CH522641A - Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden

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CH522641A
CH522641A CH144372A CH144372A CH522641A CH 522641 A CH522641 A CH 522641A CH 144372 A CH144372 A CH 144372A CH 144372 A CH144372 A CH 144372A CH 522641 A CH522641 A CH 522641A
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cinnamic acid
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lower alkyl
hydroxypiperidide
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CH144372A
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Manfred Dr Kleemann
Wolfgang Dr Grell
Gerhard Dr Dahms
Hans Dr Machleidt
Albrecht Dr Eckenfels
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Thomae Gmbh Dr K
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Zimtsäureamiden   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1
EMI1.1     
 in der Hal ein Chlor-, Brom oder Jodatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Zimtsäurederivat der Formel 2
EMI1.2     
 mit einer Verbindung der Formel 3
EMI1.3     
 in der A eine
EMI1.4     
 in der   R5    einen niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart einer Base oder in der A eine   (R4)3P= CH-Gruppe,    in der   R    einen Aryl- oder Alkylrest darstellt bedeutet, olefiniert.



   Bedeutet A eine
EMI1.5     
 so wird zunächst eine Verbindung der Formel 3 vorteil hafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Äther oder Benzol, mit einer Base, z.B. einem Alkalihydrid,
Alkaliamid, Alkalialkoholat oder Alkalimetall, in ihr
Carbanion überführt, welches dann mit einer Verbin dung der Formel 2 vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen 20 und   100 C    zu einem Zimtsäureamid der For mel 1 umgesetzt wird. Die Umsetzung ist jedoch auch mit Alkali-Basen in einem wasserhaltigen Lösungsmit tel, z.B. mit einem Alkalicarbonat in einem wässrigen niederen Alkanol durchführbar. Ein Carbanion einer
Phosphorverbindung der Formel 3 kann auch in Gegen wart einer Verbindung der Formel 2 erzeugt werden.



   Bedeutet A eine (R4)3P=CH-Gruppe, so wird ein
Ylid der Formel 3 gegebenenfalls ohne vorherige Isolie rung zweckmässigerweise in einem inerten wasserfreien
Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Benzol, und vorzugs weise bei 20 bis 1000C, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, mit einer Verbindung der
Formel 2 umgesetzt (Lit.: Organic Reactions, Vol. 14,
270   f1965]).   



   Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwen deten Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden darstellen.



   Die Herstellung einer Phosphorverbindung der Formel 3 erfolgt z.B. durch Umsetzung von Natrium-dialkyl-phosphit mit einem entsprechenden Halogenessigsäureamid.



   Ein Ylid der Formel 3 lässt sich beispielsweise durch Umsetzung eines Triaryl- oder Trialkylphosphins mit einem entsprechenden Halogenessigsäureamid und anschliessender Umsetzung mit einer Base herstellen.



   Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man in überwiegendem Masse trans-Verbindungen der Formel 1.



   Die   erfindungsgemäss    hergestellten neuen Zimtsäureamide der Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische   Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.



  Die Substanzen A = 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) und B = 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) wurden hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wir kung im Vergleich zu C = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wir kung im Vergleich zu D = Aminopyrin und E = Phenacetin untersucht
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al.   fProc.    Soc. exper.



  Biol. Med. 111, 544- 547 (1962)] und gegenüber dem Kaolinödem der   Rattenhinterpfote    nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4, 607 - 614   [19541)    nach oraler Gabe vom mindestens 3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.



   Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl. Immun. 12, 89-97 [19581), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%ige Abschwachung   (ED35)    der jeweiligen Schwellung bewirkt:   
Carrngeenbi- Ödem Kaolin- ödem Substanz EDss mglkg ED95 mg/kg   
A 31 55
B 51 73
C 74 62
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis.



   Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1,50C   (ED-,S.c)    bewirkt:
Substanz   ED I,5oa    mg/kg
A 5,5
B 7,0
D 70
E 80
3. Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.

  Es wurde die   Led55,    die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt:
Substanz LD50 g/kg
A   ,,,,,5,0   
B   ,,-,5,0   
C 0,98
D 1,1
E 2,3
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel I    4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)   
2,5 g (8,9 m Mol) Diäthylphosphon-essigsäure-(4 -hydroxy-piperidid) [öliges Rohprodukt, hergestellt aus   Chloressigsäure-(4-hydroxy-piperidid)    und Natrium-di äthylphosprin] und 1,4 g (10 m Mol) 4-Chlorbenzaldehyd werden in 50 ml absolutem Dioxan gelöst. Man gibt 1,0 g (8,9 m Mol) Kalium-tert.-butylat hinzu und erwärmt 2 Stunden auf   60 C.    Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.

  Den aus dem Chloroform-Extrakt erhaltenen Eindampfrückstand unterwirft man einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton = 2/1). Man erhält 670 mg (28% d. Th.) 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Schmelzpunkt 167-1690C.



   Beispiel 2    4-Chloi-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)   
5,65 g   (0,050    Mol) Kalium-tert.-butylat werden bei   200C    in Portionen zu 3,6 g (0,025 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd und 11,0 g (0,025 Mol) Triphenyl-(4-hydroxy - piperidino) - carbonylmethylphosphoniumchlorid öliges Rohprodukt, hergestellt aus Triphenylphosphin und Chloressigsäure-(4-hydroxy-piperidid)] in absolutem Dioxan gegeben. Man erhitzt 9 Stunden zum Sieden, filtriert den Niederschlag ab und dampft das Filtrat i. Vak.



  ein. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform gelöst. Man extrahiert die Chloroformlösung mit 2 n Salzsäure, 2 n Natronlauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft erneut i. Vak. ein. Durch Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel (Benzol/ Aceton = 2/1) werden 460 mg (7% d.Th) 4-Chlor -zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Schmelzpunkt 1671680C isoliert.

 

   Beispiel 3
4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)
Eine Lösung von 1,20 g (4,31 m Mol) öligem   Di    äthylphosphonessigsäure-4-hydroxypiperidid [hergestellt aus Chloressigsäure-4-hydroxypiperidid   (Schmp. 77-78 0C)    und Natriumdiäthylphosphit] und 0,833 g (4,50 m Mol) 4-Brombenzaldehyd in 20 ml absolutem Dioxan wird mit 0,482 g (4,30 m Mol) Kalium-tert.-butylat versetzt und 2 Stunden im Bad von 600C gerührt. Die braungefärbte Lösung wird abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Eindampf  rückstand des Chloroform-Extraktes wird an 75 g Kieselgel mit Benzol/Aceton-l:l   säulenchromatographiert.    Aus dem Roheluat (0,70 g) werden durch Umkristallisation aus Chlorform/Methanol unter Zusatz von Äther 0,45 g (34% d. 

  Th.) farbloses 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Schmp.   159-1610C    erhalten.



   Beispiel 4    4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)   
Zu 0,8 g (4,3 m Mol) 4-Brombenzaldehyd und 1,9 g (4,3 m Mol) Triphenyl-(4-hydroxy-piperidino)-carbonylmethyl-phosphoniumchlorid [hergestellt aus Triphenylphosphin und Chloressigsäure- 4 -hydroxypiperidid, Schmp.   57-590C]    in 20 ml absolutem Dimethylformamid werden 1,1 g (9,9 m Mol) Kalium-tert.-butylat gegeben.



  Man erwärmt 14 Stunden auf 500C, gibt nach dem Abkühlen Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Durch Säulenchromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel (Benzol/Aceton  = 2/1) werden 0,4 g (30% d. Th.) des Produktes vom Schmp.   159-l610C isoliert.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1 EMI3.1 in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 EMI3.2 mit einer Verbindung der Formel 3 EMI3.3 in der A eine EMI3.4 in der R einen niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart einer Base oder in der A eine (R4)3P= CH-Gruppe, in der R4 einen Aryl- oder Alkylrest darstellt, bedeutet, olefiniert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ylid der Formel 3 oder ein Carbanion einer Verbindung der Formel 3 mit einer Verbindung der Formel 2 umsetzt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) herstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) herstellt.
CH144372A 1968-11-05 1969-10-28 Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden CH522641A (de)

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