CH522642A

CH522642A - Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden

Info

Publication number: CH522642A
Application number: CH144672A
Authority: CH
Inventors: Manfred Dr Kleemann; Wolfgang Dr Grell; Gerhard Dr Dahms; Hans Dr Machleidt; Albrecht Dr Eckenfels
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1969-05-23
Filing date: 1969-10-28
Publication date: 1972-06-30
Also published as: CH522645A; CH522644A; CH532043A; CH532042A; CH532044A; CH532045A; CH522643A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1
EMI1.1
in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel 2 2
EMI1.2
in der X1 das Anion einer anorganischen Säure darstellt, mit dem Acrylsäureamid der Formel 3
EMI1.3
und anschliessend mit einer Base umsetzt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 2, welche durch Diazotierung des entsprechenden Anilins hergestellt wurde, mit einer Verbindung der Formel 3 erfolgt zweckmässigerweise in saurer Lösung, z. B. in Salzsäure/Aceton, und vorteilhafterweise in Gegenwart von Kupfer-(II)-chlorid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 400C und anschliessende Behandlung mit einer Base, z.B. Triäthylamin, zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 900C (C.A. 68, 77 903 [1968]).

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden darstellen.

Ein Acrylsäureamid der Formel 3 lässt sich beispielsweise durch Halogenwasserstoffabspaltung aus einem entsprechenden B-Halogenpropionsäureamid herstellen.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man in überwiegendem Masse trans-Verbindungen der Formel 1.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide der Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.

Die Substanzen A = 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) und B = 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) wurden hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wir kung im Vergleich zu C = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wir kung im Vergleich zu D = Aminopyrin und E = Phenacetin untersucht
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. [Proc. Soc. exper.

Biol Med. 111, 544- 547 (1962)] und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4, 607 - 614 [1954]) nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.

Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl. Immun. 12, 89-97 tl958]), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%ige Abschwächung (ED35) der jeweiligen Schwellung bewirkt:
Carrageenin - ödem Kaolin-ödem Substanz EDs5 mg/kg EDs5 mg/kg
A 31 55
B 51 73
C 74 62
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis.

Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1,50C (ED-1,SOG) bewirkt:
Substanz ED-1,SOC mg/kg
A 5,5
B 7,0
D 70
E 80
3. Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.

Es wurde die LDso, die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt:
Substanz LDso g/kg
A ¯5,0
B 5,0
C 0,98
D 1,1
E 2,3
Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid)
Zu 8,4 g (0,049 Mol) 4-Bromanilin im Gemisch aus 10 ml Wasser und 10 ml konz. Salzsäure wird bei 0 bis 3CC die Lösung von 3,4 g (0,049 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser getropft.

Man filtriert, gibt zu der klaren Diazoniumsalzlösung 2,0 g Kupfer-(II) -chlorid-monohy- drat und fügt langsam 12,5 g (0,081 Mol) Acrylsäure-(4 -hydroxy-piperidid) föl (Rohrprodukt); hergestellt durch HCl-Eliminierung aus 8 -Chlor-propionsäure-(4-hydroxy- -piperidid)mittels Triäthylamin] in 40 rnl Aceton bei 50C zu. Man erwärmt 5 Stunden auf 25 bis 300C bis zur Beendigung der Stickstoff-Entwicklung. Die untere Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt (21,5 g) und mit 21,5 g Triäthylamin versetzt. Man erhitzt das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss, dampft i. Vak. ein, löst den Rückstand in Chloroform und extrahiert die Lösung mit verd. Salzsäure, verd. Natronlauge und Was-- ser.

Aus der Chloroformlösung wird beim Einengen ein dunkles öl erhalten. Das beim Anreiben mit Essigester/Äther auskristallisierende 4-Brom-zimts,ure-(4-hydroxy-piperidid) wird unter Verwendung von Aktivkohle aus Essigester umkristallisiert.

Ausbeute: 1,2 g (8% d. Th.); Schmp.: 157-1590C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1 EMI2.1 in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 EMI2.2 in der X1 das Anion einer anorganischen Säure darstellt, mit dem Acrylsäureamid der Formel 3 EMI2.3 und anschliessend mit einer Base umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Kupfer-(II)-halogenids durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- Brom-zimtsäure-(4.hydroxy-pipe- ridid) herstellt.