CH532046A - Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  neuer Zimtsäureamide der Formel 1  
EMI0001.0000     
    in der Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bzedeutet,  das dadurch gekennzeichnet, ist dass man eine Verbin  dung der Formel 2  
EMI0001.0001     
    diazotiert und anschliessend das erhaltene     Diazonium-          salz    unter Erwärmen hydroliniert.  



  Der Austausch mittels Diazotierung erfolgt     zweck-          mässigerweise    bei Temperaturen von 0  bis 5 C, vor  zugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Essigsäure,  und     anschliessendes    Erwärmen, beispielsweise auf 90 C.  



  Die bei dem     erfindungsgemässen    Verfahren verwen  deten Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Metho  den darstellen.  



  Die Herstellung einer Verbindung der Formel 2 er  folgt z.B. durch Umsetzung eines entsprechenden Zimt  säurehalogenids mit 4-Amino-piperidin.  



  Bei dem     erfindungsgemässen    Verfahren erhält man  in überwiegendem Masse trans-Verbindungen der For  mel 1.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten neuen     Zimtsäure-          amide    der     Formel    1 besitzen wertvolle pharmakologi  sche Eigenschaften insbesondere eine antiphlogistische  und antipyretische Wirkung.    Die Substanzen  
EMI0001.0012     
  
    A <SEP> = <SEP> 4-.Chlor-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) <SEP> und
<tb>  B <SEP> = <SEP> 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid)
<tb>  wurden <SEP> hinsichtlich <SEP> ihrer <SEP> antipholistischen <SEP> Wir  kung <SEP> im <SEP> Vergleich <SEP> zu
<tb>  C <SEP> = <SEP> Phenylbutazon
<tb>  und <SEP> hinsichtlich <SEP> ihrer <SEP> temperatursenkenden
<tb>  Wirkung <SEP> im <SEP> Vergleich <SEP> zu
<tb>  D <SEP> = <SEP> Aminopyrin <SEP> und
<tb>  E <SEP> = <SEP> Phenacetin <SEP> untersucht.       1.

   Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchen  den 'Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung ge  genüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote  nach der Methode von Winter et a1. [Proc. Soc. exper.  Biol. Med. 111, 544-547 (19612)] und gegenüber dem  Koalinödem der Rattenhinterpfote nach der Methode  von Hilldbrecht [Arzneimittelforschung, 4, 607:614       e195,4)]    nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen     an     mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.  



  'Die Messung erfolgte nach der Methode von     Doepf-          ner    und Cerletti [(Int. Arch. Allergy a1 appl. Immun. 12,  89-97     (1958)],    es wurde die Dosis graphisch ermittelt,  welche eine 35%ige Abschwächung (EDD35) der jeweili  gen Schwellung bewirkt:  
EMI0001.0018     
  
    Substanz <SEP> Carrageenin-Odem <SEP> Kaolin-Odem
<tb>  EDss <SEP> mg/kg <SEP> EDa5 <SEP> mg/kg
<tb>  A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb>  B <SEP> 51 <SEP> 73
<tb>  C <SEP> 74 <SEP> 62       2. Die Prüfung auf eine     temperatursenkende    Wir  kung der zu untersuchenden     .Substanzen        erfolgte    an nor-      mothermen Ratten nach oraler Garbe von mindestens  4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis.  



  Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten     ge-          mittelten    Werten für maximale Temperaturerniedrigung  des Einzeltieres     wurde    durch graphische     Interpolation     die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertempe  ratur um 1,5 C (ED-1,5 C) bewirkt:  
EMI0002.0004     
  
    Substanz <SEP> ED-1.5 c <SEP> mg/kg
<tb>  A <SEP> 5,5
<tb>  B <SEP> 7,0
<tb>  D <SEP> 70
<tb>  E <SEP> 80       3. Die akute Toxizität der Substanzen A 'bis D wurde  an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens  3 Dosen pro Gruppe bestimmt.

   Es wurde die LD50, die  Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere  innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt:  
EMI0002.0005     
  
    Substanz <SEP> LD50 <SEP> g/kg
<tb>  A <SEP> <B><I>-5,0</I></B>
<tb>  B <SEP> <B><I>-5,0</I></B>
<tb>  C <SEP> 0,98
<tb>  D <SEP> 1,1
<tb>  E <SEP> 2,3            .Das    nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher       erläutern:     <I>Beispiel</I>  4-Bront-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)  Eine Lösung von 450 mg (6,5 m Mol) Natriumnitrit  in 5 ml Wasser wird bei 0 C zu 2,0 g (6,5 m Mol)  4.Brom-zimtsäure-(4-amino-piperidid) (Smp: 164-166 C,  hergestellt aus 4-Brom-zimtsäurechlorid und 4     Amino-          piperidin)    .in 55 ml 20%iger Essigsäure getropft.

   Man  rührt noch 15 Minuten bei 0 C und     erhitzt    dann 3 Stun  den auf 90 C. Nach dem Abkühlen gibt man verd. Na  tronlauge zu bis zur alkalischen Reaktion und extra  hiert mit Chloroform. Die Chloroform-Phase wird mit  verd. Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natrium-    Sulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Aus dem  Eindampfrückstand werden durch Säulenchromatogra  phie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 1/1) 420 mg  (21% d. Th.) 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid)  vom Smp. 166-.167 C isoliert (Mischschmelzpunkt mit  authentischer Probe: 166-167 C).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1 EMI0002.0012 in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 EMI0002.0013 diazotiert und anschliessend das erhaltene Diazonium- salz unter Erwärmen hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Diazotierung bei Temperaturen von 0 bis 5 C durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Diazo- tierung in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Essig säure durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Hydrolyse des Diazoniumsalzes bei 90 'C durchführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxypiperi- did) herstellt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- did) herstellt.