AT330183B

AT330183B - Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydroisochinolindionderivaten

Info

Publication number: AT330183B
Application number: AT226175A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1972-08-01
Filing date: 1975-03-25
Publication date: 1976-06-25
Also published as: ATA226175A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolindionderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, ins- besondere eine muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkung. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren herstellen :
Partielle Verseifung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der   R1   wie eingangs definiert ist. 



   Die partielle Verseifung kann sowohl sauer als auch alkalisch zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und   2000C, gegebenenfalls   in einem Druckgefäss, erfolgen. Die saure Verseifung wird zweckmässi-   gerweise   mit alkoholischer Salzsäure,   z. B. äthanolischer   Salzsäure, wobei der zuerst entstehende Imino- ester anschliessend mit Wasser zersetzt wird, oder mit halbkonzentrierter Schwefelsäure und die alkalische
Verseifung zweckmässigerweise mit Natriumhydroxyd in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd durchgeführt. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind zum grössten Teil literaturbekannt bzw. lassen sie sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen (siehe Beispiel 1). 



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (t)   bei einer lang anhaltenden Wirksamkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkungen. 
 EMI1.3 
 
B =   2-[1,   2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l,   3-dioxo-isochinolyl-   (2)]-propionamid. 



   1. Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung bei Mäusen :
Diese wurde nach der Methode von Young and Lewis (Science Vol. 105   [1947],   S. 368), an weiblichen   NMRI-Mäusen   eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g mittels sich langsam drehender um 30  gegen die Vertikale geneigter Drahtzylinder (Länge : 43 cm ; Durchmesser : 22 cm ; Maschenweite des   Drahtgeflechtes : 0, 6   cm) untersucht. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanz in   l% luger   Tylosesuspension an Gruppen von   10 Mäusen/Dosis wurde deren   Haltefähigkeit in den langsam rotierenden Zylindern (2 Drehungen/Minute) gegenüber einer Kontrollgruppe geprüft.

   Es wurde die Dosis   (ego)   graphisch ermittelt, bei welcher nach den verschiedenen Zeiten 50% der Tiere herausgefallen waren : 
 EMI1.4 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb> 



  30 <SEP> bis <SEP> 60 <SEP> 120 <SEP> bis <SEP> 150 <SEP> 210 <SEP> bis <SEP> 240 <SEP> 270 <SEP> bis <SEP> 300 <SEP> min
<tb> A <SEP> 40 <SEP> 34 <SEP> 52 <SEP> 32
<tb> 
 
2. Antikonvulsive Wirkung bei Mäusen :
Die antikonvulsive Wirkung wurde als Schutzwirkung gegen den maximalen Elektroschock-Krampf bei männlichen NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g In Anlehnung an die Methode von Swinyard, Brown and Goodman (J. Pharmacol. exp. Therap. Band 106   [1952],   S. 319), unter- 

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 sucht. Hierbei wurden die Tiere einem Wechselstrom von 50 Hz und   50mA   bei einer Reizdauer von 0,2 sec ausgesetzt, wobei das Auftreten des tonischen Streckkrampfes als positiv gewertet wurde.

   Nach peroraler Applikation der zu prüfenden   Substanzen in 1 %iger Tylosesuspension wurde die Dosis (ED 50) graphisch er-   mittelt, bei welcher nach verschiedenen Zeiten 50% der Tiere gegen die tonische Extensorkomponente der Hinterextremitäten beim Krampf geschützt waren : 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> ED <SEP> s <SEP> o <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 
<tb> 



  30 <SEP> 150 <SEP> 300 <SEP> min <SEP> 
<tb> A <SEP> 21 <SEP> 21 <SEP> 23
<tb> B <SEP> 36 <SEP> 32 <SEP> 39
<tb> 
   3. Antiarrhythmische Wirkung an Meerschweinchen : Die antiarrhythmische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber digitalisbedingten Arrhythmien bestimmt : In die obere Hohlvene von 11 narkotisierten Meerschweinchen (1, 5 g/kg 1. p. Urethan) mit einem Gewicht von 335 bis 385 g wurde ein Katheter zur Infusion von Digoxin und Injektion der Substanz A eingebun-   
 EMI2.2 
 
Beendigung der Infusion wurde bei 5 Tieren 40 mg/kg Substanz A (2%ig in 40% Polydiol) innerhalb 1 bis 2 min intravenös gegeben. 



  Ergebnis : Die glykosidbedingten Arrhythmien dauerten bei der Kontrollgruppe (6 Tiere) nach Beendigung der Digoxin-Infusion noch weitere 13 bis   20min,   während bei der Substanzgruppe (5 Tiere) diese sofort nach
Injektion der Substanz A beseitigt waren. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen überdies eine geringe akute Toxizität auf, so beträgt beispielsweise die   LD o ur   die Verbindung A an der Maus 1136 mg/kg p. o.   (Beobachtungszelt :   14
Tage). 



   Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hiebei 50 bis 300 mg, vor- zugsweise jedoch 50 bis 200 mg. 



   Die   nachfolgenden Beispiele sollendie Erfindung   sowie   die Herstellungvon Ausgangsprodukten   näher erläutern. 
 EMI2.3 
 50 ml Dimethylformamid, zugetropft. Anschliessend wird der Ansatz 14 h bei 600C gerührt, mit 11 Wasser versetzt und das ausgefallene Rohprodukt isoliert, getrocknet und aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. 



   Schmp. 154oC,   Ausbeute : 20, 4   g   (60, 5%   der Theorie) b)   2- [1, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2) ]-acetamid  
Zu einer Lösung von 2,3 g 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-acetonitril in 40 ml Äthanol und 4 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd wird eine Lösung von 1, 6 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung 3 h bei Temperaturen zwischen 500 und   550C   gehalten. Anschliessend wird angesäuert, das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und das ausgefallene Rohprodukt zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. 



   Schmp. 182 bis 184 C,   Ausbeute : 0, 8   g (32, 5% der Theorie) .Beispiel2 :2-[1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)]acetamid
2 g 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-acetonitril werden bei 1000C in 5 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure gelöst und die Lösung über Nacht stehen gelassen. Dann wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zweimal aus Isopropanol umkristallisiert 
 EMI2.4 
 misch aus 40 ml absolutem Äthanol, 40 ml absolutem Äther und 40 ml absolutem Benzol suspendiert und Chlorwasserstoff eingeleitet. Nachdem sich alles gelöst hat wird noch weitere 3 h Chlorwasserstoff einge- leitet und schliesslich über Nacht im Eisschrank stehen gelassen.

   Man dampft zur Trockne ein, nimmt mit
5 ml Äthanol auf und fällt mit Äther (Schmp.   1210C).   

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 EMI3.1 
 
Diese ätherische Lösung des freien   Iminoesters   wird mit 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser versetzt und zwei Tage unter   Rückfluss   erhitzt. Man verdünnt mit Wasser, setzt Essigester zu und schüttelt aus. 



  Nach Eindampfen der Essigesterphase wird aus Isopropanol umkristallisiert. 



   Schmp. 182 bis   184 C.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolindionderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 in der
Ri   ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, d ad urc h   gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 in der   R1   wie eingangs definiert ist, in einem Lösungsmittel partiell alkalisch oder sauer hydrolysiert wird, wobei, wenn mit alkoholischer Salzsäure hydrolysiert wird, zuerst der entsprechende Iminoester gebildet wird, der dann mit Wasser weiter zum entsprechenden Amid der Formel (1) hydrolysiert wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die partielle Hydrolyse mit wässerigem Natriumhydroxyd in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd, mit halbkonzentrierter Schwefelsäure oder äthanolischer Salzsäure und anschliessender Zersetzung des gebildeten Iminoesters mit Wasser durchgeführt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C durchgeführt wird.