DE2237770A1 - NEW ACID AMID - Google Patents
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Description
Case 5/5W
Dr.Pl./KpCase 5 / 5W
Dr.Pl./Kp
DB^.BABL-THQMAE.GMBH^-BIBEBACH-AIL DEB-SISSDB ^ .BABL-THQMAE.GMBH ^ -BIBEBACH-AIL DEB-SISS
Neue SäureamideNew acid amides
Die Erfindung betrifft neue Säureamide der allgemeinen Formel I3 The invention relates to new acid amides of the general formula I 3
R3.R 3 .
(D(D
in der .in the .
R. bis R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. ■'-..·R. to R ,, which can be the same or different, are hydrogen atoms or are lower alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms. ■ '- .. ·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkung.The compounds of general formula I have valuable pharmacological properties Properties, especially a muscle-relaxing, sedating, antiarrhythmic and anticonvulsant effects.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: ■The new connections can be made using the following methods: ■
409807/1088409807/1088
a) Umsetzung des Imids der allgemeinen Formel II,a) Implementation of the imide of the general formula II,
(II)(II)
oder dessen Alkalimetallsalzes mit einem Halogen-carbonsäureamid der allgemeinen Formel III,or its alkali metal salt with a halocarboxamide of the general formula III,
Hai - CH - CO - HHai - CH - CO - H
in der
R1 bis
Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.in the
R 1 to
Hai represents a chlorine, bromine or iodine atom.
. bis R wie eingangs definiert sind und. to R are as defined at the outset and
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base· wie Kalium-tert.-butylat, Natriumisopropylat oder Natriumhydroxid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. Methanol, Isopropanol oder. Dimethylformamid, und bei Temperaturen zwischen 0 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 70 und 250 C, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß direkt ein Alkalimetallsalz des Imids der allgemeinen Formel II eingesetzt wird.The reaction is carried out in the presence of a base such as potassium tert-butoxide, Sodium isopropoxide or sodium hydroxide conveniently in a solvent, e.g. methanol, isopropanol or. Dimethylformamide, and at temperatures between 0 and the boiling point of the solvent used, e.g. at temperatures between 70 and 250 C. The implementation can also be carried out in the manner that an alkali metal salt of the imide of the general formula II is used directly.
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,b) implementation of a compound of the general formula IV,
N-CH- COA (IV)N-CH- COA (IV)
0 R10 R 1
Α09807/1088Α09807 / 1088
_ 3 —_ 3 -
in derin the
R1 wie eingangs definiert ist undR 1 is as defined at the outset and
A eine Hydroxylgruppe oder einen gegebenenfalls in situ gebildeten reaktionsfähigen Rest wie ein Halogenatom, einen Imidazolylrest, eine Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Acyloxy- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel V,A is a hydroxyl group or one optionally formed in situ reactive radical such as a halogen atom, an imidazolyl radical, an alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, Acyloxy or optionally substituted amino group with an amine of the general formula V,
• —R2 · ■"• - R 2 · ■ "
in derin the
R2 und R, wie eingangs definiert sind.R 2 and R are as defined at the outset.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Benzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes A bei Temperaturen zwischen -50 und 25O°C .durchgeführt.The reaction is optionally carried out in a solvent, e.g. in methanol, ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide or benzene, and expediently carried out at temperatures between -50 and 250 ° C., depending on the reactivity of the radical A.
Bedeutet beispielsweise A die Hydroxylgruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 200 und 25O°C oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart· von Cyclohexylcarbodiimid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, und in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -50 und 1000C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch mit einem entsprechenden Harnstoff der allgemeinen Formel Va, R2If, for example, A is the hydroxyl group, the reaction is preferably carried out in the melt at temperatures between 200 and 250 ° C. or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of cyclohexylcarbodiimide, thionyl chloride or phosphorus oxychloride, and in a solvent at temperatures between -50 and 100 0 C carried out. However, the reaction can also be carried out with a corresponding urea of the general formula Va, R 2
-CO-N (Va) -CO-N (Va)
in derin the
R und R, wie eingangs definiert sind, bei erhöhten Temperaturen, z.B, in der Schmelze, durchgeführt werden.R and R, as defined at the outset, are carried out at elevated temperatures, e.g. in the melt.
c) Methylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,c) methylation of a compound of the general formula VI,
(VI)(VI)
N-CHL-CO-NN-CHL-CO-N
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in derin the
R- bis R-i wie eingangs definiert sind.R- to R-i are as defined at the outset.
Die Umsetzung wird mit einem Methylierungsmittel wie Methyljodid vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Dimethylformamid, und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, z.B. Natriummethylat, Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat, bei Temperaturen zwischen -30° und 2000C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.The reaction is preferably carried out with a methylating agent such as methyl iodide in a solvent such as methanol or dimethylformamide, and conveniently in the presence of a base, for example sodium methylate, sodium hydroxide or sodium carbonate, at temperatures between -30 ° and 200 0 C. However, the reaction can also be carried out without a solvent.
d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,d) reaction of a compound of the general formula VII,
CH3 CH 3
IIII
in der 0in the 0
B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, oder einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel VIIa,B represents an oxygen atom or an imino group, or a dicarboxylic acid of the general formula VIIa,
(VIIa) COOH(VIIa) COOH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,with a compound of the general formula VIII,
- CH - CO - N (VIII)- CH - CO - N (VIII)
in derin the
R1 bis R, wie eingangs definiert sind, oder deren Säureadditionssalz. R 1 to R, as defined at the outset, or their acid addition salt.
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Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Glykol oder in der Schmelze vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50° und 25O°C und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.-butylat durchgeführt, insbesondere, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII als Säureadditionsäalz eingesetzt wirdtThe reaction is carried out in a solvent such as glycol or in the Melt preferably at temperatures between 50 ° and 250 ° C and optionally in the presence of a base such as potassium tert-butoxide carried out, especially when a compound of the general formula VIII is used as an acid addition salt
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,e) For the preparation of compounds of general formula I in which
a compound of the general formula IX,
und R, Wasserstoffatome darstellen: Partieile Verseifungand R, represent hydrogen atoms: Partial saponification
N- CH - CN
I
R4 N-CH-CN
I.
R 4
(IX)(IX)
in derin the
R1 wie eingangs definiert ist. .R 1 is as defined at the outset. .
Die partielle Verseifung kann sowohl sauer als auch alkalisch zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 200 C gegebenenfalls in einem Druckgefäß erfolgen. Die saure Verseifung wird zweckmäßigerweise mit alkoholischer Salzsäure, z.B. äthanolischer Salzsäure, wobei der zuerst entstehende Imidoester anschließend mit Wasser zersetzt wird, oder mit haifakonzentrierter Schwefelsäure und die alkalische Verseifung zweckmäßigerweise mit Natriumhydroxid in Gegenwart von Wasserstoffperoxid durchgeführt.The partial saponification can expediently be either acidic or alkaline optionally take place in a pressure vessel at temperatures between 0 and 200 ° C. Acid saponification is expedient with alcoholic hydrochloric acid, e.g. ethanolic hydrochloric acid, whereby the imidoester formed first is then mixed with Water is decomposed, or with half-concentrated sulfuric acid and the alkaline saponification expediently with sodium hydroxide carried out in the presence of hydrogen peroxide.
f) Ersatz des Schwefelatoms in einer Verbindung der allgemeinen - Formel X, .f) Replacement of the sulfur atom in a compound of the general - Formula X,.
CH.CH.
SR.SR.
N-CH-CN-CH-C
(X)(X)
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-D--D-
in derin the
bis R_ wie eingangs definiert sind,until R_ are defined as above,
ein Wasserstoffatom oder einen beliebigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest undis a hydrogen atom or any alkyl, aryl or Aralkyl radical and
ein Anion einer beliebigen Säure bedeuten, oder in einer entsprechenden Base, falls einer der Reste R2 bis R1. ein Wasserstoff atom "darstellt.mean an anion of any acid, or in a corresponding base, if one of the radicals R 2 to R 1 . a hydrogen atom "represents.
Der Ersatz eines Schwefelatoms durch ein 33μβΓ8^ίί3ίοπι erfolgt mittels eines Oxidationsmittels, z.B. Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat oder Jod, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig oder, falls R1. kein Wasserstoff atom darstellt, hydrolytisch in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C. Bedeutet R1^ ein Wasserstoffatom, so kann die Entschwefelung auch mittels eines Schwermetalloxides wie Quecksilber(II)oxid zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol und bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei 60 - 16O°C, durchgeführt werden. ·A sulfur atom is replaced by a 33μβΓ8 ^ ίί3ίοπι by means of an oxidizing agent, for example hydrogen peroxide, potassium permanganate or iodine, expediently in a solvent such as glacial acetic acid or, if R 1 . no represents hydrogen atom, by hydrolysis in the presence of a base, for example potassium carbonate or sodium hydroxide, conveniently in a solvent such as water and preferably at temperatures between 0 and 100 0 C. When R 1 ^ is hydrogen, the desulfurization can also by means of a heavy metal oxide such as mercury (II) oxide are expediently carried out in an inert solvent such as benzene and at elevated temperatures, for example at 60 ° -16O ° C. ·
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis X sind zum größten Teil literaturbekannt bzw. lassen sie sich nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele) herstellen. The compounds used as starting materials of the general For the most part, formulas II to X are known from the literature or are not known they can be produced by processes known from the literature (see examples).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel .1 wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere muskelrelaxierende, sedierende, antiarrhythmische und antikonvulsive Wirkungen.As already mentioned at the beginning, the new compounds have the general formula .1 valuable pharmacological properties, especially muscle-relaxing, sedating, antiarrhythmic and anticonvulsant effects.
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Auf ihre biologische Wirkung wurden folgende Verbindungen unter-,
sucht:The following compounds were tested for their biological effect,
seeks:
A = 2-ZTl, 2,3,4 -Tetrahydro- *», 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2 V-acetamid, A = 2-CTL, 2,3,4 -tetrahydro * », 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isoquinolyl (2 acetamide V-,
B = 2-Π, 2,3, ^-Tetrahydro-i.il-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl-(2)7-essigsäure-methylamid, ,B = 2-Π, 2,3, ^ -Tetrahydro-i.il-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2) 7-acetic acid methylamide, ,
C = 2-Zl ,2,3, H-Tetrahydro-H, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2 )J-propionamid, C = 2-Zl, 2,3, H-tetrahydro-H, 4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2 ) J- propionamide,
D = 2-ZTl ,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethy 1-1,3-dioxo-isochinolyl^ (217-essigsäure-äthylamid, .D = 2-ZTl, 2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethy 1-1,3-dioxo-isoquinolyl ^ (217-acetic acid-ethylamide, .
E = 2-lCl, 2,3,4-Tetrahydro-l», H-dimethy 1-1,3-dioxo-isochinolyl- (217-essigsäure-propylamid, E = 2-lCl, 2,3,4-tetrahydro-1 », H-dimethy 1-1,3-dioxo-isoquinolyl- (217-acetic acid-propylamide,
F = 2-ΖΪ, 2,3, M-Tetrahydro-il^-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- {2 )7-essigsäure-isopropylamid undF = 2-ΖΪ, 2,3, M-tetrahydro-il ^ -dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- {2) 7-acetic acid-isopropylamide and
G = 2-ΖΛ.2, 3,Wetrahydro-iJ.il-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)7■ essigsäure-dimethylamid. -G = 2-ΖΛ.2,3, Wetrahydro-iJ.il-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2) 7 ■ acetic acid dimethylamide. -
1.) Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung bei Mäusen: 1.) Muscle relaxing and sedating effects in mice:
Diese wurde nach der Methode von Young and Lewis (Science 105,
368 (19*17)) an weiblichen NMRI-Mäuseri eigener Zucht mit einem
Körpergewicht zwischen 20 und 26 g mittels sich langsam drehender um* 30 gegen die Vertikale geneigter Drahtzylinder (Länge:
43 cm; Durchmesser: 22 cm; Maschenweite des Drahtgeflechtes:
0,6 cm) untersucht. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanz in lJSiger Tylosesuspension an .Gruppen von 10
Mäusen/Dosis wurde deren Haltefähigkeit in den langsam rotierenden Zylindern (2 Drehungen/Minute) gegenüber einer Kontrollgruppe
geprüft'. Es wurde die Dosis (ED50) graphisch ermittelt,This was carried out according to the method of Young and Lewis (Science 105 , 368 (19 * 17)) on female NMRI mouses of our own breeding with a body weight between 20 and 26 g by means of slowly rotating wire cylinders inclined by * 30 against the vertical (length: 43 cm; diameter: 22 cm; mesh size of the wire mesh:
0.6 cm) examined. After peroral application of the substance to be tested in liquid Tylose suspension to groups of 10
Mice / dose were tested for their retention ability in the slowly rotating cylinders (2 rotations / minute) compared to a control group. The dose (ED 50 ) was determined graphically,
INSPECTEDINSPECTED
bei welcher nach den verschiedenen Zeiten 50 % der Tiere herausgefallen waren:at which after the different times 50 % of the animals fell out:
2. Antikonvulsive Wirkung bei Mäusen: 2. Anticonvulsant effect in mice:
Die antikonvulsive Wirkung wurde als Schutzwirkung gegen den maximalen Elektroschock-Krampf bei männlichen NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g in Anlehnung an die Methode von Swinyard, Brown and Goodman (J. Pharmacol, exp. Therap. 106, 319 (1952)) untersucht. Hierbei wurden die Tiere einem Wechselstrom von 50 Hz und 50 mA bei einer Reizdauer von 0,2 Sekunden ausgesetzt, wobei das Auftreten des tonischen Streckkrampfes als positiv gewertet wurde. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanzen in liEiger Tylosesuspension wurde die Dosis (ED--) graphisch ermittelt, bei welcher nach verschiedenen Zeiten 50 % der Tiere gegen die tonische Extensorkomponente der Hinterextremitäten beim Krampf geschützt waren:The anticonvulsant effect was used as a protective effect against the maximum electric shock spasm in male NMRI mice of our own breeding with a body weight between 20 and 26 g based on the method of Swinyard, Brown and Goodman (J. Pharmacol, exp. Therap. 106 , 319 (1952)) investigated. The animals were exposed to an alternating current of 50 Hz and 50 mA with a stimulus duration of 0.2 seconds, the occurrence of tonic stretching spasms being assessed as positive. After peroral application of the substances to be tested in liquid Tylose suspension, the dose (ED--) was determined graphically at which, after various times, 50 % of the animals were protected against the tonic extensor component of the rear extremities during convulsions:
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3. Antiarrhythmisohe Wirkung an Meerschweinchen: 3. Antiarrhythmic effects on guinea pigs:
Die antiarrhythmisehe Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber digitalisbedingten Arrhythmien bestimmt:The antiarrhythmic effect was opposed as an antagonism digitalis-related arrhythmias determined:
In die obere Hohlvene von 11 narkotisierten Meerschweinchen (1,5 g/kg i.p. Urethan) mit einem Gewicht von 335-38:5 g wurde ein Katheter zur Infusion von Digoxin und Injektion der Substanz A eingebunden. Digoxin wurde mit 20 γ/Min. solange intravenös, infundiert, bis ventrikuläre Arrhythmien auftraten. Nach Beendigung der Infusion wurde bei 5 Tieren 40 mg/kg Substanz A (2£ig in 40 % Polydiol) innerhalb 1-2 Minuten intravenös gegeben. .A catheter for infusing digoxin and injecting substance A was tied into the superior vena cava of 11 anesthetized guinea pigs (1.5 g / kg ip urethane) weighing 335-38: 5 g. Digoxin was at 20 γ / min. intravenously, infused until ventricular arrhythmias occurred. After the end of the infusion, 40 mg / kg substance A (2 mg in 40 % polydiol) was administered intravenously to 5 animals within 1-2 minutes. .
Ergebnis:Result:
Die glykosidbedingten Arrhythmien dauerten.bei.der Kontrpllgruppe (6 Tiere) nach Beendigung der Digoxin-Infusion noch weitere 13-20 Minuten, während bei der Substanzgruppe (5 Tiere) diese sofort nach Injektion der Substanz A beseitigt waren.The glycoside-related arrhythmias persisted in the control group (6 animals) after the end of the digoxin infusion still more 13-20 minutes, while the substance group (5 animals) these were eliminated immediately after substance A was injected.
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Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung weisen überdies eine geringe akute Toxizität auf, so beträgt beispielsweise die LD1-Q für die Verbindung A an der Maus II36 mg/kg ρ.ο. (Beobachtungszeit: Hl Tage).The compounds of the present application also have a low acute toxicity, for example the LD 1 -Q for compound A in the mouse II is 36 mg / kg ρ.ο. (Observation time: half a day).
Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der tilge** meinen Formel I in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hieirtoei fQ»30Q mßi vorzugsweise jedoch 50-200 mg.For pharmaceutical use, the compounds of the tilge ** my formula I can be incorporated into the customary pharmaceutical preparations. The single dose is hieirtoei fQ »30Q m ßi but preferably 50-200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nlfoei* erläutern:The following examples are intended to explain the invention:
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2-Λ,2,3,4-Tetrahydro-H,ή-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2 )/-2-Λ, 2,3,4-tetrahydro- H , ή-dimethyl-l, 3-dioxo-isoquinolyl- (2) / -
acetamidacetamide :: ..
15 g 3,i'-Dihydro-4-,i}-dimethyl-isochroman-dion-(l,3), 10 g Kalium- ' tertiär-butylat und 8 g Chloracetamid werden in 50 ml Dimethylformamid 6 Stunden bei 80 C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt."' Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt- und aus Methanol und anschließend aus Toluol umkristallisiert. - ■15 g of 3, i '-dihydro-4, i} -dimethyl-isochroman-dione (l, 3), 10 g of potassium "tert-butoxide and 8 g of chloroacetamide are stirred in 50 ml of dimethylformamide for 6 hours at 80 C . The solvent is then removed and the residue is treated with water. "'The precipitated crude product is filtered off with suction and recrystallized from methanol and then from toluene
Schmelzpunkt: 182-181I0C, Ausbeute: 16,5 g (8l % der Theorie)Melting point: 182-18 1 I 0 C, yield: 16.5 g (81 % of theory)
2-/1,2,3,4-Tetrahydro-h,4-dimethyl-1,1-dioxo-isochinolyl-(2)7- 2- / 1,2,3,4-tetrahydro- h , 4-dimethyl-1,1-dioxo-isoquinolyl- (2 ) 7-
acetamid ; _2. acetamide ; _2.
18,8 g 1,2,3, *»-Tetrahydro-l{, 4-dimethy1-isoehinolin-dion- (1,3) werden in einer Lösung von 2,6 g Natrium in 100 ml Isopropanol eingetragen, hierzu wird unter Rückfluß und Rühren eine Lösung von 10 g Chloracetamid in 50 ml Isopropanol.langsam zugetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mehrmals mit V/asser gewaschen. - ·. " · Schmelzpunkt: l82-l8*l C (aus Isopropanol), Ausbeute: 19,1 g (77,5 % der Theorie)18.8 g of 1,2,3, * »- Tetrahydro-1 {, 4-dimethy1-isoehinolin-dione- (1,3) are added to a solution of 2.6 g of sodium in 100 ml of isopropanol A solution of 10 g of chloroacetamide in 50 ml of isopropanol is slowly added dropwise under reflux and stirring. The mixture is then refluxed for a further 2 hours, then the solvent is removed and the residue is washed several times with water / water. - ·. "· Melting point: 182-18 * l C (from isopropanol), yield: 19.1 g (77.5 % of theory)
2-/1,2,3,4-Tetrahydro-ll, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2 )7~ 2- / 1,2,3,4-tetrahydro-ll, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isoquinolyl- (2 ) 7-
acetamid a cetamide
a) 95 g 3,iJ-Dihydro-4,i»-dimethyl-isochroman-dion-(l,3) und 37,5 E Glycin werden unter Rühren zusammengeschmolzen, wobei diea) 95 g of 3, i J-dihydro-4, i »-dimethyl-isochroman-dione- (l, 3) and 37.5 U glycine are melted together with stirring, the
!am auf l80°C ges! am to l80 ° C sat
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Badtemperatur langsam auf l80 C gesteigert wird. Das entstehendeBath temperature is slowly increased to 180 ° C. The emerging
Reaktionswasser wird dabei abdestilliert. Nach 7 Stunden Reaktionszeit wird abgekühlt, noch warm mit Eisessig aufgenommen und: nach Abkühlen die ausgefallene 2-Zfi,2,3,l»-Tetrahydro-4>*-dimethyl-l>3-dioxo-isochinolyl-(2)7-essigsäure abgesaugt. Schmelzpunkt: 152-151J0C, Ausbeute: 92,7 g (75 % der Theorie)The water of reaction is distilled off. After 7 hours reaction time, is cooled, still warm glacial acetic acid and added with: After cooling, the precipitated 2-Zfi, 2,3, l '-tetrahydro-4> * -dimethyl-l> 3-dioxo-isoquinolyl (2) 7- acetic acid sucked off. Melting point: 152-15 1 J 0 C, yield: 92.7 g (75 % of theory)
b) 5 g der vorstehend beschriebenen 2-ZIi,2,3t4-Tetrahydro-1i,i<dimethyl-l,3-dioxQ-isochinolyl-(2)L7-essigsäure
werden eine Stunde lang mit 50 ml destilliertem Thionylchlorid unter Rückfluß
erhitzt, das überflüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt,
der verbleibende Rückstand in 100 ml Äther gelöst und diese Lösung unter Rühren und Kühlen mit Ammoniak gesättigt.
Nach Stehen über Nacht wird mit Wasser versetzt, mit Chloroform
ausgeschüttelt, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet', und nach Entfernen des Lösungsmittels der Rückstand aus
Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182-181°C, Ausbeute: 3,8 g (77 % der Theorie)b) 5 g of the above-described 2-ZIi, 2.3 t 4-tetrahydro- 1 i, i <dimethyl-1,3-dioxQ-isoquinolyl- (2) L7-acetic acid are mixed with 50 ml of distilled thionyl chloride for one hour Heated to reflux, the excess thionyl chloride removed in vacuo, the residue that remained was dissolved in 100 ml of ether and this solution was saturated with ammonia while stirring and cooling. After standing overnight, water is added, the mixture is shaken out with chloroform, the organic phases are combined, dried, and, after removal of the solvent, the residue is recrystallized from methanol.
Melting point: 182-181 ° C, yield: 3.8 g (77 % of theory)
Sl) Sl) 2-/1,2,3,^-Tetrahydro-1,3-dioxo-isochinoly1-(2^-essigsäure2- / 1,2,3, ^ - tetrahydro-1,3-dioxo-isoquinoly1- (2 ^ -acetic acid
18,0 g Homophthalsäure und 8,0 g Glycin werden bei l80°C zusammengeschmolzen, 5 Stunden unter Rühren auf I8O-19O C erhitzt und das Reaktionswasser über eine Brücke abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 253-255°C18.0 g homophthalic acid and 8.0 g glycine are melted together at 180 ° C, Heated for 5 hours to 180-19O C with stirring and the water of reaction is distilled off over a bridge. After recrystallization from ethanol, yellowish ones are obtained Crystals with a melting point of 253-255 ° C
b) 2- Cl ,2,3,*<-Tetrahydro-1,3-dioxo-isochinoly1-(2)7-acetamid b) 2- Cl , 2,3, * <- tetrahydro-1,3-dioxo-isoquinoly1- (2) 7-acetamide
22 g der vorstehend beschriebenen Säure werden mit 100 ml Acetanhydrid eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, die entstandene Lösung anschließend mit Eis gekühlt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und ohne weitere Reinigung in 100 ml konzentrierten Ammoniak eingetragen. Dann wird noch 1/2 Stunde ge-22 g of the acid described above are mixed with 100 ml of acetic anhydride Heated under reflux for one hour, the resulting solution then cooled with ice, the precipitate which has separated out suctioned off and added to 100 ml of concentrated ammonia without further purification. Then another 1/2 hour
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rührt, unter Kühlung mit halbkonzentrierter Salzsäure ange- _ .säuert, das ausgefallene Reaktionsprodukt mehrmals mit Wasser gewaschen und ,aus Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt: > 275°C (Zers.). ·stirred, acidified with half-concentrated hydrochloric acid while cooling, the precipitated reaction product washed several times with water and recrystallized from dimethylformamide. Melting point:> 275 ° C (decomp.). ·
• *• *
b) 2-/1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethy 1-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)_J-acetamid b) 2- / 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethy 1-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2) _I- acetamide
2,2 g 2-/1,2,3,4-Tetrahydro-l,3-dioxo-isochinolyl-(2i7-acetamid und 3 g Methyljodid werden in einer Lösung von 460 mg Natrium in 20 ml Methanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel, entfernt, mit Wasser versetzt, das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt: 182-184°C. · .2.2 g of 2- / 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-isoquinolyl- (217-acetamide and 3 g of methyl iodide are in a solution of 460 mg of sodium heated under reflux in 20 ml of methanol for 3 hours. The solvent is then removed, and water is added, the precipitated Sucked off crude product and recrystallized from methanol, melting point: 182-184 ° C. ·.
a) (2-Carboxy-phenyl)-dimethyl-essigsäure. a) (2-Carboxy-phenyl) -dimethyl-acetic acid.
10 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-isochroman-dion-(l,3) werden
eine Stunde lang mit lO^iger Kalilauge auf dem Dampfbad erhitzt,
: · die'entstandene Lösung wird mit Äther extrahiert und die wäßrige
Phase unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert (pH 1). Anschließend wird mehrmals mit Äther extrahiert,
die Ätherphase über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand besteht aus farblosen
Kristallen, welche in wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung löslich sind.
Schmelzpunkt: 115-ll8°C10 g of 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-isochroman-dione- (l, 3) are heated for one hour with 10 ^ potassium hydroxide solution on the steam bath . The resulting solution is extracted with ether and the aqueous solution Phase acidified with concentrated hydrochloric acid while cooling with ice (pH 1). It is then extracted several times with ether, the ether phase is dried over calcium chloride and the solvent is removed in vacuo. The residue consists of colorless crystals which are soluble in aqueous sodium bicarbonate solution.
Melting point: 115-118 ° C
b) 2-/"l ,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethy 1-1,3-dioxo-isochinoly 1- (2 )_7-acetamid - ' _ b) 2 - / "l, 2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethy 1-1,3-dioxo-isoquinoly 1- (2) _7- acetamide - '_
2 g (2-(Carboxyphenyl)-dimethy!-essigsäure, 1,1 g Glycinamidhydrochlorid und 1,2 g Kaliumtertiärbutylat werden in "Glykol2 g (2- (carboxyphenyl) -dimethy! -Acetic acid, 1.1 g glycinamide hydrochloride and 1.2 g of potassium tertiary butylate are in "Glykol
3 Stunden auf l80°C erhitzt. Nach Entfernen des LösungsmittelsHeated to 180 ° C for 3 hours. After removing the solvent
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im Hochvakuum wird mit Wasser versetzt und das ausgefallene Rohprodukt zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Schmölzpunkt: 182-1840CWater is added in a high vacuum and the precipitated crude product is recrystallized twice from isopropanol. Melting point: 182-184 0 C
a) 2-A,2,3,i*-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2i7-acetonitril ; ; . a) 2-A, 2,3, i * -Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2i7- acetonitrile ;;.
28,1 g l,2J3,it-Tetrahydro-lt,4-dimethyl-isochinolin-dion-(l,3)
und 16,9 g Kaliumtertiärbutylat werden in 200 ml Dimethylformainid
gelöst und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 11,3 g
Chloracetonitriljgelöst in 50 ml Dimethylformamid,zugetropft.
Anschließend wird der Ansatz 14 Stunden bei 60 G gerührt, mit
11 Wasser versetzt und das ausgefallene Rohprodukt isoliert, getrocknet und aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
' Schmelzpunkt:28.1 gl, 2 J 3, t i-Tetrahydro-lt, 4-dimethyl-isoquinoline-dione (l, 3) and 16.9 g of potassium tert-butylate are dissolved in 200 ml Dimethylformainid and under stirring within 30 minutes 11 3 g of chloroacetonitrile dissolved in 50 ml of dimethylformamide, added dropwise. The batch is then stirred for 14 hours at 60 G, 1 liter of water is added and the precipitated crude product is isolated, dried and recrystallized from ethanol with the addition of activated charcoal.
'' Melting point:
b ) 2-/Ϊ,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l ,3-dioxo-isochinoly 1-(2)J-acetamid . . ■ b) 2- / Ϊ, 2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinoly 1- (2) J- acetamide . . ■
Zu einer Lösung von 2,3 g 2-/l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyll,3-dioxo-isochinolyl-(2)__7-acetonitril in 40 ml Äthanol und 4 ml 30iigem Wasserstoffperoxid wird eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Temperaturen zwischen 50 und 55 C gehalten. Anschließend wird angesäuert, das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und das ausgefallene Rohprodukt zweimal aus Isopropanol umkristallisiert; Schmelzpunkt: l82-l84°CTo a solution of 2.3 g of 2- / l, 2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyll, 3-dioxo-isoquinolyl- (2) __ 7-acetonitrile in 40 ml of ethanol and 4 ml of 30% hydrogen peroxide is a solution of 1.6 g Sodium hydroxide in 5 ml of water was added and the reaction mixture was kept at temperatures between 50 and 55 ° C. for 3 hours. It is then acidified, the solvent is removed, the residue is mixed with water and the precipitated Crude product recrystallized twice from isopropanol; Melting point: 182-184 ° C
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ORlGiNAL INSPECTEDORlGiNAL INSPECTED
2-Z!i,2,3,^-Tetrahydro-ii,1i-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)7- . acetamid : ; . 2-Z! I, 2,3, ^ - Tetrahydro-ii, 1 i-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2) 7-. acetamide; .
g 2-Cl, 2,3,4-Tetrahydro-lJ, 4 -dimethyl-1 ,^-dioxo-isochinolyl- (217-acetonitril werden bei 100 C in 5 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure gelöst und die Lösung über Nacht stehen gelassen." Dann wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 182-184°C . .g of 2-Cl , 2,3,4-tetrahydro-lJ, 4-dimethyl-1, ^ - dioxo-isoquinolyl- (217-acetonitrile are dissolved in 5 ml of half-concentrated sulfuric acid at 100 ° C. and the solution is left to stand overnight. " It is then extracted several times with chloroform, the solvent is removed and the residue is recrystallized twice from isopropanol.
a) 2-Ci, 2,3, ^-Tetrahydro-Ij, H-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(217-thioacetamid a) 2-Ci , 2,3, ^ -Tetrahydro-Ij, H-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- ( 217-thioacetamide
In eine Lösung von lO'g 2-/1,2,3,M-Tetrahydro-4,Ί-dimethyll,3-dioxo-isochinolyl-(2l7-acetonitril in 12 ml Pyridin und 5 ml Triäthylamin wird unter Rühren während einer Stunde Schwefelwasserstoff eingeleitet, dann Wasser zugesetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Methanol und dann Essigester umkristallisiert. . . Schmelzpunkt: 2O6-2O8°CIn a solution of 10'g 2- / 1,2,3, M-tetrahydro-4, Ί-dimethyll, 3-dioxo-isoquinolyl- (217-acetonitrile in 12 ml of pyridine and 5 ml of triethylamine, hydrogen sulfide is passed in with stirring for one hour, then water is added, the precipitated product is suctioned off and recrystallized from methanol and then ethyl acetate. . . Melting point: 2O6-2O8 ° C
b) 2-£i,2,3,1*-Tetrahydro-il,ii-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)j7-b) 2- £ i, 2,3, 1 * -Tetrahydro-il, ii-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2) j7-
acetamidacetamide
0,5 g 2-Z3.,2,3,1-Tetrahydro-4,1i^dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(217-thioacetamid,
gelöst in Eisessig, werden mit 0,5 ml 30%igem
Wasserstoffperoxid versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt:0.5 g of 2-Z3., 2,3,1-Tetrahydro-4, 1 i ^ dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (217-thioacetamide, dissolved in glacial acetic acid, with 0.5 ml of 30% After standing overnight, the solvent is removed and the residue is recrystallized from isopropanol.
Melting point:
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a) 2-/1,2,3,4-Tetrahydro-M^
acetimidsäure-thiomethylester-hydrojodid a) 2- / 1,2,3,4-tetrahydro-M ^
acetimidic acid thiomethyl ester hydroiodide
1 g 2-ß.,2,3,4-Tetrahydro-'*,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinaly/l-(2)7-thioacetamid
werden mit 10 ml Aceton und 1 ml Methyljodid
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend 100 ml Äther zugesetzt
und nach Eiskühlung die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.
Schmelzpunkt: ab l85°C (Zers.)1 g 2-ß. , 2,3,4-Tetrahydro- '*, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinaly / l- (2) 7-thioacetamide are refluxed with 10 ml of acetone and 1 ml of methyl iodide for 3 hours, then 100 ml Ether was added and, after cooling with ice, the precipitated crystals were filtered off with suction.
Melting point: from 185 ° C (decomp.)
b) 2-0,2,3,M-Tetrahydro-4,4-dimethy1-1,3-dioxo-isochinolyl-(2JJ-acetamid b) 2-0,2,3, M-tetrahydro-4,4-dimethy1-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2JJ-acetamide
Hergestellt aus 0,5 g 2-£i,2,3,zi-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2l7-acetimidsäure-thiomethylester-hydrojodid und 30Äigem Wasserstoffoxid in Eisessig analog Beispiel 8b. Schmelzpunkt: 182 - 1810CPrepared from 0.5 g of 2- £ i, 2,3, z i-tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (27-acetimidic acid thiomethyl ester hydroiodide and 30% hydrogen oxide in glacial acetic acid analogous to Example 8b . melting point: 182-181 0 C.
2-Z3. ,2,3,4-Tetrahydro-4, iJ-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl- (2 )J-2-Z3. , 2,3,4-tetrahydro-4, iJ-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2) J-
acetamidacetamide
1 g 2-Zl,2,3,1l-Tetrahydro-1,i|-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)7·
acetimidsäure-thiomethylester-hydrojodid werden in einer gesättigten
Kaliumcarbonat-Lösung 2 Minuten aufgekocht, dann mit Chloroform extrahiert und nach Entfernen des Lösungsmittels aus
Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182 - l8*J°C.1 g of 2-Zl, 2,3, 1 l-tetrahydro-1, i | -dimethyl-l, 3-dioxo-isoquinolyl- (2) 7-acetimidic acid thiomethyl ester hydroiodide are boiled in a saturated potassium carbonate solution for 2 minutes , then extracted with chloroform and recrystallized from isopropanol after removing the solvent.
Melting point: 182-18 * J ° C.
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2-Γΐ, 2 , 3, ^-Tetrahydro-i}, i4-diroethyl-l ^-dioxo-isochinolyl- ( 2 )J-acetamid - . · 2-Γΐ, 2 , 3, ^ -Tetrahydro-i}, i4-diroethyl-l ^ -dioxo-isoquinolyl- (2) J- acetamide - . ·
1,9 g l,2,3,ii-Tetrahydro-ii3 i}-dimethyl-isochroinan-dion-<l,3),. 1,65 g Glycinamidhydrochlorid und 1,68 g Kaliumtertiärbutylat. werden mit 30 ml Äthylenglykol versetzt und 12 Minuten auf I50 C erhitzt.. Man gießt auf Eiswasser, nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Isopropanöl um* Schmelzpunkt: 182-184°C1.9 gl, 2.3, i i-tetrahydro-ii 3 i } -dimethyl-isochroinan-dione- <l, 3) ,. 1.65 g glycinamide hydrochloride and 1.68 g potassium tertiary butylate. 30 ml of ethylene glycol are added and the mixture is heated to 150 ° C. for 12 minutes. The mixture is poured onto ice water, the precipitate which has separated out is suction filtered and crystallized from isopropane oil at * melting point: 182-184 ° C.
Beispiel 12 · Example 12
2-/Ϊ,2> 3,4-Tetrahydro-4,4-dimethy1-1,3-dioxo-isochinoly1-(2)7-' acetamid . ; ^ . 2- / Ϊ, 2> 3,4-tetrahydro-4,4-dimethy1-1,3-dioxo-isoquinoly1- (2) 7- 'acetamide.; ^ .
-0,04 g 1,2,3, '!-Tetrahydro-1!, iJ-dimethyl-isochroman-dion- (1,3)
werden mit 0,03 g Glycinamidhydrochlorid und 0,03 g Kaliumtertiärbutylat vermischt und erhitzt bis alles geschmolzen ist. Man gießt
nach dem Abkühlen auf Wasser, extrahiert mit Essigester. Die Essigesterphase wird eingedämpft und der Rückstand aus Isopropanöl
umkristallisiert.
Schmelzpunkt: l82-l84°C-0.04 g 1,2,3, '! -Tetrahydro- 1 !, IJ-dimethyl-isochroman-dione- (1,3) are mixed with 0.03 g glycinamide hydrochloride and 0.03 g potassium tert-butoxide and heated until everything melted. After cooling, it is poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is evaporated and the residue is recrystallized from isopropane oil.
Melting point: 182-184 ° C
2-/Ί, 2,3, ^-Tetrahydro- H, 4-dimethy 1-1,3-dioxo-isochinolyl- (2 acetamid . 2- / Ί, 2,3, ^ -Tetrahydro- H , 4-dimethy 1-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2 acetamide .
0,04 g 1,2,3, i»-Tetrahydro-2, k,i-trimethyl-isochinolin-dion-i 1,3)
werden mit 0,04 g Glycinamidhydrochlorid und 0,04 g Kaliumtertiärbutylat
zusammerigeschmolzen. Nach 2 Minuten versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Der Eindampfrückstand wird
aus Isopropanöl umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182-184°C. 409807/1088 0.04 g of 1,2,3, i »-Tetrahydro-2, k , i-trimethyl-isoquinoline-dione-i 1,3) are melted together with 0.04 g of glycinamide hydrochloride and 0.04 g of potassium tertiary butoxide. After 2 minutes, water is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The evaporation residue is recrystallized from isopropane oil.
Melting point: 182-184 ° C. 409807/1088
2-/1,2, 3, i|-Tet rahydro-4, i-dimethyl-l ^-dioxo-isochinolyl- (2 )J~ acetamid ' - ι ι ■2- / 1,2, 3, i | -Tet rahydro-4, i-dimethyl-l ^ -dioxo-isoquinolyl- (2) I ~ acetamid ' - ι ι ■
3,4 g l,2,3,^-Tetrahydro-l|,ii-dimethyl-isochinolin-dion-(l»3) werden in 50 mi absolutem Dimethylformamid gelöst, portionsweise mit 1,Qg Natriumhydrid (80Jiige Suspension in öl) versetzt und noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft 5»3 g Bromessigester zu und rührt weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen, angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei der rohe 2-/l,2,3,4-Tetrahydro-l|f4-dimethyl-l,3-isochinolyl-(2j7-essigsäure-äthylester als öl zurück bleibt, Ι,Ί g dieses Esters werden in 15 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak gelöst und 2 Stunden im Autoklaven auf 150 C erhitzt. Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. V* Schmelzpunkt: l82-l84°C3.4 g, 2,3, ^ - tetrahydro-l, ii-dimethyl-isoquinoline-dione- (l »3) are dissolved in 50 ml of absolute dimethylformamide, and 1.0 g of sodium hydride (80% suspension in oil) is added in portions and stirred for another half an hour at room temperature. 5 »3 g of bromoacetic ester are added dropwise and the mixture is stirred for a further 6 hours at room temperature. The solution is poured onto ice water, acidified and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is washed with water and evaporated, the crude 2- / l, 2,3,4-tetrahydro-l | f 4-dimethyl-1,3-isoquinolyl- (2j7-acetic acid ethyl ester remains as an oil, Ι, Ί g of this ester are dissolved in 15 ml of saturated methanolic ammonia and heated for 2 hours in the autoclave at 150 ° C. The solution is then evaporated and the residue recrystallized from isopropanol. V * Melting point: 182-184 ° C
2-/i,2,3,4-Tetrahydro-4,i|-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2}.7- acetamid ι _ ■ 2- / i, 2,3,4-tetrahydro-4, i | -dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2} .7- acetamid ι _ ■
1,25 g 2-A,2I3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-i80chinolyl-(2)J-essigsäure werden mit einem Gemisch aus 10 ml Chloroform und 5 ml Thionylchlorid 2 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das nach dem Eindampfen zurückbleibende Chlorid der obigen Säure wird in 10 ml Benzol aufgenommen. 5 ml dieser Lösung tropft man zu einer Suspension von 0,33 g Kaliumphenolat in 15 ml Tetrahydrofuran und läßt dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nun wird mit 20 ml Essigester versetzt und mit Sodalösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei der rohe 2-/Ϊ, 2»3,^-Tetrahydro-1J,il-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2)J-essigsSurephenylester als öl zurück bleibt. Der Ester wird in 100 ml1.25 g of 2-A, 2 I 3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-l, 3-dioxo-i80chinolyl- (2) J-acetic acid with a mixture of 10 ml of chloroform and 5 ml of thionyl chloride 2 1 / Heated under reflux for 2 hours. The chloride of the above acid remaining after evaporation is taken up in 10 ml of benzene. 5 ml of this solution are added dropwise to a suspension of 0.33 g of potassium phenate in 15 ml of tetrahydrofuran and then left to stand for 2 hours at room temperature. 20 ml of ethyl acetate are then added and the mixture is washed with soda solution, water, dilute hydrochloric acid and again with water and evaporated, the crude 2- / Ϊ, 2 »3, ^ - tetrahydro- 1 J, i l-dimethyl-1,3 -dioxo-isoquinolyl- (2) J-acetic acid phenyl ester remains as an oil. The ester is in 100 ml
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Benzol aufgenommen mit 25 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak
versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird.die Lösung eingedampft und der Rückstand aus 'Isopropanol
umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182-184°CBenzene was taken up, mixed with 25 ml of saturated methanolic ammonia and left to stand for 2 hours at room temperature. Then, the solution is evaporated and the residue is recrystallized from isopropanol.
Melting point: 182-184 ° C
Beispiel 16 ' - Example 16 '-
2-/1,2,3,^-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l^-dioxo-isochinölyl-(2 )]- 2- / 1,2,3, ^ - tetrahydro-4,4-dimethyl-l ^ -dioxo-isoquinollyl- (2 )] -
acetamidacetamide \\
5 ml einer nach Beispiel 15 dargestellten benzolischen Lösung von 2-A ,2,3, 4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l ^-dioxo-isochinolyl- (2 )7-essigsäurechlorid werden zu einer Lösung von 0,27 g Thiophenol und 0,3 g Triäthylamin in 10 ml Benzol getropft. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur werden weitere 10 ml Benzol zugefügt und die Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter ·Sodalösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Diese benzolische Lösung des 2-/1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyll,3-dioxo-isochinolyl-(2)_7-essigsäure-thiophenylesters wird- gleich weiterverarbeitet, indem man sie mit 40 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak versetzt und 2 Stunden .bei Raumtemperatur stehen läßt. Danach wird die Lösung eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 182-184°C5 ml of a benzene solution of 2-A, 2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-l ^ -dioxo-isoquinolyl- (2 ) 7- acetic acid chloride prepared according to Example 15 become a solution of 0.27 g Thiophenol and 0.3 g of triethylamine were added dropwise to 10 ml of benzene. After standing for two hours at room temperature, a further 10 ml of benzene are added and the solution is washed in succession with dilute hydrochloric acid, dilute soda solution and water and dried. This benzene solution of the 2- / 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyll, 3-dioxo-isoquinolyl- (2) _7-acetic acid thiophenyl ester is immediately processed by adding 40 ml of saturated methanolic Ammonia is added and the mixture is left to stand at room temperature for 2 hours. The solution is then evaporated and the residue obtained is recrystallized from isopropanol. Melting point: 182-184 ° C
2-A ,2,3,4-Tetrahydro- 4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-isochinoly1- (2 )_7-acetamid 2-A, 2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinoly1- (2) _7-acetamide
0,31g 2-/~l ,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2^/-essigsäure \tferden durch zweistündiges Rückflußkochen mit 2 ml Thionylchlorid in 6 ml Benzol in das Chlorid überführt. Nach dem0.31g 2- / ~ l, 2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2 ^ / - acetic acid Ferden by refluxing with 2 ml for two hours Thionyl chloride in 6 ml of benzene converted into the chloride. After this
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Eindampfen wird das zurückbleibende Säurechlorid in 3 ml Tetrahydrofuran
aufgenommen und zu einer Lösung von 0»l8 g Imidazol in 3 ml
Tetrahydrofuran getropft. Nach 15 Minuten wird vom ausgefallenen
Imidazolhydrochlorid abfiltriert. Die so erhaltene Lösung von 2- £1,2,3, ^-Tetrahydro-*»,4-dimethy1-1,3-dioxo-isoehinolyl- (2 J7-essigsäureimidazolid
wird gleich weiterverarbeitetj indem man sie mit
10 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak versetzt und eine Stunde
bei Raumtemperatur stehen läßt. Nach dem Eindampfen wird mit Essigester
aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dann eingedampft und der Rückstand aus
Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: l82-l84°CBy evaporation, the remaining acid chloride is taken up in 3 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 0.18 g of imidazole in 3 ml of tetrahydrofuran. After 15 minutes, the imidazole hydrochloride which has precipitated is filtered off. The solution of 2- £ 1,2,3, ^ -Tetrahydro- *, 4-dimethy1-1,3-dioxo-isoehinolyl- (2J7-acetic acid imidazolide is immediately processed by adding 10 ml of saturated methanolic ammonia The mixture is added and left to stand for one hour at room temperature. After evaporation, the mixture is taken up in ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid and water. The organic phase is then evaporated and the residue is recrystallized from isopropanol.
Melting point: 182-184 ° C
2-Zl ,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-l ^-dioxo-isochinolyl- (2 XJ- acetamid ■"'''". :'r 2-Zl, 2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-l ^ -dioxo-isoquinolyl- ( 2XI- acetamide ■ """". : 'R
0,06 g 2-£l,2,3,1i-Tetrahydro-'i,fl-dimethyl-l,3-dioxo-isochinoIyI-(2)J-essigsäure
werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,04 g Triäthylamin versetzt. Man fügt nun unter Rühren 0,05 g
Isovaleriansäurechlorid zu und läßt 5 Minuten stehen. Es wird vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das in die
Mutterlauge befindliche gemischte Anhydrid aus 2-Z3.,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinoly1-(2)7-essigsäure
und Isovaleriansäure wird nicht isoliert, sondern die Lösung unter Eiskühlung
mit 0,4 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak versetzt. Nach
zweistündigem Stehen bei 0 C wird eingedampft, der Rückstand mit Essigester aufgenommen und dieser mit gesättigter Bicarbonatlösung
gewaschen. Nach dem Eindampfen der Essigesterphase wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: l82-l84°C0.06 g of 2- £ l, 2,3, 1 i-tetrahydrofuran, f l-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinoIyI- (2) I-acetic acid are dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and mixed with 0, 04 g of triethylamine are added. 0.05 g of isovaleric acid chloride is then added with stirring and the mixture is left to stand for 5 minutes. It is filtered off from the precipitated triethylamine hydrochloride. The mixed anhydride of 2-Z3., 2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinoly1- (2) 7-acetic acid and isovaleric acid in the mother liquor is not isolated, but the solution 0.4 ml of saturated methanolic ammonia are added while cooling with ice. After standing for two hours at 0 C, the mixture is evaporated, the residue is taken up in ethyl acetate and this is washed with saturated bicarbonate solution. After the ethyl acetate phase has been evaporated, it is recrystallized from isopropanol.
Melting point: 182-184 ° C
409807/1088409807/1088
acetamid . i . acetamide . i .
OjO3<g 2-/Ί,2,3a^-Tetrahydro-*t,^-dimethyl-1,3-dioxo-isoehinoly 1-(2)_/-es*sigsäure
werden mit 0^2 g Harnstoff gemischt und 2 Minuten
auf 220°C erhitzt. Nach' dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt,
und mit Essigester extrahiert3 wobei von in beiden Phasen unlöslichen
Niederschlägen abfiltriert wird. Die Essigesterphase wird mit Bicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird
aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 182-1840C . -OjO3 <g 2- / Ί, 2,3a ^ -Tetrahydro- * t, ^ - dimethyl-1,3-dioxo-isoehinoly 1- (2) _ / - es * acetic acid are mixed with 0 ^ 2 g urea and 2 Heated to 220 ° C for minutes. After cooling, water is added and the mixture is extracted with ethyl acetate 3, precipitates insoluble in both phases being filtered off. The ethyl acetate phase is washed with bicarbonate solution and evaporated. The residue is recrystallized from isopropanol.
Melting point: 182-184 0C. -
Beispiel 20 ■ ■ . Example 20 ■ ■.
2-/Ί ,2,3,4-Tetrahy dro-4, M-diinethyl-1,3-dioxo-isochinplyl- {2)1- acetamid ; ,· . ': 2- / Ί, 2,3,4-tetrahydro-4, M-diinethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- {2) 1- acetamide ; , ·. ' :
Das Ammoniumsalz der 2-/Ί,2,3,4-Tetrahydro-4,ii-dimethyl-l,3-dioxoisochinolyl-(2 ^-essigsäure v;ird 10 Minuten auf über 25.O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen nimmt man mit ISssigester auf, wäscht mit gesättigter Bicarbonatlösung, dampft ein und kristallisiert aus Isopropanol um. ■The ammonium salt of 2- / Ί, 2,3,4-tetrahydro-4, i -dimethyl-1,3-dioxoisoquinolyl- (2 ^ -acetic acid v; ird heated to over 25O 0 C for 10 minutes. After Cooling is taken up with acetic acid ester, washed with saturated bicarbonate solution, evaporated and recrystallized from isopropanol
Schmelzpunkt: l82-l84°C ■Melting point: 182-184 ° C
Beispiel 21 ' Example 21 '
2-/1,2,3,4-Tetrahydro-4, .1-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinolyl- (2 )_7-acetamid ; .·2- / 1,2,3,4-tetrahydro-4, .1-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2) _7- acetamide ; . ·
0,025 g des Ammoniumsalzes der 2-/l,2,3,i*-Tetrahydro-il,4-dimethyll,3-dioxo-isochinolyl-(2)_7-essigsäure v/erden mit 2 ml Tetrahydrofuran übergössen, worin es teilweise löslich ist. Dann tropft man0.025 g of the ammonium salt of 2- / l, 2,3, i * -Tetrahydro- i l, 4-dimethyll, 3-dioxo-isoquinolyl- (2) _7-acetic acid v / earth with 2 ml of tetrahydrofuran poured over it, in which it partially is soluble. Then you drip
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eine Lösung von 0,025 g Dicyclohexylcarbodiimid in 2 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur zu und rührt 30 Minuten weiter. Man filtriert vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab, dampft ein und kristallisiert aus Isopropanol um. ·a solution of 0.025 g of dicyclohexylcarbodiimide in 2 ml of tetrahydrofuran while stirring at room temperature and stirring is continued for 30 minutes. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off, evaporates and recrystallizes from isopropanol. ·
Schmelzpunkt: l82-l84°C ,Melting point: 182-184 ° C,
a) 2-fl,2,3,^-Tetrahydro-*»,4-dimethy1-1,3-dioxo-isochinolyl-(2£7-. acetimidsäure-äthylester-hydrochlorid ' a) 2-fl , 2,3, ^ - Tetrahydro- * », 4-dimethy1-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2 £ 7-. acetimidic acid ethyl ester hydrochloride '
2,3g .2-/1,2,3,4-Tetrahydro-il,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinoly 1-(2)7-acetonitril werden in einem Gemisch aus 1IO ml absolutem Äthanol,.40 ml absolutem Äther und k0 ml absolutem Benzol suspendiert und Chlorwasserstoff eingeleitet. Nachdem sich alles gelöst hat wird noch weitere 3 Stunden Chlorwasserstoff eingeleitet und schließlich über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Man dampft zur Trockne ein, nimmt mit 5 ml Äthanol auf und fällt mit Äther (Schmelzpunkt: 1210C).2.3g .2- / 1,2,3,4-tetrahydro-il, 4-dimethyl-l, 3-dioxo-isochinoly 1- (2) 7-acetonitrile are ml in a mixture of 1 IO absolute ethanol ,. Suspended 40 ml of absolute ether and k0 ml of absolute benzene and initiated hydrogen chloride. After everything has dissolved, hydrogen chloride is passed in for a further 3 hours and finally left to stand in the refrigerator overnight. It is evaporated to dryness, taken up in 5 ml of ethanol and precipitated with ether (melting point: 121 ° C.).
Eine Lösung des freien Iminoesters in Äther erhält man, indem man 0,25 g in 5 ml Äther suspendiert, mit 1,5 ml H nNatriumhydroxid durchschüttelt und die organische Phase abtrennt.A solution of the free imino ester in ether is obtained by reacting 0.25 g in 5 ml of ether was suspended by shaking with 1.5 ml H N sodium hydroxide and separating off the organic phase.
b) 2-/1,2,3,4-Tetrahydro-lJ,4-dimethy 1-1,3-dioxo-isochinolyl-(2 )J- acetamid ■- . ■ b) 2- / 1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-dimethy 1-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2) I- acetamide ■ -. ■
Diese ätherische Lösung des freien Iminoesters wird mit 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser versetzt und zwei Tage unter
Rückfluß erhitzt. Man verdünnt mit Wasser, setzt Essigester zu und schüttelt aus. Nach Eindampfen der Essigesterphase wird aus
Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: l82-l84°CThis ethereal solution of the free imino ester is mixed with 2 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of water and heated under reflux for two days. Dilute with water, add ethyl acetate and shake out. After evaporation of the ethyl acetate phase, it is recrystallized from isopropanol.
Melting point: 182-184 ° C
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Beispiel 23 . · Example 23 . ·
2-/1;,2,3,4,-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l33-dioxo-isoc1iinolyl-(2)_7~ .2- / 1,, 2,3,4, -tetrahydro-4,4-dimethyl-l-dioxo-3 3 isoc1iinolyl- (2) _7 ~.
acetamid ; acetamide ;
0,31g 2-/1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinoly 1-(2^-essigsäure werden in das Chlorid überführt und dieses in 5 ml Benzol aufgenommen. Diese Lösung tropft man zu einer Lösung von 0,08 g Äthylmercaptan und 0,14 g Triäthylamin in 20 ml Benzol. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wäscht dann nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser. Diese benzolische Lösung des 2-/i,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-iso-chinolyl-(2)_/-essigsäure-thioäthylesters wird nach Trokknung sofort weiter verwendet. Man versetzt sie mit 20 ml gesättigtem methanolischen Ammoniak und erhitzt im Autoklaven 2 Stunden auf 1000C. Es wird eingedampft, mit Essigester aufgenommen und mit Bicarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der Essigesterphase wird aus Isopropanol umkristallisiert. . Schmelzpunkt: 182-184°C / % .0.31 g of 2- / 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinoly 1- (2 ^ -acetic acid are converted into the chloride and this is taken up in 5 ml of benzene The solution is added dropwise to a solution of 0.08 g of ethyl mercaptan and 0.14 g of triethylamine in 20 ml of benzene. It is left to stand for 2 hours at room temperature, then washed successively with dilute hydrochloric acid, dilute soda solution and water. i, 2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-iso-quinolyl- (2) _ / - acetic acid-thioethyl ester is used immediately after drying. 20 ml of saturated methanolic acid are added to it ammonia and heated in an autoclave for 2 hours at 100 0 C. It is evaporated, taken up with Essigester and washed with bicarbonate solution After evaporation, the Essigesterphase is recrystallized from isopropanol, melting point:... 182-184 ° C /%.
Beispiel 24Example 24 ■.,■.,
2-/1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethy1-1,3-dioxö-isochinolyl-(2)7-2- / 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethy1-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2) 7-
propionamidpropionamide r__ r __
47,5 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethy1-isochroman-dion-(1,3) und 22,3 g L-Alanin werden unter Rühren zusammengeschmolzen, wobei die Badtemperatur langsam auf l80°C gesteigert und das Reaktionswasser über eine -Brücke abdestilliert wird (Reaktionsdauer: 5 Stunden). Nach Abkühlen wird in 100 ml Aceton gelöst, mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2n-Salzsäure stark sauer gestellt und das ausgefallene schmierige Produkt mehrmals mit Chloroform .extrahiert. Mach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein öl, das langsam kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus47.5 g of 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-isochroman-dione- (1,3) and 22.3 g L-alanine are melted together with stirring, the bath temperature slowly increased to 180 ° C. and the water of reaction is distilled off over a bridge (reaction time: 5 hours). After cooling, it is dissolved in 100 ml of acetone, mixed with 500 ml of saturated sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform. The aqueous phase is made strongly acidic with 2N hydrochloric acid and the oily product which has precipitated is extracted several times with chloroform. After drying and removing the solvent, an oil remains that slowly crystallizes. By recrystallization
409 807/1088409 807/1088
Toluol erhält man 31,i| g (48 % der Theorie) 2-/1,2,,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-isochinolyl-(2^-propionsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt l43-l45°CToluene is obtained 31, i | g (48% of theory) 2- / 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2 ^ -propionic acid as colorless crystals with a melting point of 143-145 ° C
Analog Beispiel 2 wird die vorstehend beschriebene 2-/"l»2,3»4-Tetrahydro-4,4-dimethy
1-1,3-dioxo-is ochinoly1- (2)_/-propionsäure
in das Amid übergeführt.
Schmelzpunkt: l84-l86°CAnalogously to Example 2, the above-described 2 - / "1» 2,3 »4-tetrahydro-4,4-dimethy 1-1,3-dioxo-isoquinoly1- (2) _ / - propionic acid is converted into the amide.
Melting point: 184-186 ° C
2-/1,2,3 ,^-Tetrahydro- k, 4-dimethy 1-isochinoly 1- (2)7-essigsäure-2- / 1,2,3, ^ - Tetrahydro- k , 4-dimethy 1-isoquinoly 1- (2) 7-acetic acid-
methylamidmethylamide
15,5 β des analog Beispiel 2 aus 2-/"l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)J-essigsäure und Thionylchlorid hergestellten Säurechlorids werden in 400 ml Äther gelöst und bis zur Sättigung Methylamin eingeleitet. Anschließend wird noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt: 182-184 C (aus Isopropanol) '15.5 β of the acid chloride prepared analogously to Example 2 from 2 - / ″ l, 2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2) I-acetic acid and thionyl chloride are in 400 ml of ether are dissolved and methylamine is passed in until saturation. The mixture is then refluxed for a further 2 hours, then the solvent is removed and the residue is washed with water. Melting point: 182-184 ° C. (from isopropanol) '
2-/1,2,3, ^-Tetrahydro-1!, ^-dimethyl-iso-chinolyl- (2 )7-essigsäure-2- / 1,2,3, ^ -Tetrahydro- 1 !, ^ -Dimethyl-iso-quinolyl- (2) 7-acetic acid-
dimethylamiddimethylamide ''
Hergestellt analog Beispiel 25, jedoch unter Verwendung von Dimethylamin
als Aminkomponente.
Schmelzpunkt: 183-1850C (aus Methanol)Prepared analogously to Example 25, but using dimethylamine as the amine component.
Melting point: 183-185 0 C (from methanol)
409807/1088409807/1088
2.-Fl3 2,3,^-Tetrahydro-*!,, ^-dimethyl-isoehinolyl- (2 )_7-essigsäureäthylamid : "_ -. 2.-Fl 3 2,3, ^ - Tetrahydro - *! ,, ^ -dimethyl-isoehinolyl- (2) _7-acetic acid ethylamide : "_ -.
Hergestellt analog Beispiel 25 3 jedoch unter Verwendung von Äthylamin als Aminkomponente. l Prepared analogously to Example 25 3 but using ethylamine as the amine component. l
Schmelzpunkt: l43-li}5oC (aus Essigester)Melting point: l43-li} 5 o C (from ethyl acetate)
Beispiel 28 . Example 28 .
2-/lJ2J3J it-Tetrahydro-il,il-dimethyl-isochinolyl-(2^7-essigsäure-2- / l J 2 J 3 J i t-Tetrahydro-il, i l-dimethyl-isoquinolyl- (2 ^ 7-acetic acid-
propylamid ' ; propylamid ' ;
Hergestellt analog Beispiel 25, jedoch unter Verwendung von n-Propylamin
als Aminkomponente. . _£■„; / -;
Schmelzpunkt: 116-1180C (aus Essigester) ' Λ"Prepared analogously to Example 25, but using n-propylamine as the amine component. . _ £ ■ „; / -;
Melting point: 116-118 0 C (from ethyl acetate) 'Λ "
2-/~l ,2,3, ^-Tetrahydro- k, 4-dimethyl-isochinoly 1- (2 )_7-essigsäureisopropylamid ; . ' . . 2- / ~ 1,2,3, ^ -Tetrahydro- k , 4-dimethyl-isoquinoly 1- (2) _7-acetic acid isopropylamide ; . '. .
Hergestellt analog Beispiel 25, jedoch unter Verwendung'von Iso
propylamin als Aminkomponente. .
Schmelzpunkt: 125-128°C (aus Essigester). 'Prepared analogously to Example 25, but using isopropylamine as the amine component. .
Melting point: 125-128 ° C (from ethyl acetate). '
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Tabletten zu 100 mg 2-ZTl,2,3,1»-Tetrahydro-^,^-dimethyl-l,3-clioxoisochinolyl-(2)7-acetamid ". ■ ■: . · Tablets of 100 mg 2-ZTl, 2,3, 1 »-Tetrahydro - ^, ^ - dimethyl-1,3-clioxo isoquinolyl- (2) 7-acetamide ". ■ ■:. ·
Zusammensetzung: Wirksubstanz Milchzucker Kollidon 25 Carboxymethylcellulose Magne s i um s t e ara tComposition: active ingredient milk sugar Kollidon 25 Carboxymethylcellulose Magne s i um s t e ara t
Wirkstoff und Milchzucker gleichmäßig mit wäßriger PVP-Lösung befeuchten. Moisten the active ingredient and milk sugar evenly with an aqueous PVP solution.
Feuchtsiebung: 1,5 mm
Trocknen: Umlufttrockenschrank 500C
Trockensieben: 1 mmWet sieving: 1.5 mm
Drying: circulating air drying cabinet 50 0 C
Drying sieves: 1 mm
Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.Add the remaining excipients to the granulate and make the final mix compress into tablets.
Tablettengewicht: 175 mgTablet weight: 175 mg
Stempel: 8 mm 0Stamp: 8 mm 0
Dragees zu 50 mg 2-£l,2,3,|J-Tetrahydro-iJ,4-dimethyl-l,3-dioxoisochinolyl-(2 )7-acetamid ' . Dragees of 50 mg 2- £ 1, 2,3, | J-Tetrahydro- i J, 4-dimethyl-1,3-dioxoisoquinolyl- (2) 7-acetamide ' .
80,0 mg
409807/108880.0 mg
409807/1088
Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1,0 mm
Trockensiebung: 1,0 mm Moisten the active ingredient and starch evenly with an aqueous solution of the soluble starch.
Wet sieving: 1.0 mm
Dry sieving: 1.0 mm
Trocknung: 50 C im UmlufttrockenschrankDrying: 50 C in a circulating air drying cabinet
Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen. Mix the granulate and the remaining auxiliary materials and press into cores.
Kerngewicht: 80 mg · -Core weight: 80 mg -
Stempel: 6 mm
Wölbungsradius:'5 mm - Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug
im Dragierkessel versehen.
Drageegewicht: 120-mgStamp: 6 mm
Radius of curvature: 5 mm - the finished cores are coated in the usual way with a sugar coating in a coating pan .
Dragee weight: 120 mg
Suppositorien zu "200 mg 2-A,2,3,4-Tetrahydro-4,i|-dimethyl-l,3-di- oxo-isochinolyl- (2 )_7-acetamid . . Suppositories at 200 mg of 2-A, 2,3,4-tetrahydro-4, i | -dimethyl- 1,3-di- oxo-isoquinolyl- (2 ) _7-acetamide.
1 Zäpfchen enthält: -1 suppository contains: -
Wirksubstanz - 200,0 mgActive ingredient - 200.0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 undSuppository mass (e.g. Witepsol H 19 and
Witepsol W Il5) 1 500,0 mg Witepsol W Il5) 1,500.0 mg
1 700,0 mg1,700.0 mg
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38 C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienforrcen ausgegossen.The suppository mass is melted. At 38 C the ground active substance is homogeneously dispersed in the melt. It is cooled to 35 ° C and poured into pre-cooled suppository forrcen.
Zapfchengewicht: 1,7 g , 'Cone weight: 1.7 g, '
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Suspension mit 250 mg 2-/1,2,3jli-Tetrahydro-il^-dimethyl-l^-dioxo-isochinolyl-(2)J7-acetamid pro 5 ml Suspension with 250 mg 2- / 1,2,3jli-tetrahydro-il ^ -dimethyl-l ^ -di oxo-isoquinolyl- (2) J7-acetamide per 5 ml
100 ml Suspension enthalten:100 ml suspension contain:
Wirksubstanz Carboxymethylcellulose p-Hydroxybenzoesäuremethylester p-Hydroxybenzoesäurepropyleeter Rohrzucker Glycerin Sorbitlösung 70 % AromaActive ingredient carboxymethyl cellulose p-hydroxybenzoic acid methyl ester p-hydroxybenzoic acid propyleeter cane sugar glycerine sorbitol solution 70 % flavor
Wasser dest. adDistilled water ad
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und •Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.Distilled water is heated to 70 ° C. P-hydroxybenzoic acid methyl ester is added with stirring and propyl esters as well as glycerine and • carboxymethyl cellulose dissolved. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the Aromas, the suspension is evacuated with stirring for deaeration.
5 ml Suspension enthalten 250 mg 2-Zl,2,3,1*-Tetrahydro-Ί, 4-dimethy 1-1,3-dioxo-isochinoly1- (2 ).7-acetamid5 ml suspension contain 250 mg 2-Zl, 2,3, 1 * -Tetrahydro-Ί, 4-dimethy 1-1,3-dioxo-isoquinoly1- (2) .7-acetamide
409807/1088409807/1088
PatentansprücheClaims
*1J Neue Säureamide der allgemeinen Formel I,* 1J New acid amides of the general formula I,
ch - co - κ^ (i) ι ^r3 ch - co - κ ^ (i) ι ^ r 3
in derin the
R )>is R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatoine oder niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. R)> is R ^, which can be the same or different, hydrogen atoms or are lower alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms.
'2. 2-/Ί.,2,3,Metrahydro-ή ,4-dimethy 1-1,3-dioxo-isochinolyl-(2)_7-'2. 2- / Ί., 2,3, Metrahydro-ή, 4-dimethy 1-1,3-dioxo-isoquinolyl- (2) _7-
aeetamid. ■aeetamid. ■
3; Arzneimittel, enthaltend mindestens'.eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren üblichen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.3; Medicaments containing at least one compound of the above general formula I in addition to optionally one or more customary carriers or diluents.
4. Verfahren zur Herstellung von neuen Säureamiden der allgemeinen Formel 1, -: 4. Process for the preparation of new acid amides of the general formula 1, - :
(I)(I)
409807/1088409807/1088
Claims (1)
allgemeinen Formel IX,e) for the preparation of compounds of the general formula I in which Rp and R, Wasserst
general formula IX,
geführt wird.7. The method according to claim 4a, 5 and 6,. Characterized in that ■ that the implementation
to be led.
durchgeführt wird.9. The method according to claim 4b, 5 and 8, characterized in that the implementation 1
is carried out.
durchgeführt wird.11. The method according to claim 1 Ic, 5 and 10, characterized in that the implementation 1
is carried out.
durchgeführt wird.13. The method according to claim 1 Jd, 5 and 12, characterized in that the implementation 1
is carried out.
geführt wird.15. The method according to claim 1 Je and I 1 *, characterized in that the implementation
to be led.
Priority Applications (27)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2237770A DE2237770A1 (en) | 1972-08-01 | 1972-08-01 | NEW ACID AMID |
| FR7327882A FR2194435A1 (en) | 1972-08-01 | 1973-07-30 | |
| CH1106573A CH615918A5 (en) | 1972-08-01 | 1973-07-30 | Process for the preparation of novel acid amides |
| GB3638873A GB1450793A (en) | 1972-08-01 | 1973-07-31 | Pharmaceutical compositions containing dioxo-isoquinoline derivatives |
| AU58735/73A AU476552B2 (en) | 1972-08-01 | 1973-07-31 | Tetrahydro isoquinolyl carboxylic acid amides |
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