-
Verfahren und Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen, deren
Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Gegenstand der Patentanmeldung T 12154
IVb/12p ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen der
allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z einen gerad- oder
verzweigtkettigen Alkyl-oder Alkenylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,
deren Salzen und quaternären Ammonium- 15
verbindungen, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man a-Pyrrolidino-carbojisäurenitrile der allgemeinen Formel
in an sich bekannter Weise mit Benzylmagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel
in der X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln
umsetzt, die Reaktionsprodukte durch Ansäuern zersetzt und gegebenenfalls die erhaltenen
tertiären Amine in an sich bekannter Weise mit Säuren oder quaternisierenden Mitteln
behandelt.
-
In Abänderung dieses Verfahrens zur Herstellung von N-substituierten
Pyrrolidinen der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z - einen
gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-oder Alkenylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen
bedeutet, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen gemäß Patentanmeldung
T 12154 VI b/12 p
wurde nun gefunden, daß man diese N-substituierten Pyrrolidine
mit den ausgezeichnet zentralstimulierenden Eigenschaften in guter Ausbeute auch
erhält, wenn man in an sich bekannter Weise entweder Benzylalkylketone bzw. Benzylalkenylketone
der allgemeinen Formel
mit Pyrrolidin in Gegenwart von Wasserstoff behandelt öder die Ketone mit Pyrrolidin
und Ameisensäure bzw. Forrniaten umsetzt oder auf primäre Amine der allgemeinen
Formel
1,4-Dihalogenbutan einwirken läßt.
-
Die reduktive Aminierung wird bevorzugt katalytisch,-insbesondere
bei erhöhtem Druck, durchgeführt- Man kann aber auch in an sich allgemein bekannter
Weise so
verfahren, daß man auf die Reaktionspartner naszierenden Wasserstoff
einwirken läßt, den man z. B. aus Zinkstaub und Salzsäure oder zweckmäßig aus aktiviertem
Aluminium in Gegenwart eines hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels und Wasser erhält.
Unter den hydrierenden Bedingungen wird bei Verwendung eines Benzylalkenylketons.
der Alkenylrest in den entsprechenden Alkylrest umgewandelt.
-
Die Umsetzung der Ketone der angegebenen allgemeinen Formel mit Pyrrolidin
und Ameisensäure oder
Formiaten erfolgt nach Leuckart-Wallach. Der
Alkenylrest eines Benzylalkenylketons wird hierbei nicht verändert.
-
Beispiel 1
12 g Benzylpropylketon und 5,5 g Pyrrolidin
werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst, 0,15 g Platinoxyd zugegeben,
und bei Raumtemperatur wird unter Einleiten von Wasserstoff bei 3 Atmosphären
geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert
und die Lösung vom Methanol befreit. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure
gelöst und zur Reinigung mit Äther ausgeschüttelt. Die saure wäßrige Lösung wird
dann alkalisch gemacht, das abgeschiedene Amin in Äther aufgenommen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das nach dem Verjagen des Lösungsmittels erhaltene 1-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan
siedet bei 153'C unter 16 mm Druck. Das Hydrochlorid schmilzt, aus Aceton
umkristallisiert, bei 133 bis 134'C. Die Ausbeute an Amin beträgt
9 g.
Beispiel 2 Eine Lösung von 16,2g Benzylpropylketon,
14,2g
Pyrrolidin und 2 g Raneynickel in 150 ml Athanol wird
unter Einleiten von Wasserstoff bei 4 -Atmosphären und 70'C geschüttelt,
bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Man arbeitet, wie im Beispiel
1 angegeben, auf und erhält 8 g 1-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan.
-
Aus 11 g Benzyläthylketon erhält man in derselben Weise
8 g 1 -Phenyl-2-pyrrolidino-butan vom Kp."" 85'C. Das Hydrochlorid des Amins
schmilzt bei 158 bis 159'C Beispiel 3
Eine Lösung von lOg BenzyJpropylketon
und 7g
Pyrrolidin in 100 ml Methanol wird mit 10 g aktiviertem
Aluminium (dargestellt nach Wistinghausen, Ber. Dtsch. Chem. Ges., Bd.
57 [1924], S. 167) und 30 ml Wasser unter Rühren versetzt.
Nach mehrstündigem Stehenlassen wird noch 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, dann filtriert, das Filtrat mit Salzsäure schwach angesäuert und mit wenig
Äther ausgeschüttelt. Die saure wäßrige Schicht wird alkalisch gemacht, wobei sich
die Base abscheidet, die in Äther aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet
wird. Nach der Destillation im Vakuum erhält man 6 g 1-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan.
Beispiel 4 In 28,4 g Pyrrolidin, die sich in einem Kolben mit absteigendem
Kühler befinden, tropft man 18,4 g 10001#ge Ameisensäure ein und erwärmt
dann langsam auf 170'C,
wobei das entstandene Wasser abdestilliert. Nach dem
Abkühlen werden 16,2 g Benzylpropylketon, 4,6 g Ameisensäure und 2
g Magnesiumchlorid-hexahydrat hinzugegeben, und das Gemisch wird
5 bis 6 Stunden im Ölbad von 180 bis 190'C erhitzt,
bis keine Flüssigkeit mehr übergeht.
-
Das im Kolben befindliche Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure
bis zur sauren Reaktion versetzt und mit Äther gewaschen. Aus der sauren wäßrigen
Lösung scheidet sich bei der Zugabe von Alkalien das Amin ab, das in Äther aufgenommen
und im Vakuum destilliert wird. Man erhält 13 g 1-Phenyl-2-pyrrolidinopentan,
dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 132 bis 134'C
schmilzt.
-
Beispiel 5
Man arbeitet, wie im Beispiel 4 angegeben, jedoch
unter Verwendung von 17,6 g (p-Methylbenzyl)-propylketon (Kp.12
128 bis 132'C) und erhält 17 g 1-(4-Methylphenyl)-2-pyrrolidino-pentan
vom Kp.", 114 bis 116'C.
-
Beispiel 6
Man arbeitet, wie im Beispiel 4 angegeben, jedoch
unter Einsatzz von 17,6 g Benzylbutylketon und erhält 13 g
1-Phenyl-2-pyrrolidino-hexan
vom Kp.", 102 bis 103'C.
-
Bei Verwendung von 14,8 g Benzyläthylketon beträgt die Ausbeute
an 1-Phenyl-2-pyrrolidino-butan 15 g;
KP-0125 85'C' Beispiel
7
Eine Lösung von 17,6 g Benzylbutylketon und 14,2 g
Pyrrolidin
in 150 ml Äthanol wird in Gegenwart von 0,15 g Platinoxydkatalysator
wie im Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet. Man erhält 10,5 g 1-Phenyl-2-pyrrolidino-hexan.
Beispiel 8
7 g 1-Phenyl-2-amino-pentan und 9 g 1,4-Dibrombutan
werden mit 2 g Natriumacetat in 50 ccm Isopropanol 4 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Isopropanols nimmt man den Rückstand
in verdünnter Salzsäure auf und wäscht ihn mit Äther. Die saure wäßrige Schicht
wird dann alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen,
das nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Verjagen des Lösungsmittels destilliert
wird. Man erhält 4 g 1-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan vom Kp."" 100'C,
dessen aus Aceton umkristallisiertes Hydrochlorid bei 133 bis 134'C schmilzt.