AT329564B

AT329564B - Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydroisochinolindionderivaten

Info

Publication number: AT329564B
Application number: AT226075*7A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1972-08-01
Filing date: 1973-08-01
Publication date: 1976-05-25
Also published as: ATA226075A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolindionderivaten der der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   R.. R.   und   R, dise   gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkung. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der B ein Sauerstoffatom oder   eine Iminogruppe, wie z.B. #NH oder # N-CH3 darstellt.   oder einer   Dicarbonsäure   der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 in der R bis R wie eingangs definiert sind, oder deren Säureadditionssalz. 



   Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Glykol oder in der Schmelze der Reaktionspartner vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und   2500C   und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumtert. butylat durchgeführt, insbesondere, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel   (II)   als Säureadditionssalz eingesetzt wird. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln   (n)   bis   (in)   sind zum gröss- 
 EMI1.5 
 



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bei einer lang anhaltenden Wirksamkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkungen. 



   Auf ihre biologische Wirkung wurden folgende Verbindungen untersucht : 
A = 2- [1, 2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l,   3-dioxo-isochinolyl-   -acetamid,
B =   2- [1,   2,3,   4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2) ] -essigsäure-methylamid,   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
C = 2- [1, 2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-propionamid,
D = 2- [1, 2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl-   (2) ]-essigsäure-äthylamid,  
E = 2- [1, 2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2)]-essigsäure-n-propylamid,
F =   2- [1,   2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl-(2)]-essigsäure-isopropylamid und
G =   2- [1,   2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l,   3-dioxo-isochinolyl-   (2)

  ]-essigsäure-dimethylamid. 



   1) Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung bei Mäusen :
Diese wurde nach der Methode   vonYoung   and Lewis (Science Bd. 105 [1947], S. 368) an weiblichen NMRIMäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g mittels sich langsam drehender um 300 gegen die Vertikale geneigter Drahtzylinder (Länge : 43   cm ; Durchmesser :   22 cm ; Maschenweite des Draht- 
 EMI2.1 
 pension an Gruppen von 10 Mäusen/Dosis wurde deren Haltefähigkeit in den langsam rotierenden Zylindern (2 Drehungen/min) gegenüber einer Kontrollgruppe geprüft. Es wurde die Dosis    (ED) graphisch ermittelt,   bei welcher nach den verschiedenen Zeiten 50% der Tiere herausgefallen waren : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> ED <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb> 



  Substanz
<tb> 30 <SEP> - <SEP> 60 <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 210 <SEP> - <SEP> 240 <SEP> 270 <SEP> - <SEP> 300 <SEP> min
<tb> A <SEP> 40 <SEP> 34 <SEP> 52 <SEP> 32
<tb> B <SEP> 48 <SEP> 71 <SEP> IM
<tb> D <SEP> 70 <SEP> 110 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> E <SEP> 95 <SEP> 140 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> F <SEP> 75 <SEP> 110 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> G <SEP> 34 <SEP> 67 <SEP> 71 <SEP> 100
<tb> 
 
2. Antikonvulsive Wirkung bei Mäusen :
Die antikonvulsive Wirkung wurde als Schutzwirkung gegen den maximalen Elektroschock-Krampf bei männlichen NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g in Anlehnung an die Methode von Swinyard, Brown and Goodman (L. Pharmacol. exp. Therap. Bd. 106   [1952],   S. 319) untersucht. 



  Hiebei wurden die Tiere einem Wechselstrom von 50 Hz und 50 mA bei einer Reizdauer von 0,2 sec ausgesetzt, wobei das Auftreten des tonischen Streckkrampfes als positiv gewertet wurde. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanzen in 1%iger Tylosesuspension wurde die Dosis    (ED) graphisch   ermittelt, bei welcher nach verschiedenen Zeiten 50% der Tiere gegen die tonische Extensorkomponente der Hinterextremitäten beim Krampf geschützt waren : 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> ED <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 
<tb> 



  Substanz
<tb> 30 <SEP> 150 <SEP> 300 <SEP> min
<tb> A <SEP> 21 <SEP> 21 <SEP> 23
<tb> B <SEP> 22 <SEP> 25 <SEP> 28
<tb> C <SEP> 36 <SEP> 32 <SEP> 39
<tb> D <SEP> 31 <SEP> 69
<tb> F <SEP> 26 <SEP> 42
<tb> G <SEP> 25 <SEP> 52 <SEP> - <SEP> 
<tb> 
 
 EMI2.4 
 
Die antiarrhythmische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber digitalisbedingten Arrhythmien bestimmt :
In die obere Hohlvene von 11 narkotisierten Meerschweinchen (1,5 g/kg i. p. Urethan) mit einem Gewicht von 335 bis 385 g wurde ein Katheter zur Infusion von Digoxin und Injektion der Substanz A eingebunden. 



  Digoxin wurde mit   20 y/min   so lange intravenös infundiert, bis ventrikuläre Arrhythmien auftraten. Nach Beendigung der Infusion wurde bei 5 Tieren 40 mg/kg Substanz A (2%ig in 40% Polydiol) innerhalb 1 bis 2 min intravenös gegeben. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



  Ergebnis : Die glykosidbedingten Arrhythmien dauerten bei der Kontrollgruppe (6 Tiere) nach Beendigung der Dig- 
 EMI3.1 
 tion der Substanz A beseitigt waren. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen überdies eine geringe akute Toxizität auf, so beträgt beispielsweise die    LD   für die Verbindung A an der Maus 1136 mg/kg p. o. (Beobachtungszeit : 14 Tage). 



   Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hiebei 50 bis 300 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 200 mg. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung sowie die Herstellung der Ausgangsprodukte näher er-   läutern :      Beispiel l :   a)   (2-Carboxy-phenyl)-dimethyl-essigsäure  
10 g   4, 4-Dimethyl-isochroman-dion- (1, 3)   werden 1 h lang mit   10% niger   Kalilauge auf dem Dampfbad erhitzt, die entstandene Lösung wird mit Äther extrahiert und die wässerige Phase unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert   (pH     1).   Anschliessend wird mehrmals mit Äther extrahiert, die Ätherphase über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand besteht aus farblosen Kristallen, welche in wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung löslich sind. 



   Schmelzpunkt : 115 bis 1180C 
 EMI3.2 
 lat werden in Glykol 3 h auf 180 C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Hochvakuum wird mit Wasser versetzt und das ausgefallene Rohprodukt zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 182 bis   1840C.   
 EMI3.3 
 
2 : 2- [l, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2) J-acetamidnutscht den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Isopropanol um. 



   Schmelzpunkt : 182 bis 1840C. 
 EMI3.4 
 s pie 1 3 : 2-[1, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2) ] -acetamidkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 18 2 bis 1840C. 
 EMI3.5 
 Kaliumtertiärbutylat zusammengeschmolzen. Nach 2min versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Der Eindampfrückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 182 bis   1840C.   



   Analog den Beispielen 1 bis 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt :   2-[1, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2) ] essigsäure-methylamid   
Schmelzpunkt : 182 bis 1840C 
 EMI3.6 
    [1, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2)]-propionamidSchmelzpunkt :   125 bis 1280C 2- [1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)]essigsäure-dimethylamid Schmelzpunkt : 183 bis 1850C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolindionderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 in der B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe, wie z. B. #NH oder #N-CH3 darstellt, oder eine Diearbonsäure der allgemeinen Formel EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 in der bis R wie eingangs definiert ist, oder deren Säureadditionssalz, umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass die Umsetzung in einem Lösungmittel durchgeführt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert. butylat durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 250 C durchgeführt wird.