DE1104497B

DE1104497B - Verfahren zur Herstellung des hypnotisch wirksamen ª‰-Oxybuttersaeure-N-[2-aethyl-2-phenyl-n-butyl-(1)]-amids

Info

Publication number: DE1104497B
Application number: DEF28824A
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Ehrhart; Dr Ingeborg Hennig; Dr Ernst Lindner; Heinrich Ott
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1958-05-07
Filing date: 1958-05-07
Publication date: 1961-04-13

Description

Verfahren zur Herstellung des hypnotisch wirksamen ß-Oxybuttersäure-N-[2-äthyl-2-phenyl-n-butyl-(1) ]-amids Gegenstand des Patents 1065 406 ist ein Verfahren zur Herstellung des hypnotisch wirksamen ß-Oxybuttersäure-N-[2-äthyl-2-phenyl-n-butyl-(1)]-amids der Formel indem man das entsprechende Acetessigsäureamid in an sich bekannter Weise reduziert oder indem man ß-Oxybuttersäure bzw. ihre funktionellen Derivate oder Salze in an sich bekannter Weise mit dem entsprechend substituierten Amin umsetzt.
In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Patent 1065 406 wurde nun gefunden, daß man das hypnotisch wirksame ß-Oxybuttersäure-N-[2-äthyl-2-phenyl-n-butyl-(1)]-amid mit guten Ausbeuten erhält, wenn man das entsprechende ß-Aminobuttersäurearalkylamid in üblicher Weise mit der berechneten Menge salpetriger Säure behandelt.
Man arbeitet nach dem Verfahren gemäß der Erfindung zweckmäßig in der Weise, daß man das entsprechende ß-Aminobuttersäureamid mit den gewünschten Substituenten am Amidstickstoffatom in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure, unter Rühren und gegebenenfalls unter Kühlung tropfenweise mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Alkalinitrits, vorzugsweise Natriumnitrit, versetzt. Die die Überführung der Amino- in die Hydroxylgruppe anzeigende Stickstoffentwicklung beginnt im allgemeinen beim Erwärmen auf Zimmertemperatur. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls bei mäßig erhöhten Temperaturen (z. B. Dampfbad) noch einige Zeit nach, bis die Gasentwicklung beendet und damit die Überführung der Amino- in die Hydroxylgruppe abgeschlossen ist.
Die Ausgangsverbindung läßt sich nach den für die Herstellung derartiger ß-Aminosäureamide üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln einer entsprechenden ß-Halogenverbindung mit Ammoniak, herstellen.
Das Verfahrenserzeugnis stellt ein wertvolles Heilmittel dar, das sich insbesondere durch außerordentlich gute sedativ-hypnotisch-narkotische Eigenschaften auszeichnet.
Beispielsweise führen 50 mg/kg ß-Oxybuttersäure-N-[2-äthyl-2-phenyl-n-butyl-(1)]-amid bei Mäusen, intravenös verabreicht, bereits zur Narkose, während erst 125 mg/kg für eine von fünf Mäusen tödlich sind. Erst bei Verabreichung einer gegenüber der narkotisch wirkenden Dosis dreifachen Menge (150 mg/kg) sterben von fünf behandelten Mäusen vier. 50 mg/kg führen auch beim Hund, intravenös verabreicht, zu einer ohne Exzitation innerhalb von einer Minute nach der Injektion einsetzenden ruhigen Narkose. Dabei ist zu beachten, daß die Narkose für etwa 15 Minuten eine für alle operativen Eingriffe ausreichende Tiefe aufweist; durch Nachinjektion kann die Dauer der Narkose beliebig verlängert werden. Auch das Erwachen erfolgt ohne Exzitation. Weiterhin tritt bei peroraler Applikation von 150 bis 200 mg/kg der Verbindung beim Hund eine starke etwa sechs bis acht Stunden anhaltende Schlafwirkung ein.
Das in der deutschen Patentschrift 918 926 erwähnte N,N-Diäthylhydracrylsäureamid hat sich bei pharmakologischen Prüfungen nach den gleichen Methoden und in den gleichen Dosen, wie sie bei dem Verfahrenserzeugnis verwendet wurden, hypnotisch und narkotisch als unwirksam erwiesen.
Beispiel ß-Oxybuttersäure-N-[2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)]-amid 15 g ß-Aminobuttersäure- [2-äthyl-2-p-henylbutyl-(1)]-amid, hergestellt durch katalytische Hydrierung von Acetessigsäure-N-[2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)]-amid in mit Ammoniak gesättigtem Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel, werden in 100 ccm 2 n-Salzsäure gelöst und auf dem Dampfbad erwärmt. Der Reaktionslösung wird eine konzentrierte wäßrige Lösung von 4 g Natriumnitrit tropfenweise unter Rühren und Erwärmen auf dem Dampfbad zugegeben. Die sofort einsetzende Stickstoffentwicklung wird durch 1stündiges Nachrühren unter Erwärmen auf dem Dampfbad beendet. Das abgesaugte Öl wird ausgeäthert und der Ätherrückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden ß g ß-Oxybuttersäure-N-[2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)]-amid vom Kp.o,2 155°C erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung des hypnotisch wirksamen ß-Oxybuttersäure-N-[2-äthyl-2-phenyl-n-butyl-(1)]-amids der Formel gemäß Patent 1065 406, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende ß-Aminobuttersäurearalkylamid in üblicher Weise mit der berechneten Menge salpetriger Säure behandelt.