CH522640A - Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen ZimtsäureamidenInfo
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- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureainiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1 EMI1.1 in der Hal ein Chlor-, Brom oder Jodatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Zimtsäurederivat der Formel 2 EMI1.2 in der X einen reaktionsfähigen Rest bedeutet, mit 4 Hidroxypiperidin oder einem reaktionsfähigen N-Derivat des 4-Hydroxypiperidins umsetzt. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, Äther, Chloroform oder Benzol, und gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, eines Überschusses von 4-Hydroxy-piperidin oder einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalihydroxyds oder eines Alkalicarbonats, zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1600C durchgeführt. Ein tertiäres Amin kann auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Bedeutet X eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe, so wird die Reaktion zweckmässigerweise bei 200 bis 2500C durchgeführt, gegebenenfalls in einem Druckgefäss. Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden, dass ein gegebenenfalls in situ erzeugtes reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel 2, z.B. mittels Carbonyl-diimidazol, Thiocarbonyl-diimidazol oder eines Carbodiimids, mit 4-Hydroxypiperidin oder eine Verbindung der Formel 2 mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten reaktionsfähigen Derivat des 4-Hydroxypiperidins, z.B. mittels Phosphortrichlorid (Lit.: Liebigs. Ann. Chem. 580, 68 -f1953]), zur Reaktion gebracht wird. Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise eine Verbindung der Formel 2 über ihr Säurehalogenid oder durch Olefinierung herstellen. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man in überwiegendem Masse trans-Verbindungen der Formel 1. Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide der Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Die Substanzen A = 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) und B = 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) wurden hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wir kung im Vergleich zu C = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wir kung im Vergleich zu D = Aminopyrin und E = Phenacetin untersucht 1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung ge genüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. [Proc. Soc. exper. Biol. Med. 111, 544- 547 (1962)1 und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Hillebrecht ( Arzneimittelforschung, 4, 607 - 614 11954]) nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet. Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl. Immun. 12, 89-97 C1958]), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%ige Abschwächung (ED35) der jeweiligen Schwellung bewirkt: Carrageenin - Ödem Kaolin- Ödem Substanz ED35 mg/kg ED33 mg/kg A 31 55 B 51 73 C 74 62 2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis. Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1.50C (ED 1 e) bewirkt: Substanz ED-I,SOC. mg/kg A 5,5 B 7,0 D 70 E 80 3. Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt. Es wurde die LDso, die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt: Sztbstanz LD30 g/kg A B ¯5,0 C 0,98 D 1,1 E 2,3 Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) Eine Lösung von 5,0 g (0,05 Mol) 4-Hydroxypiperidin mit 7,5 g (0,075 Mol) Triäthylamin in 100 ml Chloroform versetzt man bei 200C tropfenweise mit einer Lösung von 10,0 g (0,05 Mol) 4-Chlor-zimtsäurechlorid in 50 ml Chloroform. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch 3 Stunden bei Raumtemperatur und lässt über Nacht stehen. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und Wasser gewaschen. Man trocknet die Chloroform-Phase über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand je einmal aus Methanol und aus Essigester um. Es werden 9,3 g (70% d. Th.) 4-Chlor -zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Schmelzpunkt 168 1700C erhalten. Beispiel 2 4-Brnm-zimtsäure-(4-hydrnxy-pipendid) Eine Lösung von 28,0 g (0,115 Mol) 4-Brom-zimtsäurechlorid in Chloroform wird bei 200C langsam zur Lösung von 11,6 g (0,115 Mol) 4-Hydroxypiperidin und 17,3 g (0,171 Mol) Triäthylamin in Chloroform getropft. Man rührt 3 Stunden bei 200C nach, versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und isoliert das Produkt in üblicher Weise aus der Chloroform-Lösung. Ausbeute: 29,0 g (82% d.Th.), Schmp.: 160-1620C (aus Methanol). Beispiel 3 3-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) Aus 3-Brom-zimtsäurechlorid und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 40. Ausbeute: 6% d.Th., Schmp.: 116-1170C (aus Essigester). Beispiel 4 4-Jod-zimtsäure-(4-hydroxy-pipe7 idid) Aus 4-Jod-zimtsäurechlorid und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 40. Ausbeute: 45% d. Th., Schmp.: 176-1770C (aus Äthanol). Beispiel 5 3-Jod-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) Aus 3-Jod-zimtsäurechlorid und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 40. Ausbeute: 31% d. Th., Schmp.: 126-1270C (aus Essigester). Beispiel 6 4-Brom-zimtsÅaure-(4-hydroxy-piperidid) Ein Gemisch aus 5,0 g (22 m Mol) 4-Brom-zimtsäure und 2,2 g (22 m Mol) 4-Hydroxypiperidin wird 5 Stunden auf 2000C erhitzt. Man löst das Reaktionsgemisch in Chloroform und extrahiert die Chloroform lösung mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser. Die Chloroform-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Essigester um. Ausbeute: 1,0 g (15% d. Th.), Schmp.: 159-1610C. Beispiel 7 4-Brom-zim tsäure.(4-hydroxy-piperidid) Zu einer Suspension von 5,0 g (22 m Mol) 4-Brom -zimtsäure in Chloroform gibt man bei 200C tropfenweise eine Lösung von 5,4 g (30 m Mol) Thiocarbonyl -diimidazol (hergestellt aus Thiophosgen und Imidazol) und rührt noch 30 Minuten. Man tropft dann eine Lösung von 2,2 g (22 m Mol) 4-Hydroxypiperidin in Chloroform zu, erhitzt anschliessend 6 Stunden unter Rückfluss und lässt über Nacht stehen. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wird das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingedampft. Der Eindampfrückstand wird einer Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen (Chloroform-Aceton = 5:1). Man erhält 130 mg (2% d. Th.) 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Schmp. 159-1 600C. Beispiel 8 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy.piperidid) Zu 7,6 g (33 m Mol) 4-Brom-zimtsäure und 7,6 g (75 m Mol) 4-Hydroxypiperidin in 40 ml Chloroform tropft man eine Lösung von 7,2 g (60 m Mol) Thionylchlorid in 20 ml Chloroform, wobei sich das Reaktionsgemisch bis zum schwachen Sieden erwärmt und der Niederschlag teilweise in Lösung geht. Man rührt noch 30 Minuten, gibt anschliessend Wasser zu, trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroform-Phase i.Vak. eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester zweimal umkristallisiert. Ausbeute: 1,5 g (14% d. Th.), Schmp.: 159-1600C. Beispiel 9 4-Brom -zimtsuure-(4-hydroxy-piperidid) Unter Eiskühlung tropft man 1,4 g (0,01 Mol) Phosphortrichlorid zu einer Lösung von 6,1 g (0,06 Mol) 4-Hydroxypiperidin in Chloroform und gibt sofort anschliessend 6,8 g (0,03 Mol) 4-Brom-zimtsäure zu. Das Gemisch wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten mit Wasser versetzt. Man trennt die Chloroform-Schicht ab, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt i.Vak. ein. Der Rückstand wird mit wenig Petroläther ausgekocht. Man filtriert in der Kälte das ungelöste Produkt ab und kristallisiert aus Methanol um. Ausbeute: 0,4 g (4% d. Th.), Schmp.: 159-1610C. Beispiel 10 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) 4,0 g (0,017 Mol) 4-Brom-zimtsäureamid und 5,4 g (0,05 Mol) 4-Hydroxypiperidin werden in absolutem Benzol 5 Stunden im Autoklaven auf 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert. Man extrahiert das Filtrat mit 2n Salzsäure, wäscht mit Wasser und dampft die organische Phase i.Vak. ein. Der Rückstand wird mit Chloroform versetzt, wobei das schwerlösliche 4-Brom-zimtsäureamid ungelöst zurückbleibt. Das aus der Chloroformlösung erhaltene 4-Brom -zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 150 mg (3% d. Th.), Schmp.: 1620C. Beispiel 11 4-Brom -zimtsäi're-(4-hydrnxy-pipendid) Zu einer Suspension von 5,0 g (0,011 Mol) 4-Brom -zimtsäureanhydrid in 160 ml Tetrahydrofuran werden bei 200C 1,5 g (0,015 Mol) 4-Hydroxypiperidin gegeben. Anschliessend erhitzt man 1 Stunde zum Sieden. Die klare Lösung wird i.Vak. eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit Chloroform und wenig Methanol und extrahiert zur Entfernung von 4-Brom-zimtsäure und 4-Hydroxypiperidin nacheinander mit 2n Natronlauge und 2n Salzsäure. Aus dem organischen Extrakt erhält man 3,0 g (85% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 158-1600C. Beispiel 12 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) Das Gemisch aus 8,2 g (0,036 Mol) 4-Brom-zimtsäure und 6,0 g (0,018 Mol) Tris-(4-hydroxypiperidino) -phosphin (öl, stark verunreinigt, hergestellt aus Phosphortrichlorid und 4-Hydroxypiperidin in Tetrahydrofuran) in 60 ml absolutem Pyridin wird 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Pyridins i. Vak. gibt man zum Rückstand Chloroform und wenig Methanol und filtriert ab. Die organische Phase wird mit verd. Salzsäure. verd. Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Umkristallisation des Rückstands aus Essigester liefert 0,8 g (7% d. Th.) 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Schmelzpunkt 158-1 600C. Beispiel 13 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-pipendid) Eine Lösung von 9,1 g (0,043 Mol) Dicyclohexyl -carbodiimid in 50 ml Pyridin wird bei 200C zu 9,1 g (0,040 Mol) 4-Brom-zimtsäure und 4,5 g (0,044 Mol) 4-Hydroxypiperidin in 400 ml Pyridin getropft. Man lässt 3 Tage bei 200C stehen, filtriert, dampft das Filtrat i. Vak. ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, filtriert erneut und schüttelt die Lösung mit verd. Salzsäure, verd. Natronlauge und Wasser aus. Das aus der Methylenchlorid-Phase isolierte Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 1/1) gereinigt. Man erhält 0,6 g (5% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzunkt 164-1660C (Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe: 164-1660C). Beispiel 14 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) Ein Gemisch aus 5,0 g (0,02 Mol) 4-Brom-zimtsäure äthylester und 4,0 g (0,04 Mol) 4-Hydroxypiperidin in 50 ml absolutem Benzol wird im Autoklaven 18 Stunden auf 1200C erhitzt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und Wasser und trennt die Benzolphase im Scheidetrichter ab. Der aus der Benzol-Lösung erhaltene Eindampfrückstand (4,0 g) wird in Äthanol gelöst. Man gibt eine äthanolische Lösung von 1,2 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxyd zu, um noch vorhandenen 4-Brom-zimtsäureäthylester zu hydrolysieren. Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Man isoliert das 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) aus der Chloroform-Phase und kristallisiert aus Essigester oder Äthanol um. Ausbeute: 80 mg (1,3% d. Th.); Schmp.: 1610C. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel 1 lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200,00 mg bis 600,00 mg, bevorzugt 300,00 mg bis 400 mg. Tagesdosis: 400,00 mg bis 1 200,00 mg, bevorzugt 600,00 mg bis 800,00 mg.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1 EMI4.1 in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Zimtsäurederivat der Formel 2 EMI4.2 in der X einen reaktionsfähigen Rest bedeutet, mit 4-Hydroxypiperidin oder einem reaktionsfähigen N-Derivat des 4-Hydroxypiperidins umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung ein in situ hergestelltes reaktionsfähiges Derivat der Formel 2 bzw. ein reaktionsfähiges N-Derivat des 4-Hydroxy-piperidins verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) herstellt.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) herstellt.
Priority Applications (9)
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Family Applications (1)
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-
1969
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