CH513857A - Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer ZimtsäureamideInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel I
EMI0001.0001
worin Rl ein Brom- oder Jodatom und R,2 einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbin dung der Formel II
EMI0001.0002
mit einer Verbindung der Formel III
EMI0001.0003
worin R3 einen Niederalkylrest bedeutet, bzw. mit einer solchen Verbindung in der Carbanion-Form, in Gegen wart einer Base oder mit einer Verbindung der For mel IV
EMI0001.0004
worin R, einen Aryl- oder Alkylrest bedeutet, umsetzt.
Geht man bei der Durchführung des erfindungsge- mässen Verfahrens von einer Verbindung der Formel III aus, so führt man diese zweckmässig zunächst mittels einer Base, z.B. einem Alkalimetall oder einem Alkali- metallhydrid, -amid oder -alkoholat, in einem geeigne ten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Äther oder Benzol in ihr Carbanion über. Das Carbanion wird dann mit einer Verbindung der Formel II, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen 20 und 100 C umgesetzt, wobei ein Zimtsäureamid der Formel I erhalten wird. Die Umset zung kann ausserdem unter Verwendung von basischen Alkalimetallverbindungen, z.B.
Alkalimetallcarbonaten, in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, z.B. einem wäss- rigen niederen Alkohol, durchgeführt werden. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit ein Carbanion einer Ver bindung der Formel HI in Gegenwart einer Verbindung der Formel II zu erzeugen und das in situ erzeugte Carbanion direkt für die Umsetzung zu verwenden.
Geht man dagegen von einer Verbindung der For mel IV aus, so wird das Ylid, gegebenenfalls ohne vor herige Isolierung, zweckmässigerweise in einem wasser freien inerten Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Benzol und bevorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C, z.B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt. Die erfindungsgemäss zu verwendenden Ausgangs stoffe sind teilweise neu und lassen sich nach für ana loge Verbindungen bekannten Verfahren herstellen.
So lässt sich beispielsweise ein Glyoxylsäureamid der For mel II durch Oxydation eines entsprechenden Wein- säurediamids mit Bleitetraacetat herstellen. Die Phos phorverbindungen der Formel III können durch Um setzung eines Trialkylphosphits mit einem entsprechend substituierten Benzylhalogenid erhalten werden.
Das als Ausgangsstoff zu verwendende Ylid der For mel IV lässt sich durch Umsetzung eines Triaryl- oder Trialkylphosphins mit einem entsprechend substituierten Benzylhalogenid und anschliessender Behandlung mit einer Base herstellen.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäure- amide der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Im Kaolin- und Garrageenin-Oedem-Test an der Ratte sind die Verbindungen der Formel 1 dem Phenyl- butazon bezüglich der therapeutischen Breite überlegen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Er läuterung der Erfindung: <I>Beispiel 1</I> 4-Brom-zimtsäurepiperidid 4,2g (0,175 Mol) Natriumhydrid werden als 50%ige Mineralöl-Suspension in absolutem Dioxan vorgelegt. Man tropft bei 70 C eine Lösung von 7,0 g (0,05 Mol) Glyoxylsäurepiperidid (stark verunreinigtes Rohprodukt, hergestellt durch Oxydation von Weinsäuredipiperidid mit Bleitetraacetat) und 38,4g (0,125 M0l) 4-Bromben- zyl-phosphonsäurediäthylester (Kp.:
0,1 118 C, hergestellt aus Triäthylphosphit und 4-Brom-benzylbromid) in ab solutem Dioxan zu, erhitzt anschliessend 1 Stunde auf 70 C und 2 Stunden zum Sieden, Giesst nach dem Er kalten in Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Das aus dem Chloroform-Extrakt gewonnene Rohprodukt wird an Kieselgel (Benzol/Aceton=9:1) säulenchro- matographiert. Das abgetrennte 4-Brom-zimtsäurepiperi- did wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 150 mg (10/, d.Th.) farblose Kristalle vom Fp. 131 - 133 C er halten werden.
Die Umsetzung kann auch in wässerigem Methanol und mit Kaliumcarbonat als Base durchgeführt werden (65 C). Beispiel <I>2</I> 4-Brom-zimtsäurepiperidid Zu 6,6g (0,046 Mol) Glyoxylsäurepiperidid (stark verunreinigtes Rohprodukt, hergestellt durch Oxydation von Weinsäuredipiperidid mit Bleitetraacetat) und 23,8 g (0,046 Mol) Triphenyl-(4-brombenzyl)-phosphoniumbro- mid (Fp. 277 C, hergestellt aus Triphenylphosphin und 4-Brom-benzylbromid) in absolutem Dioxan gibt man bei 20 C portionsweise 5,2g (0,046 Mol) Kalium-tert.- butylat. Es tritt leichte Erwärmung ein. Man rührt 1 Stunde bei 20 C, 6 Stunden bei 70 C und lässt über Nacht stehen.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eis ge gossen. Man engt das Gemisch i. Vak. auf das halbe Volumen ein und extrahiert mit Chloroform. Die Chlo roformlösung wird mit verdünnter Natronlauge, verd. Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Ace- ton=3 : 1) unterworfen. Hierbei können 80 mg (0,6% d.Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom Fp. 131 - 133 C isoliert werden.
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: 3-Brom-zimtsäurepiperidid, Fp. 95 - 99 C 4-Brom-zimtsäuremorpholid, Fp. 142- 144 C 3-Brom-zimtsäuremorpholid, Fp. 80 - 81 C 4-Jod-zimtsäurepiperidid, Fp. 134 - 135 C 3-Jod-zimtsäurepiperidid, Fp. 109 - 110 C 4-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp. 175 - 177 C 3-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp. 100 - 101 C Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Me thoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksub stanzen, einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt bei Erwach senen 200,00 mg - 600,00 mg, bevorzugt 300,00 mg 400,00 mg und die Tagesdosis 4.00,00 mg -<B>1</B>200,00 mg, bevorzugt 600,00 mg - 800,00 mg.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel I EMI0002.0027 worin R, ein Brom- oder Jodatom und R2 einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1I EMI0002.0031 mit einer Verbindung der Formel Ill EMI0002.0033 worin R3 einen Niederalkylrest bedeutet, bzw.mit einer solchen Verbindung in der Carbanion-Form, in Gegen wart einer Base oder mit einer Verbindung der For mel IV (IV) EMI0002.0038 worin R, einen Aryl- oder Alkylrest bedeutet, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmit- tel durchführt. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Ylid der Formel IV oder ein Carbanion einer Verbindung der Formel III in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Bromzimtsäurepiperidid herstellt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 3-Bromzimtsäurepiperidid herstellt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Jodzimtsäurepiperidid herstellt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Jodzimtsäuremorpholid herstellt. Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Hafturig Vertreter: Brühwiler, Meier & Co., Zürich
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT1091167A AT280283B (de) | 1967-12-01 | 1967-12-01 | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsaüreamide |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH342471A CH515235A (de) | 1967-12-01 | 1968-11-29 | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
| CH342571A CH513857A (de) | 1967-12-01 | 1968-11-29 | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH342471A CH515235A (de) | 1967-12-01 | 1968-11-29 | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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-
1968
- 1968-11-29 CH CH342471A patent/CH515235A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-11-29 CH CH342571A patent/CH513857A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH515235A (de) | 1971-11-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |