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Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
In einem noch nicht zum Stande der Technik gehörenden Vorschlag wird ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I a :
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in der Ri ein Bromatom und R2 einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass sich Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Brom- oder Jodatom und R einen 4-Hydroxypiperidinorest darstellen, nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen :
Umsetzung eines Zimtsäurederivates der allgemeinen Formel II :
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versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und isoliert das Produkt in üblicher Weise aus der ChloroformLösung.
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: 29, 0Ausbeute : 6% d. Th., Fp. 116-117 C (aus Essigester).
Beispiel 3 : 4-Jod-zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid). Aus 4-Jod-zimtsäurechlorid und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 1.
Ausbeute : 45% d. Th., Fp. 176-177 C (aus Äthanol).
Beispiel 4: 3-Jod-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid). Aus 3-Jod-zimtsäurechloid und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 1.
Ausbeute : 31% d. Th., Fp. 126-127 C (aus Essigester).
Beispiel 5:4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid). Ein Gemisch aus 5,0g (22 mMol) 4-Brom-zimtsäure und 2, 2 g (22 mMol) 4-Hydroxypiperidin wird 5 h auf 200 C erhitzt. Man löst das Reaktionsgemisch in Chloroform und extrahiert die Chloroformlösung mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser. Die Chloroform-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Essigester um.
Ausbeute : 1, 0 g (15% d. Th. ), Fp. 159-161 C..
Beispiel 6: 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid). Zu einer Suspension von 5, 0 g (22 mMol) 4-Brom-zimtsäure in Chloroform gibt man bei 20 C tropfenweise eine Lösung von 5, 4 g (30 mMol) Thiocarbonyl-diimidazol (hergestellt aus Thiophosgen und Imidazol) und rührt noch 30 min. Man tropft dann eine Lösung von 2, 2 g (22 mMol) 4-Hydroxypiperidin in Chloroform zu, erhitzt anschliessend 6 h unter Rückfluss und lässt über Nacht stehen. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wird das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird einer Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen (Chloroform/Aceton = 5 : 1).
Man erhält 130 mg (2% d. Th. ) 4-Brom-zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid) vom Fp. 159-160 C.
Beispiel 7 : 4-Brom-zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid). Zu 7, 6 g (33 mMol) 4-Brom-zimtsäure und 7, 6 g (75 mMol) 4-Hydroxypiperidin in 40 ml Chloroform tropft man eine Lösung von 7, 2 g (60 mMol) Thionylchlorid in 20 ml Chloroform, wobei sich das Reaktionsgemisch bis zum schwachen Sieden erwärmt und der Niederschlag teilweise in Lösung geht. Man rührt noch 30 min, gibt anschliessend Wasser zu, trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroform-Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester zweimal umkristallisiert.
Ausbeute : 1, 5 g (14% d. Th. ), Fp. 159-160 C.
Beispiel 8 : 4-Brom-zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid). Unter Eiskühlung tropft man 1, 4 g (0,01 Mol) Phosphortrichlorid zu einer Lösung von 6, 1 g (0, 06 Mol) 4-Hydroxypiperidin in Chloroform und gibt sofort anschliessend 6, 8 g (0, 03 Mol) 4-Brom-zimtsäuxe zu. Das Gemisch wird 5 h zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten mit Wasser versetzt. Man trennt die Chloroformschicht ab, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
Der Rückstand wird mit wenig Petroläther ausgekocht. Man filtriert in der Kälte das ungelöste Produkt ab und kristallisiert aus Methanol um.
Ausbeute : 0, 4 g (4% d. Th. ), Fp. 159-161 C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00-600, 00 mg, bevorzugt 300, 00-400, 00 mg.
Tagesdosis : 400, 00-1200, 00 mg, bevorzugt 600, 00-800, 00 mg.
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Process for the production of new cinnamic acid amides
In a proposal that is not yet part of the state of the art, a process for the preparation of new cinnamic acid amides of the general formula I a
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in which Ri is a bromine atom and R2 is a piperidino or morpholino radical.
It has now been found that compounds of the general formula I in which Ri is a bromine or iodine atom and R is a 4-hydroxypiperidino radical can be prepared by the same process:
Implementation of a cinnamic acid derivative of the general formula II:
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the reaction mixture is mixed with water and the product is isolated from the chloroform solution in the usual way.
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: 29.0 Yield: 6% of theory Th., M.p. 116-117 C (from ethyl acetate).
Example 3: 4-iodo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide). From 4-iodocinnamic acid chloride and 4-hydroxypiperidine as in Example 1.
Yield: 45% of theory Th., M.p. 176-177 C (from ethanol).
Example 4: 3-iodo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide). From 3-iodocinnamic acid chloride and 4-hydroxypiperidine analogously to Example 1.
Yield: 31% of theory Th., M.p. 126-127 C (from ethyl acetate).
Example 5: 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide). A mixture of 5.0 g (22 mmol) 4-bromo-cinnamic acid and 2.2 g (22 mmol) 4-hydroxypiperidine is heated to 200 ° C. for 5 h. The reaction mixture is dissolved in chloroform and the chloroform solution is extracted with dilute sodium hydroxide solution, dilute hydrochloric acid and water. The chloroform phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized twice from ethyl acetate.
Yield: 1.0 g (15% of theory), melting point 159-161 ° C.
Example 6: 4-Bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide). A solution of 5.4 g (30 mmol) thiocarbonyl-diimidazole (prepared from thiophosgene and imidazole) is added dropwise at 20 ° C. to a suspension of 5.0 g (22 mmol) of 4-bromocinnamic acid in chloroform, and the mixture is stirred for a further 30 min. A solution of 2.2 g (22 mmol) of 4-hydroxypiperidine in chloroform is then added dropwise, the mixture is then heated under reflux for 6 h and left to stand overnight. After the precipitate has been filtered off, the filtrate is washed with dilute hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The evaporation residue is subjected to column chromatography on silica gel (chloroform / acetone = 5: 1).
130 mg (2% of theory) of 4-bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) of melting point 159-160 ° C. are obtained.
Example 7: 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide). A solution of 7.2 g (60 mmol) of thionyl chloride in 20 ml of chloroform is added dropwise to 7.6 g (33 mmol) of 4-bromocinnamic acid and 7.6 g (75 mmol) of 4-hydroxypiperidine in 40 ml of chloroform, whereby the reaction mixture is heated to a low boil and the precipitate partially dissolves. The mixture is stirred for a further 30 minutes, then water is added, the organic phase is separated off and washed with dilute sodium hydroxide solution, dilute hydrochloric acid and water. After drying over sodium sulfate, the chloroform phase is evaporated in vacuo. The residue is recrystallized twice from ethyl acetate.
Yield: 1.5 g (14% of theory), melting point 159-160 C.
Example 8: 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide). While cooling with ice, 1.4 g (0.01 mol) of phosphorus trichloride are added dropwise to a solution of 6.1 g (0.06 mol) of 4-hydroxypiperidine in chloroform and then 6.8 g (0.03 mol) of 4- Bromine cinnamon increases. The mixture is heated to boiling for 5 h and, after cooling, water is added. The chloroform layer is separated off, washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The residue is boiled with a little petroleum ether. The undissolved product is filtered off in the cold and recrystallized from methanol.
Yield: 0.4 g (4% of theory), melting point 159-161 C.
The compounds of general formula I prepared according to the invention can be incorporated into customary pharmaceutical application forms by methods known per se, optionally in combination with other active substances.
The single dose for adults is 200.00-600.00 mg, preferably 300.00-400.00 mg.
Daily dose: 400.00-1200.00 mg, preferably 600.00-800.00 mg.
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