Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureainiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1
EMI1.1
in der Hal ein Chlor-, Brom oder Jodatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Zimtsäurederivat der Formel 2
EMI1.2
in der X einen reaktionsfähigen Rest bedeutet, mit 4 Hidroxypiperidin oder einem reaktionsfähigen N-Derivat des 4-Hydroxypiperidins umsetzt.
Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, Äther, Chloroform oder Benzol, und gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, eines Überschusses von 4-Hydroxy-piperidin oder einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalihydroxyds oder eines Alkalicarbonats, zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1600C durchgeführt. Ein tertiäres Amin kann auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Bedeutet X eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe, so wird die Reaktion zweckmässigerweise bei 200 bis 2500C durchgeführt, gegebenenfalls in einem Druckgefäss.
Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden, dass ein gegebenenfalls in situ erzeugtes reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel 2, z.B.
mittels Carbonyl-diimidazol, Thiocarbonyl-diimidazol oder eines Carbodiimids, mit 4-Hydroxypiperidin oder eine Verbindung der Formel 2 mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten reaktionsfähigen Derivat des 4-Hydroxypiperidins, z.B. mittels Phosphortrichlorid (Lit.: Liebigs. Ann. Chem. 580, 68 -f1953]), zur Reaktion gebracht wird.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise eine Verbindung der Formel 2 über ihr Säurehalogenid oder durch Olefinierung herstellen.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man in überwiegendem Masse trans-Verbindungen der Formel 1.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide der Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Die Substanzen A = 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) und B = 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) wurden hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wir kung im Vergleich zu C = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wir kung im Vergleich zu D = Aminopyrin und E = Phenacetin untersucht
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung ge genüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. [Proc. Soc. exper.
Biol. Med. 111, 544- 547 (1962)1 und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Hillebrecht ( Arzneimittelforschung, 4, 607 - 614 11954]) nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.
Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl. Immun. 12, 89-97 C1958]), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%ige Abschwächung (ED35) der jeweiligen Schwellung bewirkt:
Carrageenin - Ödem Kaolin- Ödem Substanz ED35 mg/kg ED33 mg/kg
A 31 55
B 51 73
C 74 62
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1.50C (ED 1 e) bewirkt:
Substanz ED-I,SOC. mg/kg
A 5,5
B 7,0
D 70
E 80
3. Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.
Es wurde die LDso, die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt: Sztbstanz LD30 g/kg
A
B ¯5,0
C 0,98
D 1,1
E 2,3
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)
Eine Lösung von 5,0 g (0,05 Mol) 4-Hydroxypiperidin mit 7,5 g (0,075 Mol) Triäthylamin in 100 ml Chloroform versetzt man bei 200C tropfenweise mit einer Lösung von 10,0 g (0,05 Mol) 4-Chlor-zimtsäurechlorid in 50 ml Chloroform. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch 3 Stunden bei Raumtemperatur und lässt über Nacht stehen. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und Wasser gewaschen.
Man trocknet die Chloroform-Phase über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand je einmal aus Methanol und aus Essigester um. Es werden 9,3 g (70% d. Th.) 4-Chlor -zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Schmelzpunkt 168 1700C erhalten.
Beispiel 2 4-Brnm-zimtsäure-(4-hydrnxy-pipendid)
Eine Lösung von 28,0 g (0,115 Mol) 4-Brom-zimtsäurechlorid in Chloroform wird bei 200C langsam zur Lösung von 11,6 g (0,115 Mol) 4-Hydroxypiperidin und 17,3 g (0,171 Mol) Triäthylamin in Chloroform getropft.
Man rührt 3 Stunden bei 200C nach, versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und isoliert das Produkt in üblicher Weise aus der Chloroform-Lösung. Ausbeute: 29,0 g (82% d.Th.), Schmp.: 160-1620C (aus Methanol).
Beispiel 3 3-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)
Aus 3-Brom-zimtsäurechlorid und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 40.
Ausbeute: 6% d.Th., Schmp.: 116-1170C (aus Essigester).
Beispiel 4 4-Jod-zimtsäure-(4-hydroxy-pipe7 idid)
Aus 4-Jod-zimtsäurechlorid und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 40.
Ausbeute: 45% d. Th., Schmp.: 176-1770C (aus Äthanol).
Beispiel 5 3-Jod-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)
Aus 3-Jod-zimtsäurechlorid und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 40.
Ausbeute: 31% d. Th., Schmp.: 126-1270C (aus Essigester).
Beispiel 6 4-Brom-zimtsÅaure-(4-hydroxy-piperidid)
Ein Gemisch aus 5,0 g (22 m Mol) 4-Brom-zimtsäure und 2,2 g (22 m Mol) 4-Hydroxypiperidin wird 5 Stunden auf 2000C erhitzt. Man löst das Reaktionsgemisch in Chloroform und extrahiert die Chloroform lösung mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser. Die Chloroform-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Essigester um.
Ausbeute: 1,0 g (15% d. Th.), Schmp.: 159-1610C.
Beispiel 7 4-Brom-zim tsäure.(4-hydroxy-piperidid)
Zu einer Suspension von 5,0 g (22 m Mol) 4-Brom -zimtsäure in Chloroform gibt man bei 200C tropfenweise eine Lösung von 5,4 g (30 m Mol) Thiocarbonyl -diimidazol (hergestellt aus Thiophosgen und Imidazol) und rührt noch 30 Minuten. Man tropft dann eine Lösung von 2,2 g (22 m Mol) 4-Hydroxypiperidin in Chloroform zu, erhitzt anschliessend 6 Stunden unter Rückfluss und lässt über Nacht stehen. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wird das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird einer Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen (Chloroform-Aceton = 5:1). Man erhält 130 mg (2% d. Th.) 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Schmp. 159-1 600C.
Beispiel 8 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy.piperidid)
Zu 7,6 g (33 m Mol) 4-Brom-zimtsäure und 7,6 g (75 m Mol) 4-Hydroxypiperidin in 40 ml Chloroform tropft man eine Lösung von 7,2 g (60 m Mol) Thionylchlorid in 20 ml Chloroform, wobei sich das Reaktionsgemisch bis zum schwachen Sieden erwärmt und der Niederschlag teilweise in Lösung geht. Man rührt noch 30 Minuten, gibt anschliessend Wasser zu, trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroform-Phase i.Vak. eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester zweimal umkristallisiert.
Ausbeute: 1,5 g (14% d. Th.), Schmp.: 159-1600C.
Beispiel 9 4-Brom -zimtsuure-(4-hydroxy-piperidid)
Unter Eiskühlung tropft man 1,4 g (0,01 Mol) Phosphortrichlorid zu einer Lösung von 6,1 g (0,06 Mol) 4-Hydroxypiperidin in Chloroform und gibt sofort anschliessend 6,8 g (0,03 Mol) 4-Brom-zimtsäure zu. Das Gemisch wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten mit Wasser versetzt. Man trennt die Chloroform-Schicht ab, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt i.Vak. ein. Der Rückstand wird mit wenig Petroläther ausgekocht. Man filtriert in der Kälte das ungelöste Produkt ab und kristallisiert aus Methanol um.
Ausbeute: 0,4 g (4% d. Th.), Schmp.: 159-1610C.
Beispiel 10
4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)
4,0 g (0,017 Mol) 4-Brom-zimtsäureamid und 5,4 g (0,05 Mol) 4-Hydroxypiperidin werden in absolutem Benzol 5 Stunden im Autoklaven auf 2000C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert.
Man extrahiert das Filtrat mit 2n Salzsäure, wäscht mit Wasser und dampft die organische Phase i.Vak. ein.
Der Rückstand wird mit Chloroform versetzt, wobei das schwerlösliche 4-Brom-zimtsäureamid ungelöst zurückbleibt. Das aus der Chloroformlösung erhaltene 4-Brom -zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 150 mg (3% d. Th.), Schmp.: 1620C.
Beispiel 11 4-Brom -zimtsäi're-(4-hydrnxy-pipendid)
Zu einer Suspension von 5,0 g (0,011 Mol) 4-Brom -zimtsäureanhydrid in 160 ml Tetrahydrofuran werden bei 200C 1,5 g (0,015 Mol) 4-Hydroxypiperidin gegeben.
Anschliessend erhitzt man 1 Stunde zum Sieden. Die klare Lösung wird i.Vak. eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit Chloroform und wenig Methanol und extrahiert zur Entfernung von 4-Brom-zimtsäure und 4-Hydroxypiperidin nacheinander mit 2n Natronlauge und 2n Salzsäure. Aus dem organischen Extrakt erhält man 3,0 g (85% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 158-1600C.
Beispiel 12
4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)
Das Gemisch aus 8,2 g (0,036 Mol) 4-Brom-zimtsäure und 6,0 g (0,018 Mol) Tris-(4-hydroxypiperidino) -phosphin (öl, stark verunreinigt, hergestellt aus Phosphortrichlorid und 4-Hydroxypiperidin in Tetrahydrofuran) in 60 ml absolutem Pyridin wird 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Pyridins i. Vak.
gibt man zum Rückstand Chloroform und wenig Methanol und filtriert ab. Die organische Phase wird mit verd. Salzsäure. verd. Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Umkristallisation des Rückstands aus Essigester liefert 0,8 g (7% d. Th.) 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Schmelzpunkt 158-1 600C.
Beispiel 13
4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-pipendid)
Eine Lösung von 9,1 g (0,043 Mol) Dicyclohexyl -carbodiimid in 50 ml Pyridin wird bei 200C zu 9,1 g (0,040 Mol) 4-Brom-zimtsäure und 4,5 g (0,044 Mol) 4-Hydroxypiperidin in 400 ml Pyridin getropft. Man lässt 3 Tage bei 200C stehen, filtriert, dampft das Filtrat i. Vak. ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, filtriert erneut und schüttelt die Lösung mit verd. Salzsäure, verd. Natronlauge und Wasser aus. Das aus der Methylenchlorid-Phase isolierte Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 1/1) gereinigt. Man erhält 0,6 g (5% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzunkt 164-1660C (Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe: 164-1660C).
Beispiel 14 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)
Ein Gemisch aus 5,0 g (0,02 Mol) 4-Brom-zimtsäure äthylester und 4,0 g (0,04 Mol) 4-Hydroxypiperidin in 50 ml absolutem Benzol wird im Autoklaven 18 Stunden auf 1200C erhitzt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und Wasser und trennt die Benzolphase im Scheidetrichter ab. Der aus der Benzol-Lösung erhaltene Eindampfrückstand (4,0 g) wird in Äthanol gelöst. Man gibt eine äthanolische Lösung von 1,2 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxyd zu, um noch vorhandenen 4-Brom-zimtsäureäthylester zu hydrolysieren.
Nach Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Man isoliert das 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) aus der Chloroform-Phase und kristallisiert aus Essigester oder Äthanol um.
Ausbeute: 80 mg (1,3% d. Th.); Schmp.: 1610C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel 1 lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200,00 mg bis 600,00 mg, bevorzugt 300,00 mg bis 400 mg.
Tagesdosis: 400,00 mg bis 1 200,00 mg, bevorzugt 600,00 mg bis 800,00 mg.
Process for the preparation of new cinnamic acid amines
The invention relates to a process for the preparation of new cinnamic acid amides of the formula 1
EMI1.1
in which Hal denotes a chlorine, bromine or iodine atom, which is characterized in that a cinnamic acid derivative of the formula 2
EMI1.2
in which X denotes a reactive radical which reacts with 4-hydroxypiperidine or a reactive N-derivative of 4-hydroxypiperidine.
The reaction is advantageously carried out in a solvent, e.g. Water, ether, chloroform or benzene, and optionally in the presence of a tertiary amine, an excess of 4-hydroxypiperidine or an inorganic base, for example an alkali hydroxide or an alkali carbonate, expediently carried out at temperatures between 0 and 1600C. A tertiary amine can also serve as a solvent at the same time; however, the reaction can also be carried out without a solvent.
If X is a hydroxyl group or an amino group which is free or mono- or disubstituted by lower alkyl groups, the reaction is expediently carried out at from 200 to 2500 ° C., if appropriate in a pressure vessel.
The reaction can also be carried out in such a way that an optionally generated in situ reactive derivative of a compound of formula 2, e.g.
by means of carbonyl-diimidazole, thiocarbonyl-diimidazole or a carbodiimide, with 4-hydroxypiperidine or a compound of formula 2 with an optionally prepared in situ reactive derivative of 4-hydroxypiperidine, e.g. by means of phosphorus trichloride (Lit .: Liebigs. Ann. Chem. 580, 68 -f1953]), is made to react.
The starting materials used in the process according to the invention can be prepared by known methods. For example, a compound of formula 2 can be prepared via its acid halide or by olefination.
In the process according to the invention, trans compounds of the formula 1 are predominantly obtained.
The new cinnamic acid amides of formula 1 prepared according to the invention have valuable pharmacological properties, in particular an anti-inflammatory and anti-pyretic effect.
The substances A = 4-chloro-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) and B = 4-bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) were compared to C = phenylbutazone in terms of their anti-inflammatory effect and in terms of their temperature-lowering effect compared to D = aminopyrine and E = phenacetin investigated
1. The anti-inflammatory effect of the substances to be examined was determined as an anti-exudative effect compared to the carrageenin edema of the rat hind paw by the method of Winter et al. [Proc. Soc. exper.
Biol. Med. 111, 544-547 (1962) 1 and tested against kaolin edema of the rat hind paw according to the Hillebrecht method (Arzneimittelforschung, 4, 607-614 11954]) after oral administration of at least 3 doses to at least 14 animals per dose.
The measurement was carried out according to the method of Doepfner and Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl. Immun. 12, 89-97 C1958]); the dose was determined graphically, which causes a 35% reduction (ED35) of the respective swelling :
Carrageenin edema Kaolin edema Substance ED35 mg / kg ED33 mg / kg
A 31 55
B 51 73
C 74 62
2. The test for a temperature-lowering effect of the substances under investigation was carried out on normothermic rats after oral administration of at least 4 doses to at least 10 animals per dose.
From the averaged values achieved with the various doses for the maximum decrease in temperature of the individual animal, the dose was determined by graphic interpolation, which causes a decrease in body temperature by 1.50C (ED 1 e):
Substance ED-I, SOC. mg / kg
A 5.5
B 7.0
D 70
E 80
3. The acute toxicity of substances A to D was determined in groups of at least 10 rats with at least 3 doses per group.
The LD 50, the dose of which 50% of the animals died within 14 days when administered orally, was determined graphically: Sztbstanz LD30 g / kg
A.
B ¯5.0
C 0.98
D 1.1
E 2.3
The following examples are intended to explain the invention in more detail:
example 1
4-chloro-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide)
A solution of 5.0 g (0.05 mol) of 4-hydroxypiperidine with 7.5 g (0.075 mol) of triethylamine in 100 ml of chloroform is treated dropwise at 200 ° C. with a solution of 10.0 g (0.05 mol) of 4 -Chlorocinnamic acid chloride in 50 ml of chloroform. When the addition is complete, the mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature and left to stand overnight. The chloroform solution is washed successively with 2N hydrochloric acid, 2N sodium hydroxide solution and water.
The chloroform phase is dried over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the residue is recrystallized once each from methanol and once from ethyl acetate. 9.3 g (70% of theory) of 4-chloro-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) with a melting point of 168 1700 ° C. are obtained.
Example 2 4-Brnm-cinnamic acid- (4-hydrnxy-pipendid)
A solution of 28.0 g (0.115 mol) of 4-bromo-cinnamic acid chloride in chloroform is slowly added dropwise at 200C to a solution of 11.6 g (0.115 mol) of 4-hydroxypiperidine and 17.3 g (0.171 mol) of triethylamine in chloroform.
The mixture is stirred for 3 hours at 200 ° C., the reaction mixture is mixed with water and the product is isolated in the usual way from the chloroform solution. Yield: 29.0 g (82% of theory), melting point: 160-1620C (from methanol).
Example 3 3-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide)
From 3-bromo-cinnamic acid chloride and 4-hydroxypiperidine analogously to Example 40.
Yield: 6% of theory, melting point: 116-1170C (from ethyl acetate).
Example 4 4-iodo-cinnamic acid (4-hydroxy-pipe7 idid)
From 4-iodocinnamic acid chloride and 4-hydroxypiperidine analogously to Example 40.
Yield: 45% of theory Th., M.p .: 176-1770C (from ethanol).
Example 5 3-iodo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide)
From 3-iodocinnamic acid chloride and 4-hydroxypiperidine analogously to Example 40.
Yield: 31% of theory Th., M.p .: 126-1270C (from ethyl acetate).
Example 6 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide)
A mixture of 5.0 g (22 mol) of 4-bromo-cinnamic acid and 2.2 g (22 mol) of 4-hydroxypiperidine is heated to 2000 ° C. for 5 hours. The reaction mixture is dissolved in chloroform and the chloroform solution is extracted with dilute sodium hydroxide solution, dilute hydrochloric acid and water. The chloroform phase is dried over sodium sulfate and in vacuo. evaporated. The residue is recrystallized twice from ethyl acetate.
Yield: 1.0 g (15% of theory), m.p .: 159-1610C.
Example 7 4-Bromo-cinnamic acid. (4-hydroxy-piperidide)
A solution of 5.4 g (30 mol) thiocarbonyldiimidazole (prepared from thiophosgene and imidazole) is added dropwise at 200 ° C. to a suspension of 5.0 g (22 mol) of 4-bromo-cinnamic acid in chloroform and the mixture is stirred 30 minutes. A solution of 2.2 g (22 mol) of 4-hydroxypiperidine in chloroform is then added dropwise, the mixture is then heated under reflux for 6 hours and left to stand overnight. After filtering off the precipitate, the filtrate is washed with dilute hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and in vacuo. evaporated.
The evaporation residue is subjected to column chromatography on silica gel (chloroform-acetone = 5: 1). 130 mg (2% of theory) of 4-bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) of melting point 159-160 ° C. are obtained.
Example 8 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxy.piperidide)
A solution of 7.2 g (60 mol) of thionyl chloride in 20 ml is added dropwise to 7.6 g (33 mol) of 4-bromocinnamic acid and 7.6 g (75 mol) of 4-hydroxypiperidine in 40 ml of chloroform Chloroform, during which the reaction mixture warms to a low boil and the precipitate partially dissolves. The mixture is stirred for a further 30 minutes, then water is added, the organic phase is separated off and washed with dilute sodium hydroxide solution, dilute hydrochloric acid and water. After drying over sodium sulfate, the chloroform phase is in vacuo. evaporated. The residue is recrystallized twice from ethyl acetate.
Yield: 1.5 g (14% of theory), m.p .: 159-1600C.
Example 9 4-Bromo-cinnamic acid (4-hydroxy-piperidide)
While cooling with ice, 1.4 g (0.01 mol) of phosphorus trichloride are added dropwise to a solution of 6.1 g (0.06 mol) of 4-hydroxypiperidine in chloroform and 6.8 g (0.03 mol) of 4- Bromocinnamic acid too. The mixture is heated to the boil for 5 hours and, after cooling, water is added. The chloroform layer is separated off, washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. one. The residue is boiled with a little petroleum ether. The undissolved product is filtered off in the cold and recrystallized from methanol.
Yield: 0.4 g (4% of theory), m.p .: 159-1610C.
Example 10
4-bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide)
4.0 g (0.017 mol) of 4-bromocinnamic acid amide and 5.4 g (0.05 mol) of 4-hydroxypiperidine are heated in an autoclave at 2000 ° C. in absolute benzene for 5 hours.
After cooling, the precipitate is filtered off.
The filtrate is extracted with 2N hydrochloric acid, washed with water and the organic phase is evaporated in vacuo. one.
Chloroform is added to the residue, the sparingly soluble 4-bromocinnamic acid amide remaining undissolved. The 4-bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) obtained from the chloroform solution is recrystallized several times from ethanol.
Yield: 150 mg (3% of theory), melting point: 1620C.
Example 11 4-bromo-cinnamon-acid (4-hydrnxy-pipendid)
1.5 g (0.015 mol) of 4-hydroxypiperidine are added at 200 ° C. to a suspension of 5.0 g (0.011 mol) of 4-bromo-cinnamic anhydride in 160 ml of tetrahydrofuran.
The mixture is then heated to the boil for 1 hour. The clear solution is in vacuo. evaporated. The residue is mixed with chloroform and a little methanol and extracted to remove 4-bromo-cinnamic acid and 4-hydroxypiperidine successively with 2N sodium hydroxide solution and 2N hydrochloric acid. 3.0 g (85% of theory) of colorless crystals with a melting point of 158-1600 ° C. are obtained from the organic extract.
Example 12
4-bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide)
The mixture of 8.2 g (0.036 mol) of 4-bromo-cinnamic acid and 6.0 g (0.018 mol) of tris- (4-hydroxypiperidino) -phosphine (oil, heavily contaminated, produced from phosphorus trichloride and 4-hydroxypiperidine in tetrahydrofuran) in 60 ml of absolute pyridine is heated under reflux for 21/2 hours. After removing the pyridine i. Vac.
chloroform and a little methanol are added to the residue and the mixture is filtered off. The organic phase is diluted with hydrochloric acid. diluted sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and the solvent i. Vac. away. Recrystallization of the residue from ethyl acetate yields 0.8 g (7% of theory) of 4-bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) with a melting point of 158-160 ° C.
Example 13
4-bromo-cinnamic acid- (4-hydroxy-pipendid)
A solution of 9.1 g (0.043 mol) of dicyclohexylcarbodiimide in 50 ml of pyridine becomes 9.1 g (0.040 mol) of 4-bromo-cinnamic acid and 4.5 g (0.044 mol) of 4-hydroxypiperidine in 400 ml Pyridine dripped. The mixture is left to stand at 200 ° C. for 3 days, filtered, and the filtrate is evaporated i. Vac. one, the residue is mixed with methylene chloride, filtered again and the solution is extracted with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydroxide solution and water. The crude product isolated from the methylene chloride phase is purified by column chromatography on silica gel (chloroform / acetone = 1/1). 0.6 g (5% of theory) of colorless crystals with a melting point of 164-1660C (mixed melting point with an authentic sample: 164-1660C) are obtained.
Example 14 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide)
A mixture of 5.0 g (0.02 mol) of ethyl 4-bromocinnamic acid and 4.0 g (0.04 mol) of 4-hydroxypiperidine in 50 ml of absolute benzene is heated to 1200C in the autoclave for 18 hours. The reaction mixture is extracted with 2N hydrochloric acid, 2N sodium hydroxide solution and water and the benzene phase is separated off in a separating funnel. The evaporation residue (4.0 g) obtained from the benzene solution is dissolved in ethanol. An ethanolic solution of 1.2 g (0.02 mol) of potassium hydroxide is added in order to hydrolyze any remaining ethyl 4-bromocinnamate.
After standing overnight, the reaction mixture is mixed with water and extracted with chloroform. The 4-bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) is isolated from the chloroform phase and recrystallized from ethyl acetate or ethanol.
Yield: 80 mg (1.3% of theory); M.p .: 1610C.
The compounds of formula 1 prepared according to the invention can be incorporated into customary pharmaceutical application forms by methods known per se, optionally in combination with other active substances.
The single dose for adults is 200.00 mg to 600.00 mg, preferably 300.00 mg to 400 mg.
Daily dose: 400.00 mg to 1,200.00 mg, preferably 600.00 mg to 800.00 mg.