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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolindionderivaten der der allgemeinen Formel
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in der R.. R. und R, dise gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkung.
Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe, wie z.B. #NH oder # N-CH3 darstellt. oder einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R bis R wie eingangs definiert sind, oder deren Säureadditionssalz.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Glykol oder in der Schmelze der Reaktionspartner vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 2500C und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumtert. butylat durchgeführt, insbesondere, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) als Säureadditionssalz eingesetzt wird.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (n) bis (in) sind zum gröss-
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Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bei einer lang anhaltenden Wirksamkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkungen.
Auf ihre biologische Wirkung wurden folgende Verbindungen untersucht :
A = 2- [1, 2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- -acetamid,
B = 2- [1, 2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2) ] -essigsäure-methylamid,
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C = 2- [1, 2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)]-propionamid,
D = 2- [1, 2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2) ]-essigsäure-äthylamid,
E = 2- [1, 2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2)]-essigsäure-n-propylamid,
F = 2- [1, 2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl-(2)]-essigsäure-isopropylamid und
G = 2- [1, 2,3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2)
]-essigsäure-dimethylamid.
1) Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung bei Mäusen :
Diese wurde nach der Methode vonYoung and Lewis (Science Bd. 105 [1947], S. 368) an weiblichen NMRIMäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g mittels sich langsam drehender um 300 gegen die Vertikale geneigter Drahtzylinder (Länge : 43 cm ; Durchmesser : 22 cm ; Maschenweite des Draht-
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pension an Gruppen von 10 Mäusen/Dosis wurde deren Haltefähigkeit in den langsam rotierenden Zylindern (2 Drehungen/min) gegenüber einer Kontrollgruppe geprüft. Es wurde die Dosis (ED) graphisch ermittelt, bei welcher nach den verschiedenen Zeiten 50% der Tiere herausgefallen waren :
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<tb>
<tb> ED <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb>
Substanz
<tb> 30 <SEP> - <SEP> 60 <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 210 <SEP> - <SEP> 240 <SEP> 270 <SEP> - <SEP> 300 <SEP> min
<tb> A <SEP> 40 <SEP> 34 <SEP> 52 <SEP> 32
<tb> B <SEP> 48 <SEP> 71 <SEP> IM
<tb> D <SEP> 70 <SEP> 110 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> E <SEP> 95 <SEP> 140 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> F <SEP> 75 <SEP> 110 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> G <SEP> 34 <SEP> 67 <SEP> 71 <SEP> 100
<tb>
2. Antikonvulsive Wirkung bei Mäusen :
Die antikonvulsive Wirkung wurde als Schutzwirkung gegen den maximalen Elektroschock-Krampf bei männlichen NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g in Anlehnung an die Methode von Swinyard, Brown and Goodman (L. Pharmacol. exp. Therap. Bd. 106 [1952], S. 319) untersucht.
Hiebei wurden die Tiere einem Wechselstrom von 50 Hz und 50 mA bei einer Reizdauer von 0,2 sec ausgesetzt, wobei das Auftreten des tonischen Streckkrampfes als positiv gewertet wurde. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanzen in 1%iger Tylosesuspension wurde die Dosis (ED) graphisch ermittelt, bei welcher nach verschiedenen Zeiten 50% der Tiere gegen die tonische Extensorkomponente der Hinterextremitäten beim Krampf geschützt waren :
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<tb>
<tb> ED <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP>
<tb>
Substanz
<tb> 30 <SEP> 150 <SEP> 300 <SEP> min
<tb> A <SEP> 21 <SEP> 21 <SEP> 23
<tb> B <SEP> 22 <SEP> 25 <SEP> 28
<tb> C <SEP> 36 <SEP> 32 <SEP> 39
<tb> D <SEP> 31 <SEP> 69
<tb> F <SEP> 26 <SEP> 42
<tb> G <SEP> 25 <SEP> 52 <SEP> - <SEP>
<tb>
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Die antiarrhythmische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber digitalisbedingten Arrhythmien bestimmt :
In die obere Hohlvene von 11 narkotisierten Meerschweinchen (1,5 g/kg i. p. Urethan) mit einem Gewicht von 335 bis 385 g wurde ein Katheter zur Infusion von Digoxin und Injektion der Substanz A eingebunden.
Digoxin wurde mit 20 y/min so lange intravenös infundiert, bis ventrikuläre Arrhythmien auftraten. Nach Beendigung der Infusion wurde bei 5 Tieren 40 mg/kg Substanz A (2%ig in 40% Polydiol) innerhalb 1 bis 2 min intravenös gegeben.
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Ergebnis : Die glykosidbedingten Arrhythmien dauerten bei der Kontrollgruppe (6 Tiere) nach Beendigung der Dig-
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tion der Substanz A beseitigt waren.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen überdies eine geringe akute Toxizität auf, so beträgt beispielsweise die LD für die Verbindung A an der Maus 1136 mg/kg p. o. (Beobachtungszeit : 14 Tage).
Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hiebei 50 bis 300 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung sowie die Herstellung der Ausgangsprodukte näher er- läutern : Beispiel l : a) (2-Carboxy-phenyl)-dimethyl-essigsäure
10 g 4, 4-Dimethyl-isochroman-dion- (1, 3) werden 1 h lang mit 10% niger Kalilauge auf dem Dampfbad erhitzt, die entstandene Lösung wird mit Äther extrahiert und die wässerige Phase unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert (pH 1). Anschliessend wird mehrmals mit Äther extrahiert, die Ätherphase über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand besteht aus farblosen Kristallen, welche in wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung löslich sind.
Schmelzpunkt : 115 bis 1180C
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lat werden in Glykol 3 h auf 180 C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Hochvakuum wird mit Wasser versetzt und das ausgefallene Rohprodukt zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt : 182 bis 1840C.
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2 : 2- [l, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2) J-acetamidnutscht den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Isopropanol um.
Schmelzpunkt : 182 bis 1840C.
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s pie 1 3 : 2-[1, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2) ] -acetamidkristallisiert.
Schmelzpunkt : 18 2 bis 1840C.
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Kaliumtertiärbutylat zusammengeschmolzen. Nach 2min versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Der Eindampfrückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt : 182 bis 1840C.
Analog den Beispielen 1 bis 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt : 2-[1, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2) ] essigsäure-methylamid
Schmelzpunkt : 182 bis 1840C
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[1, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2)]-propionamidSchmelzpunkt : 125 bis 1280C 2- [1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)]essigsäure-dimethylamid Schmelzpunkt : 183 bis 1850C.
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The invention relates to a process for the preparation of new tetrahydroisoquinolinedione derivatives of the general formula
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in which R .. R and R, which can be identical or different, each represent hydrogen atoms or lower alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms.
The compounds of the general formula (I) have valuable pharmacological properties, in particular a muscle-relaxing, sedating, antiarrhythmic and anticonvulsant effect.
According to the invention, the new compounds can be prepared by the following process:
Implementation of a compound of the general formula
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in which B is an oxygen atom or an imino group, e.g. Represents #NH or # N-CH3. or a dicarboxylic acid of the general formula
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with a compound of the general formula
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in which R to R are as defined at the outset, or their acid addition salt.
The reaction is carried out in a solvent such as glycol or in the melt of the reactants, preferably at temperatures between 50 and 2500 ° C. and optionally in the presence of a base such as potassium tert. butylate carried out, in particular when a compound of the general formula (II) is used as the acid addition salt.
The compounds of the general formulas (n) to (in) used as starting materials are for the most part
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As already mentioned at the beginning, the new compounds of the general formulas (I) have valuable pharmacological properties, in particular muscle-relaxing, sedating, antiarrhythmic and anticonvulsant effects, with a long-lasting effectiveness.
The following compounds were examined for their biological effects:
A = 2- [1, 2,3, 4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isoquinolyl-acetamide,
B = 2- [1, 2,3, 4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2)] -acetic acid methylamide,
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C = 2- [1, 2,3, 4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2)] propionamide,
D = 2- [1, 2,3, 4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2)] -acetic acid-ethylamide,
E = 2- [1, 2,3, 4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isoquinolyl- (2)] - acetic acid-n-propylamide,
F = 2- [1, 2,3, 4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2)] -acetic acid-isopropylamide and
G = 2- [1, 2,3, 4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isoquinolyl- (2)
] acetic acid dimethylamide.
1) Muscle relaxing and sedating effects in mice:
This was done according to the method of Young and Lewis (Science Vol. 105 [1947], p. 368) on female NMRI mice of our own breeding with a body weight between 20 and 26 g by means of slowly rotating wire cylinders inclined by 300 to the vertical (length: 43 cm ; Diameter: 22 cm; Mesh size of the wire
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In groups of 10 mice / dose, their holding ability in the slowly rotating cylinders (2 rotations / min) was tested against a control group. The dose (ED) was determined graphically at which 50% of the animals had fallen out after the various times:
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<tb>
<tb> ED <SEP> mg / kg <SEP> p. <SEP> or similar
<tb>
substance
<tb> 30 <SEP> - <SEP> 60 <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 210 <SEP> - <SEP> 240 <SEP> 270 <SEP> - <SEP> 300 <SEP > min
<tb> A <SEP> 40 <SEP> 34 <SEP> 52 <SEP> 32
<tb> B <SEP> 48 <SEP> 71 <SEP> IM
<tb> D <SEP> 70 <SEP> 110 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> E <SEP> 95 <SEP> 140 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> F <SEP> 75 <SEP> 110 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> G <SEP> 34 <SEP> 67 <SEP> 71 <SEP> 100
<tb>
2. Anticonvulsant effect in mice:
The anticonvulsant effect was used as a protective effect against the maximum electric shock spasm in male NMRI mice of our own breeding with a body weight between 20 and 26 g based on the method of Swinyard, Brown and Goodman (L. Pharmacol. Exp. Therap. Vol. 106 [1952], p. 319).
The animals were exposed to an alternating current of 50 Hz and 50 mA for a duration of stimulation of 0.2 seconds, the occurrence of tonic stretching spasms being assessed as positive. After peroral application of the substances to be tested in 1% Tylose suspension, the dose (ED) was determined graphically at which, after various times, 50% of the animals were protected against the tonic extensor component of the rear extremities during convulsions:
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<tb>
<tb> ED <SEP> mg / kg <SEP> p. <SEP> or <SEP>
<tb>
substance
<tb> 30 <SEP> 150 <SEP> 300 <SEP> min
<tb> A <SEP> 21 <SEP> 21 <SEP> 23
<tb> B <SEP> 22 <SEP> 25 <SEP> 28
<tb> C <SEP> 36 <SEP> 32 <SEP> 39
<tb> D <SEP> 31 <SEP> 69
<tb> F <SEP> 26 <SEP> 42
<tb> G <SEP> 25 <SEP> 52 <SEP> - <SEP>
<tb>
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The antiarrhythmic effect was determined as antagonism to digitalis-related arrhythmias:
A catheter for infusing digoxin and injecting substance A was tied into the superior vena cava of 11 anesthetized guinea pigs (1.5 g / kg i.p. urethane) weighing 335 to 385 g.
Digoxin was infused intravenously at 20 μg / min until ventricular arrhythmias occurred. After the end of the infusion, 40 mg / kg substance A (2% in 40% polydiol) was administered intravenously to 5 animals within 1 to 2 minutes.
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Result: The glycoside-related arrhythmias persisted in the control group (6 animals) after the end of the dig-
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tion of substance A were eliminated.
The compounds prepared according to the invention also have a low acute toxicity, for example the LD for compound A in the mouse is 1136 mg / kg p. o. (observation time: 14 days).
For pharmaceutical use, the compounds of the general formula (I) can be incorporated into the customary pharmaceutical preparations. The single dose is 50 to 300 mg, but preferably 50 to 200 mg.
The following examples are intended to explain the invention and the production of the starting products in more detail: Example 1: a) (2-carboxy-phenyl) -dimethyl-acetic acid
10 g of 4,4-dimethyl-isochroman-dione- (1, 3) are heated for 1 h with 10% potassium hydroxide solution on the steam bath, the resulting solution is extracted with ether and the aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid (pH 1). It is then extracted several times with ether, the ether phase is dried over calcium chloride and the solvent is removed in vacuo. The residue consists of colorless crystals, which are soluble in aqueous sodium bicarbonate solution.
Melting point: 115 to 1180C
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lat are heated to 180 ° C. in glycol for 3 h. After the solvent has been removed in a high vacuum, water is added and the precipitated crude product is recrystallized twice from isopropanol.
Melting point: 182 to 1840C.
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2: 2- [l, 2, 3, 4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isoquinolyl- (2) I-acetamide sucks the precipitate and recrystallizes from isopropanol.
Melting point: 182 to 1840C.
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pie 1 3: 2- [1, 2, 3, 4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isoquinolyl- (2)] -acetamide crystallized.
Melting point: 18 2 to 1840C.
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Potassium tertiary butylate melted together. After 2 minutes, water is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The evaporation residue is recrystallized from isopropanol.
Melting point: 182 to 1840C.
The following compounds were prepared analogously to Examples 1 to 4: 2- [1, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2)] -acetic acid methylamide
Melting point: 182 to 1840C
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[1, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isoquinolyl- (2)] - propionamide Melting point: 125 to 1280C 2- [1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2)] acetic acid dimethylamide, melting point: 183 to 1850C.