methoxybenzaldehyd gemäss dem Verfahren von Beispiel 1. Das Dihydrochlorid schmolz bei 257-258 C. O/o N gefunden 4, 79 ; berechnet für C34HCI2N202 4, 72 /o.
Die amöbizide Wirksamkeit wurde wie oben gemessen und betrug 100 mg ! cm3 WEL.
Beispiel 7 Herstellung von N, N'-Diveratryl-1, 6-diamino-1, 6-dicyclohexylhexan-dihydrochlorid
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Dieses Material wurde aus 1, 6-Diamino-1, 6-dicyclo-hexylhexan und Veratraldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Nach der Kristallisation schmolz das Dihydrochlorid bei 237-245 C. /o N gefunden 4, 32 ; berechnet für C36H58Cl2N2O4 4,28%.
Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 100 mg/cm3 WEL.
Beispiel 8 Herstellung des N, N'-Di- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-1, 6-diamino-1, 6-dicyclohexyl-hexan-dihydrochlorids
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Dieses Material wurde aus 1, 6-Diamino-1, 6-dicyclo-hexylhexan und 3, 4, 5-Trimethoxybenzaldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Nach Kristallisation schmolz das Dihydrochlorid bei 236-239 C. /9 N gefunden 3, 86 ; berechnet für C38H62Cl2N2O6 3,93%.
Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 100 mg/cm3 WEL.
Beispiel 9 Herstellung des N, N'-Dipiperonyl-5, 11-diamino-2,14-dimethylpentadekan-dihydrochlorids
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Dieses Material wurde aus 5, 11-Diamino-2, 14dimethylpentadekan und Piperonal gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Nach der Kristallisation schmolz das Dihydrochlorid bei 74-76 C. 10/o N gefunden 4, 71 ; berechnet für C33H52Cl2N2O4 4,58%.
Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 100 mg ;'cm3 WBL.
Beispiel 10 Herstellung des N, N'-Diveratryl-5, 11-diamino-2, 14-dimethylpentadekan-dihydrochlorids
EMI7.3
Dieses Material wurde aus 5, 11-Diamino-2, 14dimethylpentadekan und Veratraldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Nach Kristallisierung aus dem Lösungsmittel schmolz das Dihydrochlorid bei 67-69 C. /o N gefunden 4, 55 ; berechnet für C35H60CI2N204 4, 36%.
Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 100-50 mg/cm3 WEL.
Beispiel 11 Herstellung des N, N'-Di- (3-phenylpropyl)-5, 11-diamino-2, 14-dimethylpentadekan-dihydrochlorids
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Dieses Material wurde aus 5, 11-Diamino-2, 14dimethylpentadekan und Zimtaldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. /o N gefunden 4, 87 ; berechnet für C35H60C12N2 4n83 /o- Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 50 mglom3 WEL.
Beispiel 12 Herstellung des N, N'-Di- [3- (p-methoxy-phenyl)-propyl]-5, 11-diamino-2, 14-dimethylpentadekan- dihydrochlorids
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Dieses Material wurde aus 5, 11-Diamino-2, 14dimethylpentadekan und p-Methoxy-zimtaldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Das Dihydrochlorid schmolz bei 233-236 C.
/o N gefunden 4, 34 ; berechnet für C37H64C12N202 4, 38 /o.
Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 50 mg/cm3 WEL.
Beispiel 13 Herstellung des N, N'-Dibenzyl-5, 12-diaminohexadekan-dihydrochlorids
EMI8.2
Dieses Material wurde aus 5, 12-Diamino-hexadekan und Benzaldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Das Dihydrochlorid, in welches das reduzierte Produkt umgewandelt wurde, schmolz bei 186-188 C.
Analyse : 11/o N gefunden 5, 55 ; berechnet für C30H50Cl2N2 5, 50 /o.
Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 50 mglcm3 WEL.
Beispiel 14 Herstellung des N, N'-Di-(p-methoxy-benzyl)-5,12-diaminohexadekan-dihydrochlorids
EMI8.3
Diese Verbindung wurde aus 5, 12-Diamino-hexadekan und p-Methoxybenzaldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Das Dihydrochlorid, in welches das reduzierte Produkt umgewandelt wurde, schmolz bei 160-164 C. /o N gefunden 4, 96 ; berechnet für C32H54Cl2N2O2 4,96%.
Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 50 mg,'cm3 WEL.
Diese Verbindung kann wie folgt zum N, N'-Di (p-oxy-benzyl)-5, 12-diaminohexadekan-dihydrobromid der Formel
EMI8.4
umgewandelt werden :
Die Verbindung wurde durch Behandlung des in Beispiel 14 erhaltenen Produktes mit 48, D/o HBr, wie im Beispiel 5 beschrieben, erhalten. Das Dihydrobromid schmolz bei 180-182 C. zozo N gefunden 4, 42 ; berechnet für C30H50Br2N2O2 4, 44 /o-
Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 100 mg/cm3 WEL.
Beispiel 15 Herstellung des N, N'-Dipiperonyl-5, 12-diamino-hexadekan-dihydrochlorids
EMI8.5
Dieses Material wurde aus 5, 12-Diamino-hexadekan und Piperonal gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Das Dihydrochlorid schmolz bei 186-189 C. 11/9 N gefunden 4, 72 ; berechnet für C32 H5oCl2N204 4, 68 /o.
Die amöbizide Aktivität wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 100 mg/cm3 WEL.
Beispiel 16 Herstellung des N, N'-Diveratryl-5, 12-diamino-hexadekan-dihydrochlorids
EMI9.1
Dieses Material wurde aus 5, 12-Diamino-hexadekan und Veratraldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Das Dihydrochlorid schmolz bei 163-166 C. % N N gefunden 4, 47 ; berechnet für C34H58Cl2N2O4 4,45%. Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 100 mg/cm3 WEL.
Beispiel 17
Herstellung des N, N'-Di- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl)- 5, 12-diamino-hexadekan-dihydrochlorids
EMI9.2
Dieses Material wurde aus 5, 12-Diamino-hexadekan und 3, 4, 5-Trimethoxybenzaldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Das Dihydrochlorid schmolz bei 130-134 C. /o N gefunden 4, 00 ; berechnet für C36H62Cl2N2O4 4, 07"/o. Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 100 mglcm3 WEL.
Beispiel 18
Herstellung des N, N'-Dibenzyl-3, 14-diamino-hexadekan-dihydrochlorids
EMI9.3
Dieses Material wurde aus 3, 14-Diamino-hexadekan und Benzaldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. /o N gefunden 5, 66 ; berechnet für C30H50Cl2N2 5,51%. Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 50 mg/cm3 WEL.
Beispiel 19
Herstellung des N, N'-Dipiperonyl-3, 14-diamino-hexadekan-dihydrochlorids
EMI9.4
Dieses Material wurde aus 3, 14-Diamino-hexadekan und Piperonal gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. 11/o N gefunden 4, 91 ; berechnet für C32H50C12N202 4, 70%. Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 50 mglcm3 WEL.
Beispiel 20
Herstellung des N, N'-Diveratryl-3, 14-diamino-hexadekan-dihydrochlorids
EMI9.5
Dieses Material wurde aus 3, 14-Diamino-hexadekan und Veratraldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten."/o N gefunden 4, 50 ; berechnet für C34H58Cl2N2O4 4,46%. Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 50 mg,'cm3 WEL.
Beispiel 21
Herstellung des N, N'-Di- (3, 4, 5-trimethoxy-benzyl)-3, 14-diaminohexadekan-dihydrochlorids
EMI10.1
Dieses Material wurde aus 3, 14-Diamino-hexadekan und 3, 4, 5-Trimethoxybenzaldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. zozo N gefunden 4, 09 ; berechnet für C36H62Cl2N2O6 4,07%. Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 50 mglcm3 WEL.
Beispiel 22
Herstellung des N, N'-(p-Methoxybenzyl)-5, 16-diaminoeikosan-dihydrochlorids
EMI10.2
Dieses Material wurde aus 5, 16-Diamino-eikosan und p-Methoxybenzaldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten."/ ? N gefunden 4, 57 ; berechnet für C36H62Cl2N2O2 4, 47%. Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 50 mg/cm3 WEL.
Beispiel 23
Herstellung des N, N'-Dipiperonyl-5, 16-diamino-eikosan-dihydrochlorids
EMI10.3
Dieses Material wurde aus 5, 16-Diamino-eikosan und Piperonal gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. O/o N gefunden 4, 34 ; berechnet für C36H58ClN2O4 4, 29 /o. Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 50 mg/cm3 WEL.
Beispiel 24
Herstellung des N, N'-Diveratryl-5, 16-diamino-eikosan-dihydrochlorids
EMI10.4
Dieses Material wurde aus 5, 16-Diamino-eikosan und Veratraldehyd gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. 0/9 N gefunden 4, 40 ; berechnet für C38H66Cl2N2O4 4,08%.
Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 50 mg/cm3 WEL.
Beispiel 25 Herstellung des N, N'-Dipiperonyl-6, 10-diamino-pentadekan-dihydrochlorids
EMI11.1
Dieses Material wurde aus 6, 10-Diamino-pentadekan und Piperonal gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten."/o N gefunden 4, 79 ; berechnet für C13H48C12N2O4 4, 800/,. Die amöbizide Wirksamkeit wurde, wie oben beschrieben, gemessen und betrug 10 mg/cm3 WEL.