DE2537070C2

DE2537070C2 -

Info

Publication number: DE2537070C2
Application number: DE2537070A
Authority: DE
Inventors: Otto Prof. Dr. Hromatka; Dieter Dr. Wien At Binder; Rudolf Dr. Basel Ch Pfister; Paul Dr. Allschwil Ch Zeller
Original assignee: F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-08-26
Filing date: 1975-08-20
Publication date: 1987-06-25
Also published as: FR2282893B1; LU73257A1; SE412066B; LU88312I2; FI59253B; FI752398A; DK137835C; DE2537070A1; JPS5148694A; AU8418675A; JPS5826758B2; DK381175A; NO752932L; FI59253C; YU216675A; FR2303803A1; FR2282893A1; HU173739B; AT350064B; IL47877A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Thienothiazinderivate der allgemeinen Formel worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R₁ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ 2-Thiazolyl oder 2-Pyridyl bedeutet und R₃ und R₄ je Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel.The present invention relates to thienothiazine derivatives of the general formula where A with the two carbon atoms is the group forms and the dashed line indicates the double bond present in the first case, R₁ is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R₂ is 2-thiazolyl or 2-pyridyl and R₃ and R₄ are each hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, processes and intermediates their manufacture and compositions containing them.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl.The expression used in this description Alkyl with 1 to 4 carbon atoms denotes straight-chain or branched saturated Hydrocarbon groups with 1 to 4 carbon atoms, such as. B. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl and the like.

In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten R₃ und R₄ Wasserstoff. R₁ ist vorzugsweise die Methylgruppe.In a preferred class of compounds of general formula I mean R₃ and R₄ hydrogen. R₁ is preferably the methyl group.

Die Thienothiazinderivate der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter WeiseThe thienothiazine derivatives of the general formula I can be used according to the invention be prepared in that known per se wise

a) a compound of the general formula in which R denotes alkyl having 1 to 4 carbon atoms and A and R₁ have the meaning given in Claim 1,
with an amine of the general formula H₂N-R₂ (III) in which R₂ has the meaning given in Claim 1,
implements, or
b) a reactive functional derivative of an acid of the general formula wherein A, R₁ and R₂ have the meaning given in claim 1,
cyclized, or that one
c) a compound of the general formula wherein A and R₂ have the meaning given in claim 1,
lower alkylated.

Die Umsetzung nach Verfahrensweise a) kann in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole, wie Äthanol etc., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, etc., oder Dimethylformamid oder Dioxan. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erwärmen, wobei Schmelz- bzw. Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches besonders bevorzugt ist.The implementation according to procedure a) can in or Absence of an inert solvent. As Solvents are suitable alcohols, such as ethanol etc., Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., halogenated Hydrocarbons, such as chloroform, chlorobenzene, Methylene chloride, carbon tetrachloride, etc., or dimethylformamide or dioxane. The implementation is preferably carried out by Heating, the melting or reflux temperature of the reaction mixture is particularly preferred.

Nach Verfahrensweise b) gemäß vorliegender Erfindung wird ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel IV cyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0°C und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60°C. Als Basen kommen insbesondere Hydride, Amide oder Alkoholate von Alkalimetallen in Betracht. Als Lösungsmittel eignen sich aprotische und protische, wie Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, z. B. Dioxan und Säureamide, z. B. Dimethylformamid. Zweckmäßigerweise wird die Cyclisation so durchgeführt, daß man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV im Lösungsmittel löst, mit der Base versetzt und das Reaktionsgemisch während 1 bis 4 Stunden entweder bei Raumtemperatur stehenläßt oder auf eine Temperatur bis zu 60°C erwärmt. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel IV eignen sich insbesondere deren niedere Alkylester, z. B. deren Methylester.According to procedure b) according to the present invention becomes a reactive functional derivative of a compound of the general formula IV cyclized. This cyclization takes place in Presence of a base and preferably in the presence of a Solvent at a temperature between 0 ° C and reflux temperature of the reaction mixture, preferably between room temperature and 60 ° C. In particular, hydrides are used as bases, Amides or alcoholates of alkali metals. As Solvents are aprotic and protic, such as Alcohols, e.g. B. methanol, ethanol, ether, e.g. B. dioxane and Acid amides, e.g. B. Dimethylformamide. The expediently Cyclization carried out so that the starting compound of the general formula IV dissolves in the solvent, mixed with the base and the reaction mixture for either 1 to 4 hours Room temperature or at a temperature up to Heated to 60 ° C. As reactive functional derivatives of Compounds of the general formula IV are particularly suitable lower alkyl esters, e.g. B. their methyl esters.

Nach der Verfahrensweise c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V alkyliert. Diese Alkylierung wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan oder Dimethylformamid, löst, mit einem Alkalimetallamid oder -hydrid in das Alkalimetallsalz überführt und dann durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel, insbesondere einem Alkylhalogenid oder -sulfat, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt. Temperatur und Druck sind für dieses Verfahren nicht kritisch, so daß die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird. According to procedure c) a compound of the general Formula V alkylated. This alkylation is convenient carried out so that the starting compound of the general Formula V in an aprotic solvent, such as acetonitrile, Dioxane or dimethylformamide, dissolves with an alkali metal amide or hydride converted into the alkali metal salt and then by Treat with an alkylating agent, especially one Alkyl halide or sulfate, in the corresponding compound transferred to the general formula I. Temperature and pressure are for this Procedure not critical, so the response is simplicity half preferably at room temperature and atmospheric pressure is carried out.

Die für Verfahrensweise a) benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden. The starting materials of general formula II required for procedure a) can be prepared in accordance with the reaction scheme below.

In diesem Schema bedeutet Hal Halogen, und A, R und R₁ haben die in den Ansprüchen 1 und 5 genannte Bedeutung. In this scheme, Hal means halogen, and A, R and R₁ have the meaning given in claims 1 and 5.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind die 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure sowie die 4-Brom-thiophen-3-carbonsäure bekannt, wobei erstere auf relativ komplizierte Weise hergestellt wurde. Eine einfachere Methode zur Herstellung von 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure besteht darin, daß man den bekannten 3- Hydroxythiophen-2-carbonsäure-methylester in einem inerten, über 80°C siedenden Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dioxan, mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, intermediär in das 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäuren (Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin Hal Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe bildet, worin R₃ und/oder R₄ von Wasserstoff verschieden ist) hergestellt werden. Obwohl zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII grundsätzlich auch eine Bromverbindung z. B. die bekannte 4-Brom-thiophen-3-carbonsäure als Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, empfiehlt sich die Verwendung der entsprechenden Chlorverbindung. Die 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäure, welche in der Literatur nicht beschrieben ist, kann ausgehend vom bekannten 3-Ketothiophen-4-carbonsäuremethylester hegestellt werden, indem man diesen mittels Phosphorpentachlorid unter Aromatisieren in 4-Chlor-thiophen-3- carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäuren (Verbindungen der Formel VI, worin Hal Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe bildet, worin R₃ und/oder R₄ von Wasserstoff verschieden ist) hergestellt werden.3-chloro-thiophene-2-carboxylic acid and 4-bromo-thiophene-3-carboxylic acid are known from the compounds of the general formula VI, the former being prepared in a relatively complicated manner. A simpler method for the preparation of 3-chloro-thiophene-2-carboxylic acid is that the known 3-hydroxythiophene-2-carboxylic acid methyl ester in an inert solvent boiling above 80 ° C, such as chloroform or dioxane, with a chlorinating agent , such as phosphorus pentachloride, converted into the 3-chloro-thiophene-2-carboxylic acid chloride and hydrolyzed this to the corresponding acid. In an analogous manner, substituted 3-chloro-thiophene-2-carboxylic acids (compounds of the general formula VI in which Hal is chlorine, A with the two carbon atoms can also be the group forms in which R₃ and / or R₄ is different from hydrogen) are prepared. Although in principle a bromine compound z. B. the known 4-bromo-thiophene-3-carboxylic acid can be used as the starting material, the use of the corresponding chlorine compound is recommended. The 4-chloro-thiophene-3-carboxylic acid, which is not described in the literature, can be prepared starting from the known 3-ketothiophene-4-carboxylic acid methyl ester by using phosphorus pentachloride to aromatize it in 4-chloro-thiophene-3-carboxylic acid chloride transferred and this hydrolyzed to the corresponding acid. In an analogous manner, substituted 4-chloro-thiophene-3-carboxylic acids (compounds of the formula VI in which Hal is chlorine, A with the two carbon atoms can also be the group forms in which R₃ and / or R₄ is different from hydrogen) are prepared.

Die Überführung einer Halothiophencarbonsäure entsprechend der allgemeinen Formel VI in ein Kaliumsalz einer Sulfo-thiophencarbonsäure der allgemeinen Formel VII erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Natriumhydrogensulfit in Gegenwart eines Kupfer(I)salz- Katalysators, insbesondere Kupfer(I)chlorid, und Umsetzen des erhaltenen Reaktionsproduktes mit Kaliumchlorid. Beim Umsatz mit Natriumhydrogensulfid sollte zur Erzielung optimaler Ausbeuten eine Temperatur von 143°C eingehalten werden.The transfer of a halothiophene carboxylic acid accordingly of the general formula VI in a potassium salt of a sulfo-thiophenecarboxylic acid the general formula VII is carried out according to known Methods by reacting the compound of general formula VI with Sodium bisulfite in the presence of a copper (I) salt Catalyst, especially copper (I) chloride, and reacting the obtained reaction product with potassium chloride. With sales Using sodium hydrogen sulfide should be more optimal for achieving that Yields a temperature of 143 ° C are maintained.

Die Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel VII in die freie Säure der allgemeinen Formel VIII erfolgt nach an sich bekannter Weise, z. B. mit einem starken Ionenaustauscher.The conversion of the compound of general formula VII into the free acid of the general formula VIII takes place according to known per se Way, e.g. B. with a strong ion exchanger.

Die Veresterung der Säure der allgemeinen Formel VIII zum Ester der allgemeinen Formel IX erfolgt autokatalytisch (Anwesenheit der Sulfogruppe) in einem Alkohol/Chloroform-Gemisch. Zur Bildung des Methylesters wird die Säure in Methanol/Chloroform gelöst und das Reaktionsgemisch zum Siedepunkt des ternären Azeotrops (Methanol/Chloroform/Reaktionswasser) erhitzt.The esterification of the acid of the general formula VIII to the ester the general formula IX is autocatalytic (presence of the Sulfo group) in an alcohol / chloroform mixture. For education of the methyl ester, the acid is dissolved in methanol / chloroform and the reaction mixture to the boiling point of the ternary azeotrope (Methanol / chloroform / water of reaction) heated.

Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX in das Säurehalogenid der allgemeinen Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungs-, vorzugsweise Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid. Die Chlorierung mit Thionylchlorid kann ohne Lösungsmittel durch Rückflußerhitzen erfolgen. Bei Verwendung von Phosphorpentachlorid kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, und bei einer Temperatur zwischen 50°C und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet werden.The conversion of a compound of general formula IX into that Acid halide of the general formula X is carried out in a manner known per se with a halogenating agent, preferably a chlorinating agent, such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride. The chlorination with thionyl chloride can be refluxed without solvent respectively. When using phosphorus pentachloride can in the presence of an inert solvent, such as chloroform, Carbon tetrachloride, dioxane, and at a temperature between 50 ° C and reflux temperature of the reaction mixture be worked.

Die Verbindung der allgemeinen Formel X kann aber auch ausgehend von einem Kaliumsalz einer Sulfo-thiophen-carbonsäure entsprechend der allgemeinen Formel VII über eine Verbindung der allgemeinen Formel XI hergestellt werden. Hierzu wird das erwähnte Kaliumsalz z. B. mit 2 Mol Phosphorpentachlorid und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30°C und dem Siedepunkt von Phosphoroxychlorid umgesetzt. Anstelle von Phosphoroxychlorid kann aber auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol und dgl. verwendet werden. The compound of general formula X can also start from corresponding to a potassium salt of a sulfothiophene carboxylic acid of the general formula VII prepared via a compound of the general formula XI will. For this purpose, the potassium salt mentioned. B. with 2 moles of phosphorus pentachloride and in the presence of phosphorus oxychloride Solvent at a temperature between 30 ° C and Boiling point of phosphorus oxychloride implemented. Instead of However, phosphorus oxychloride can also be an inert organic Solvents such as dioxane, chloroform, carbon tetrachloride, Benzene, toluene and the like can be used.

Die Veresterung der Verbindung der allgemeinen Formel XI zum entsprechenden Ester der allgemeinen Formel X erfolgt mit dem entsprechenden Alkohol, insbesondere Methanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur. Als Lösungsmittel kann der Alkohol oder ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Benzol, dienen.The esterification of the compound of general formula XI to the corresponding Esters of the general formula X are carried out with the corresponding one Alcohol, especially methanol, at a temperature between Room temperature and reflux temperature. Can be used as a solvent the alcohol or an inert solvent, such as chloroform, Carbon tetrachloride, dioxane or benzene.

Vom Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X aus kann man auf zwei verschiedenen Wegen zum Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II gelangen. Der eine Weg führt über die Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und XIII und der andere über die Verbindungen der allgemeinen Formel XV, gegebenenfalls über die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV.From the intermediate of general formula X one can do two different ways to get to the starting material of general formula II. One way leads through the connections of the general formulas XII and XIII and the other on the compounds of general Formula XV, optionally via the compounds of the general formula XIV.

Nach dem ersterwähnten Weg wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X in an sich bekannter Weise mit einem Glycinalkylesterhydrochlorid, vorzugsweise Glycinäthylesterhydrochlorid, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Pyridin, Chloroform, Dioxan, Methylenchlorid, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, und bei Raumtemperatur. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XII wird bei einer Temperatur zwischen 40 und 65°C in Äthanol mit einem Alkali- oder Erdalkaliäthylat, insbesondere Natriumäthylat zur Verbindung der allgemeinen Formel XIII, worin R Äthyl bedeutet, cyclisiert. Die Alkylierung zum Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise, zweckmäßigerweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexametapol, mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur.According to the first mentioned path, a connection of the general Formula X in a manner known per se with a glycinalkyl ester hydrochloride, preferably glycine ethyl ester hydrochloride. The reaction is preferably carried out in the presence of a inert solvents, such as pyridine, chloroform, dioxane, Methylene chloride, benzene or carbon tetrachloride, and at Room temperature. The compound of general obtained in this way Formula XII is in at a temperature between 40 and 65 ° C Ethanol with an alkali or alkaline earth ethylate, in particular Sodium ethylate for the compound of general formula XIII, wherein R is ethyl means cyclized. The alkylation to the starting material of the general Formula II is carried out in a manner known per se, advantageously in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide or hexametapol, with a Alkylating agents such as an alkyl halide or a Dialkyl sulfate, at a temperature between 0 ° C and room temperature.

Nach dem zweiten Weg wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X entweder erst zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV aminoalkyliert und dann in die Verbindung der allgemeinen Formel XV überführt oder die Verbindung der allgemeinen Formel X wird direkt in die Verbindung der allgemeinen Formel XV überführt. In beiden Fällen wird die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV zur Verbindung der allgemeinen Formel II cyclisiert. According to the second route, a compound of the general formula X either first aminoalkylated to a compound of general formula XIV and then converted into the compound of general formula XV or the compound of general formula X is converted directly into the compound of general formula XV. In both cases the compound of general formula XV obtained becomes a compound of the general formula II cyclized.

Die Aminoalkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkylamin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Dioxan und bei Raumtemperatur.The aminoalkylation of a compound of the general formula X takes place in a manner known per se by reacting with a Alkylamine in the presence of an inert organic solvent, such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, Benzene or dioxane and at room temperature.

Zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel XV wird eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XIV in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexametapol®, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelTo prepare the compound of general formula XV is a Compound of the general formula XIV thus obtained in a manner known per se Manner in the presence of a polar aprotic solvent, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or Hexametapol®, with a compound of the general formula

X-CH₂-COO-R (XVI)X-CH₂-COO-R (XVI)

worin R die in Anspruch 5 genannte Bedeutung hat und X Halogen bedeutet,
umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur.wherein R has the meaning given in Claim 5 and X represents halogen,
implemented. The reaction is expediently carried out at a temperature between 0 ° C. and room temperature.

Andererseits erhält man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XV, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der Formel worin R und R₁ die in den Ansprüchen 1 und 5 genannte Bedeutung haben,
oder einem Säure-Additionssalz davon umsetzt.On the other hand, a compound of the general formula XV is obtained in a manner known per se, in which a compound of the general formula X is combined with a compound of the formula wherein R and R₁ have the meaning given in claims 1 and 5,
or an acid addition salt thereof.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur. Beim Einsatz eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII wird zweckmäßigerweise in Pyridin gearbeitet. Anstelle eines Säure-Additionssalzes können aber auch 2 Mol an freiem Amin verwendet werden, in welchem Falle man bevorzugt in Dioxan, Methylenchlorid, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff arbeitet. The reaction is conveniently carried out at room temperature. When using an acid addition salt of a compound the general formula XVII is advantageously carried out in pyridine. Instead of an acid addition salt, 2 mol free amine can be used, in which case it is preferred in dioxane, methylene chloride, benzene or carbon tetrachloride is working.

Die Cyclisation einer Verbindung der allgemeinen Formel XV zum Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 65°C mittels eines Alkali- oder Erdalkali-methylates oder -äthylates, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat in Gegenwart von Methanol oder Äthanol.The cyclization of a compound of general formula XV to the starting material the general formula II is conveniently carried out in a Temperature from room temperature to 65 ° C using an alkali or alkaline earth metal methylates or ethylates, preferably sodium methylate or sodium ethylate in the presence of methanol or Ethanol.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XVI und XVII sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.The compounds of the general formulas XVI and XVII are known or can be produced in a manner known per se.

Die für Verfahrensweise b) als Ausgangsverbindungen verwendbaren niederen Alkylester von Säuren der allgemeinen Formel IV können erhalten werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel III mit Chloracetylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt der Formel worin R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV umsetzt. Andere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säure der allgemeinen Formel IX können in an sich bekannter Weise aus den erhaltenen Estern hergestellt werden.The lower alkyl esters of acids of the general formula IV which can be used as starting compounds for procedure b) can be obtained by reacting an amine of the general formula III with chloroacetyl chloride and the product of the formula obtained wherein R₂ has the meaning given in claim 1,
with a compound of general formula XIV. Other reactive functional derivatives of acid of the general formula IX can be prepared in a manner known per se from the esters obtained.

Die für Verfahrensweise c) benötigten Ausgangsstoffe der alllgemeinen Formel V können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit einem Amin der allgemeinen Formel III erhalten werden.The general starting materials required for procedure c) Formula V can by reacting a compound of general formula XIII can be obtained with an amine of the general formula III.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenödemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0,1 ml einer 10%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen:The compounds of general formula I have one anti-inflammatory, analgesic and anti-rheumatic Effect. These valuable pharmacological properties can be determined using standard methods for example in the well-known kaolin paw edema test (on the Rat). In this test, the Rat by intradermal injection of 0.1 ml of a 10% Kaolin suspension (bolus alba) an acute local inflammation generated. The substance to be examined is administered orally administered, and the following parameters are measured:

1. Diameter of the paw in mm (as an expression of the Severity of inflammation);
2. Pressure (in g) on the paw (to determine the Pain threshold).

½ Stunde vor und 3½ Stunden nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 Stunden nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der ödemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Ödemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.½ hour before and 3½ hours after the kaolin injection the substance to be examined is administered, and 4 hours after the kaolin injection the parameters mentioned above measured. The edema-inhibiting effect is given in percent based on the difference in edema intensity between untreated and with the substance to be examined treated animals, the antinociceptive activity by the percentage increase in pain threshold.

In diesem Test zeigt das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2- thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid [LD₅₀ etwa 900 mg/kg, p.o. (Maus)] bei einer Dosierung von 3 mg/kg p.o. eine 27%ige Ödemhemmung und eine 4%ige Erhöhung der Schmerzschwelle und bei einer Dosierung von 10 mg/kg p.o. eine 43%ige Ödemhemmung und eine 23%ige Erhöhung der Schmerzschwelle.In this test, the 4-hydroxy-2-methyl-N-2- thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide [LD₅₀ about 900 mg / kg, p.o. (Mouse)] at a dosage of 3 mg / kg p.o. a 27% inhibition of edema and a 4% increase the pain threshold and at a dose of 10 mg / kg p.o. a 43% inhibition of edema and a 23% increase in the pain threshold.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.The compounds of general formula I have qualitative a similar effect to phenylbutazone, which is known for its therapeutic use and properties is known.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Drag´es, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z. B. als Salben, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.The compounds of the general formula I can be used as medicines, e.g. B. find use in the form of pharmaceutical preparations, which they mix with one for enteral or parenteral application of suitable pharmaceutical organic or inorganic inert carrier material, such as e.g. B. water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, Vaseline etc. included. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, drages, suppositories, Capsules, in semi-solid form, e.g. B. as ointments, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or Emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffer. You can also do others contain therapeutically valuable substances.

Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung. The following examples, in which all temperatures are given in degrees Celsius, explain the invention.

example 1

52,1 g Phosphorpentachlorid werden in 600 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zum Sieden erhitzt, worauf während 3 Stunden eine Lösung von 15,8 g 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthiophen in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft wird. Es wird 13 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird der Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert und das Reaktionsgemisch im Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft. Unter Kühlen werden 450 ml Wasser zugetropft, worauf man zum Sieden erhitzt und dann abkühlen läßt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in einer Lösung von 25 g Natriumhydrogencarbonat mit 10 g Aktivkohle aufgekocht, worauf die Aktivkohle abgesaugt und die erkaltete Lösung mit Salzsäure angesäuert wird, wobei man 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 185-186° erhält.52.1 g of phosphorus pentachloride in 600 ml of abs. Carbon tetrachloride dissolved and heated to boiling, followed by A solution of 15.8 g of 3-hydroxy-2-methoxycarbonylthiophene for 3 hours is added dropwise in 200 ml carbon tetrachloride. It is refluxed for 13 hours, then the carbon tetrachloride distilled off and the reaction mixture in Vacuum evaporated almost to dryness. Be cool 450 ml of water were added dropwise, whereupon it was heated to boiling and then let cool. The precipitated product is suctioned off and in a solution of 25 g sodium hydrogen carbonate with 10 g Activated carbon boiled, whereupon the activated carbon is sucked off and the cooled solution is acidified with hydrochloric acid, whereby 3-chloro-thiophene-2-carboxylic acid of mp. 185-186 ° is obtained.

In einem Glasautoklaven werden 8,6 g 3-Chlorthiophen- 2-carbonsäure in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht wird. Dann wird mit 0,43 g Kupfer(I)chlorid versetzt und 16 Stunden auf 143° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupferoxid abgesaugt. Hierauf wird mit 7 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Auschütteln mit Methylenchlorid entfernt wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0° das Kaliumsalz der 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure in farblosen Kristallen abscheidet.In a glass autoclave, 8.6 g of 3-chlorothiophene 2-carboxylic acid in 23 ml containing 2.1 g of sodium hydroxide Dissolved water, followed by a solution of 5.6 g of sodium bisulfite added in 16 ml of water and the solution with 30% Caustic soda is just made alkaline. Then with 0.43 g of copper (I) chloride added and 16 hours at 143 ° heated. After cooling, the red copper oxide is suctioned off. It is then concentrated with 7 ml. Acidified hydrochloric acid, but not converted starting material fails, which by shaking is removed with methylene chloride. The acidic solution is under Warming with 12 g of potassium chloride, whereby after Cool the potassium salt of 3-sulfo-thiophene-2-carboxylic acid to 0 ° deposits in colorless crystals.

8,2 g des obigen Kaliumsalzes der 3-Sulfo-thiophen-2- carbonsäure werden in 50 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird durch eine Ionenaustauschersäule, die mit Protonen beladen ist, fließen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der ausfließenden Lösung 5 beträgt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der kristalline Rückstand, bestehend aus 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure, wird aus wenig Wasser umkristallisiert.8.2 g of the above potassium salt of 3-sulfo-thiophene-2- carboxylic acid are dissolved in 50 ml of water. This solution will through an ion exchange column loaded with protons, let it flow, rinsing with water for so long, until the pH of the outflowing solution is 5. The Solution is evaporated to dryness in vacuo, and the crystalline residue, consisting of 3-sulfo-thiophene-2-carboxylic acid, is recrystallized from a little water.

7,6 g 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure werden in 140 ml abs. Methanol und 65 ml abs. Chloroform gelöst und am Rückfluß gekocht, wobei das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform, Methanol, Wasser) über eine Füllkörperkolonne (1 m) abdestilliert wird. Dann wird im Vakuum abgedampft. Zur Entfernung von Spuren Methanol wird der Rückstand mit 100 ml Chloroform versetzt, worauf bei Normaldruck eingedampft wird. Das verbleibende braune Öl, bestehend aus 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester, kristallisiert nach dem Erkalten sofort aus. Die Kristalle sind jedoch hygroskopisch und zerfließen an der Luft.7.6 g of 3-sulfo-thiophene-2-carboxylic acid are in 140 ml Section. Methanol and 65 ml abs. Chloroform dissolved and at reflux cooked, the water of reaction as a ternary azeotrope (Chloroform, methanol, water) over a packed column (1 m) is distilled off. Then it is evaporated in vacuo. The residue is used to remove traces of methanol mixed with 100 ml of chloroform, whereupon evaporated at normal pressure becomes. The remaining brown oil consisting of 3-sulfo-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester, crystallizes after cooling off immediately. However, the crystals are hygroscopic and melt away in the air.

7,4 g roher 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 16 Stunden Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf das verbleibende hellgelbe Öl, bestehend aus 3-Chlorsulfonyl- thiophen-2-carbonsäuremethylester, mit Petroläther zur Kristallisation gebracht wird.7.4 g of crude 3-sulfo-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 50 ml of thionyl chloride and refluxed for 16 hours cooked. Then it is evaporated to dryness in vacuo, whereupon the remaining light yellow oil, consisting of 3-chlorosulfonyl thiophene-2-carboxylic acid methyl ester, with petroleum ether for crystallization brought.

20 g 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in abs. Chloroform gelöst, worauf 21 g Sarcosinäthylester während 10 Minuten zugetropft werden. Dabei erwärmt sich das Reaktionsgemisch auf 50°. Nach 20 Minuten wird abgekühlt, je einmal mit Wasser, 0,5n Salzsäure und Bicarbonatlösung geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl, bestehend aus 3-(N-Carboäthoylmethyl-N-methyl-sulfamoyl)- thiophen-2-carbonsäuremethylester, wird mit Äthanol zur Kristallisation gebracht; Smp. 84-85°.20 g of 3-chlorosulfonyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are in abs. Chloroform dissolved, whereupon 21 g sarcosine ethyl ester are added dropwise over 10 minutes. This warms up the reaction mixture to 50 °. After 20 minutes it is cooled, shaken once with water, 0.5N hydrochloric acid and bicarbonate solution, dried and evaporated. The leftover Oil consisting of 3- (N-carboethoylmethyl-N-methyl-sulfamoyl) - thiophene-2-carboxylic acid methyl ester, becomes with ethanol Brought crystallization; Mp 84-85 °.

3,2 g 3-(N-Carboäthoylmethyl-N-methyl-sulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremet-hylester werden in der Kälte in 42 ml 1n methanolischer Natriummethylatlösung unter Stickstoffstrom suspendiert. Nach 15minütigem Rühren liegt eine klare Lösung vor. Es wird 20 Minuten am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, je einmal mit Wasser und Bicarbonatlösung geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid, wird mit Methanol zur Kristallisation gebracht, Smp. 193-195°.3.2 g of 3- (N-carboethoylmethyl-N-methyl-sulfamoyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are in the cold in 42 ml 1n methanolic sodium methylate solution under nitrogen flow suspended. After stirring for 15 minutes there is a clear solution in front. It is refluxed for 20 minutes, then cooled, neutralized and evaporated in vacuo. The backlog will taken up in methylene chloride, once with water and Bicarbonate solution shaken, dried and evaporated. The Residue consisting of 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H- thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide, becomes with methanol Crystallization brought, mp. 193-195 °.

1,9 g 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]- 1,2-thiazin-1,1-dioxid werden gemeinsam mit 0,9 g 2-Amino- thiazol in 250 ml abs. Xylol suspendiert und 7 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei 150 ml Xylol langsam abdestilliert werden. Dann wird das restliche Xylol im Vakuum abgedampft. Der kristalline Rückstand, bestehend aus 4-Hydroxy-2-methyl- N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1- dioxid, wird aus Äthanol umkristallisiert, Smp. 217° (Zers.).1.9 g of 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methylthieno [2,3-e] - 1,2-thiazine-1,1-dioxide are combined with 0.9 g of 2-amino thiazole in 250 ml abs. Xylene suspended and 7 hours on Heated to reflux, 150 ml of xylene being slowly distilled off will. Then the remaining xylene is evaporated in vacuo. The crystalline residue consisting of 4-hydroxy-2-methyl N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide, is recrystallized from ethanol, mp. 217 ° (dec.).

Example 2

50 g (0,203 Mol) Mono-Kaliumsalz der 3-Sulfothiophen-2- carbonsäure werden in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen, anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, bestehend aus 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäurechlorid, kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.50 g (0.203 mol) mono-potassium salt of 3-sulfothiophene-2- carboxylic acid are suspended in 250 ml of phosphorus oxychloride, and with stirring, 85 g (0.406 mol) of phosphorus pentachloride added (violent HCl development begins). Then it will be heated for 90 minutes on the water bath with stirring Cooled to room temperature, suctioned off from inorganic salts and the phosphorus oxychloride in a vacuum as much as possible distilled off. The oily residue is used to remove inorganic salts still present in 400 ml dry Chloroform dissolved, filtered and evaporated. The oily residue consisting of 3-chlorosulfonyl-thiophene-2-carboxylic acid chloride, crystallizes on cooling and becomes without further cleaning used in the next stage.

48 g (0,196 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl- thiophen-2-carbonsäurechlorids werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 3 Stunden rückflußerhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der aus reinem 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester bestehende Rückstand auskristallisiert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.48 g (0.196 mol) of the 3-chlorosulfonyl thiophene-2-carboxylic acid chloride in 500 ml abs. chloroform dissolved, 9.6 g (0.3 mol) abs. Added methanol and 3 hours refluxed (until the end of HCl development). Then is evaporated to dryness in vacuo, the pure 3-chlorosulfonyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester existing Residue crystallized. The raw product can be in the next level.

43,5 g (0,18 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl- thiophen-2-carbonsäure-methylesters werden in 450 ml abs. Chloroform gelöst und bei 10° so lange getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes pH-Papier mit der Lösung alkalische Reaktion zeigt. Dann wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren gelassen, wobei die Lösung immer alkalisch bleiben soll. Hierauf wird mit 500 ml Wasser und 500 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt (die wäßrigen Phasen werden jeweils einmal mit Chloroform rückgeschüttelt), die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zur Reinigung mit Äther digeriert. Man erhält 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 115-122°.43.5 g (0.18 mol) of the 3-chlorosulfonyl thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are abs in 450 ml. Chloroform dissolved and methylamine dried at 10 ° for so long initiated until a moistened pH paper with the Solution shows alkaline reaction. Then 2 more hours allowed to react at room temperature, the solution should always remain alkaline. This is followed by 500 ml of water and 500 ml of 5% sodium hydrogen carbonate solution (The aqueous phases are each once with Chloroform shaken back), the combined organic Phases dried with sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue is digested with ether for cleaning. 3-Methylsulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester is obtained melting point 115-122 °.

43,5 g (0,184 Mol) des so erhaltenen 3-Methylsulfamoyl- thiophen-2-carbonsäure-methylesters werden in 400 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 0° zu einer gerührten Suspension von 4,5 g (0,187 Mol) Natriumhydrid in 50 ml abs. Dimethylformamid während 1 Stunde zugetropft. Dann werden bei 0-5° (unter Kühlen) 40 g (0,187 Mol) Jodessigsäureäthylester gelöst, in 50 ml abs. Dimethylformamid während 2 Stunden zugetropft und 1 Stunde nachreagieren gelassen (bis ein angefeuchtetes pH-Papier 7-8 zeigt). Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 300 ml 0,5n Salzsäure und 300 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit wenig Methylenchlorid nachgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 100 ml 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt (die wäßrigen Phasen werden je einmal mit wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zur Reinigung mit wenig kaltem Äthanol digeriert. Man erhält 3-[(N-Äthoxycarbonylmethyl)- N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 83-85°.43.5 g (0.184 mol) of the 3-methylsulfamoyl- thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are abs in 400 ml. Dimethylformamide dissolved and at 0 ° to a stirred suspension of 4.5 g (0.187 mol) sodium hydride in 50 ml abs. Dimethylformamide added dropwise over 1 hour. Then at 0-5 ° (with cooling) 40 g (0.187 mol) ethyl iodoacetate dissolved in 50 ml abs. Dimethylformamide added dropwise over 2 hours and allowed to react for 1 hour (until a moist pH paper 7-8 shows). Then it is evaporated in a vacuum, the residue with 300 ml of 0.5N hydrochloric acid and 300 ml Methylene chloride added, the organic phase separated, the aqueous phase was shaken twice with a little methylene chloride and the combined organic phases twice shaken with 100 ml of 5% sodium hydrogen carbonate solution (The aqueous phases are each with little Shaken back methylene chloride). The united organic Phases are dried with sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue is cleaned with a little cold Ethanol digested. 3 - [(N-ethoxycarbonylmethyl) - N-methyl] -sulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester of Melting point 83-85 °.

13,2 g (0,041 Mol) des so erhaltenen 3-[(N-Äthoxycarbonylmethyl)-N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäu-remethylester werden in der Kälte in 42 ml 1n methanolischer Natriummethylatlösung in Stickstoffatmosphäre suspendiert, wobei sich innerhalb von 15 Minuten Rühren alles löst. Hierauf wird 25 Minuten rückflußerhitzt, abgekühlt, mit konz. Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, je einmal mit Wasser und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Methanol zur Reinigung digeriert. Man erhält 4-Hydroxy- 3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1- dioxid vom Schmelzpunkt 193-195°, welches wie im letzten Teil von Beispiel 1 beschrieben durch Umsetzen mit 2-Aminothiazol in das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]- 1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 217° (Zers.) überführt werden kann.13.2 g (0.041 mol) of the 3 - [(N-ethoxycarbonylmethyl) -N-methyl] sulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid remethyl ester thus obtained become cold in 42 ml 1n methanolic Sodium methylate solution suspended in a nitrogen atmosphere, everything dissolves within 15 minutes of stirring. On that is refluxed for 25 minutes, cooled, with conc. hydrochloric acid neutralized and evaporated in vacuo. The residue is taken up in methylene chloride, once with water and Shaken 5% sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated. The crystalline residue is with little methanol digested for cleaning. 4-hydroxy 3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1- dioxide with a melting point of 193-195 °, which is the same as in the last part described by Example 1 by reaction with 2-aminothiazole into the 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] - 1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide with a melting point of 217 ° (Dec.) Can be transferred.

Example 3

50 g (0,203 Mol) Mono-Kaliumsalz der 3-Sulfothiophen-2- carbonsäure werden in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, bestehend aus 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäurechlorid, kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. 50 g (0.203 mol) mono-potassium salt of 3-sulfothiophene-2- carboxylic acid are suspended in 250 ml of phosphorus oxychloride, and with stirring, 85 g (0.406 mol) of phosphorus pentachloride added (violent HCl development begins). Then it will be heated for 90 minutes on the water bath with stirring Cooled to room temperature, suctioned off from inorganic salts and the phosphorus oxychloride in a vacuum as much as possible distilled off. The oily residue is used to remove still existing inorganic salts in 400 ml dry Chloroform dissolved, filtered and evaporated. The oily Residue consisting of 3-chlorosulfonyl-thiophene-2-carboxylic acid chloride, crystallizes on cooling and becomes without further cleaning used in the next stage.

48 g (0,196 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl- thiophen-2-carbonsäurechlorids werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 3 Stunden rückflußerhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der aus reinem 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester bestehende Rückstand auskristallisiert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.48 g (0.196 mol) of the 3-chlorosulfonyl thiophene-2-carboxylic acid chloride in 500 ml abs. chloroform dissolved, 9.6 g (0.3 mol) abs. Added methanol and Refluxed for 3 hours (until HCl evolution ends). Then it is evaporated to dryness in vacuo, the pure 3-chlorosulfonyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester existing Residue crystallized. The raw product can be in the next stage.

2,41 g (10 mMol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl- thiophen-2-carbonsäuremethylesters werden zusammen mit 1,53 g Sarcosinäthylesterhydrochlorid in 10 ml abs. Pyridin verteilt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird auf 50 ml eiskalte 2n Salzsäure gegossen und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig eiskaltem Äthanol digeriert.2.41 g (10 mmol) of the 3-chlorosulfonyl thiophene-2-carboxylic acid methyl ester together with 1.53 g Sarcosine ethyl ester hydrochloride in 10 ml abs. Distributed pyridine and stirred at room temperature. After 2 hours it turns on Poured 50 ml ice-cold 2N hydrochloric acid and five times with each Extracted 20 ml methylene chloride. The united organic Phases are dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. The crystalline residue is made with a little ice cold Ethanol digested.

13,2 g (0,041 Mol) des so erhaltenen 3-[(N-Äthoxy- carbonylmethyl)-N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethyleste-rs werden in der Kälte in 42 ml 1n methanolischer Natriummethylatlösung in Stickstoffatmosphäre suspendiert, wobei sich innerhalb von 15 Minuten Rühren alles löst. Hierauf wird 25 Minuten rückflußerhitzt, abgekühlt, mit konz. Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, je einmal mit Wasser und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Methanol zur Reinigung digeriert. Man erhält 4-Hydroxy- 3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1- dioxid vom Schmelzpunkt 193-195°, welches wie im letzten Teil des Beispiels 1 beschrieben durch Umsetzen mit 2-Aminothiazol in das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 217° (Zers.) überführt werden kann. 13.2 g (0.041 mol) of the 3 - [(N-ethoxy- carbonylmethyl) -N-methyl] -sulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester-rs become cold in 42 ml 1n methanolic Sodium methylate solution suspended in a nitrogen atmosphere, everything dissolves within 15 minutes of stirring. This is refluxed for 25 minutes, cooled, with conc. Neutralized hydrochloric acid and evaporated in vacuo. The residue is taken up in methylene chloride, once with Water and 5% sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The crystalline residue is with little methanol digested for cleaning. 4-hydroxy 3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1- dioxide of melting point 193-195 °, which as in the last Part of Example 1 described by reaction with 2-aminothiazole into the 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2- thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide with melting point 217 ° (dec.) can be transferred.

Example 4

12,03 g (0,05 Mol) 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester und 7 g Glycinäthylesterhydrochlorid (0,05 Mol) werden in 50 ml absolutem Pyridin suspendiert, wobei sich innerhalb von 30 Minuten alles löst. Es wird noch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Pyridin abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml 2n Salzsäure und 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Schicht viermal mit wenig Methylenchlorid nachgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet. Nach dem Filtrieren wird eingedampft; der ölige Rückstand enthaltend 3-(N-Äthoxycarbonylmethyl)-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylest-er kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.12.03 g (0.05 mol) of 3-chlorosulfonylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester and 7 g glycine ethyl ester hydrochloride (0.05 mol) are suspended in 50 ml of absolute pyridine, whereby everything dissolves within 30 minutes. It will still be Stirred for 5 hours at room temperature and then that Distilled pyridine. The residue is dissolved in 50 ml of 2N hydrochloric acid and 50 ml of methylene chloride added, the organic Phase separated, the aqueous layer four times with little Shaken methylene chloride, the combined organic Phases washed with water and with sodium sulfate with addition dried from activated carbon. After filtering, evaporate; the oily residue containing 3- (N-ethoxycarbonylmethyl) sulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester can be used in the next stage without further cleaning.

Zu einer Lösung von 1,38 g Natrium (0,06 Mol) in 20 ml absolutem Äthanol wird bei 40° eine Lösung von 9,22 g (0,03 Mol) des gemäß oben erhaltenen 3-(N-Äthoxycarbonylmethyl)-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäureäthyleste-rs in 10 ml Äthanol zugegeben und auf 60-65° erwärmt. Es wird noch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, anschließend auf 100 ml eiskalte 2n Salzsäure gegossen und mit wenig Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit je 20 ml 5%iger Natriumacetatlösung und dann viermal mit je 25 ml 10%iger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Phase können 2,5 g an Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden. Die vereinigten Carbonatextrakte werden mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der kristalline Rückstand mit wenig Äther digeriert. Man erhält 3-Äthoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2H- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 148- 150°. To a solution of 1.38 g sodium (0.06 mol) in 20 ml absolute ethanol becomes a solution of 9.22 g at 40 ° (0.03 mol) of the 3- (N-ethoxycarbonylmethyl) sulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester obtained according to the above in 10 ml Add ethanol and warm to 60-65 °. It will still be Stirred for 2 hours at this temperature, then on Pour 100 ml of ice-cold 2N hydrochloric acid and with a little methylene chloride shaken out several times. The united organic Extracts are made twice with 20 ml of 5% sodium acetate solution and then four times with 25 ml of 10% sodium carbonate solution shaken out. By drying and evaporating the organic phase can recover 2.5 g of starting material will. The combined carbonate extracts are with Acidified hydrochloric acid and shaken with methylene chloride. After drying with sodium sulfate, the solvent distilled off and the crystalline residue with a little ether digested. 3-ethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2H- thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide with melting point 148- 150 °.

1,93 g (7 mMol) 3-Äthoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2H- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid werden in 4 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und bei 0° zu einer gerührten Suspension von 0,185 g Natriumhydrid (7,7 mMol) in 2 ml absoultem Dimethylformamid während 30 Minuten zugetropft; dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natrumsalzes werden zunächst 0,53 ml (1,2 g; 8,45 mMol) und nach 30 Minuten weitere 0,25 ml (0,565 g; 4 mMol) Methyljodid zugegeben und 1 Stunde nachreagieren gelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 30 ml 0,5n Salzsäure und 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Schicht zweimal mit wenig Methylenchlorid nachgeschüttelt, die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig kaltem Äthanol digeriert. Man erhält 3-Äthoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiaz-in-1,1- dioxid vom Schmelzpunkt 161-163° (Kristallumwandlung bei 151-152°).1.93 g (7 mmol) of 3-ethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2H- thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide are dissolved in 4 ml of absolute Dimethylformamide dissolved and at 0 ° to a stirred suspension of 0.185 g sodium hydride (7.7 mmol) in 2 ml absoultem Dimethylformamid added dropwise over 30 minutes; then stirring is continued for 1 hour at room temperature. To the Solution of the sodium salt is first 0.53 ml (1.2 g; 8.45 mmol) and after 30 minutes a further 0.25 ml (0.565 g; 4 mmol) of methyl iodide are added and the reaction is continued for 1 hour calmly. After distilling off the solvent Residue with 30 ml of 0.5N hydrochloric acid and 30 ml of methylene chloride added, the organic phase separated, the aqueous Shake the layer twice with a little methylene chloride, the combined organic extracts dried with sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue is with a little cold ethanol digested. This gives 3-ethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1- dioxide with melting point 161-163 ° (crystal transformation at 151-152 °).

In analoger Weise wie im letzten Absatz von Beispiel 1 beschrieben kann dieses Produkt mit 2-Aminothiazol zum 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 217° umgesetzt werden.In an analogous manner as in the last paragraph of Example 1 this product can be described with 2-aminothiazole for 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine 3-carboxamide-1,1-dioxide from decomposition point 217 ° implemented will.

Example 5

Zu einer siedenden Lösung von 100 g Phosphorpentachlorid in 250 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff werden 25 g 3-Keto- thiophan-4-carbonsäuremethylester, gelöst in wenig abs. Tetrachlorkohlenstoff, während 2 Stunden zugetropft. Dann wird noch 15 Stunden bis zur Beendigung der Chlorwasserstoff- Entwicklung an Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingedampft, wobei die Hauptmenge der Phosphorchloride vertrieben wird. Der Rückstand wird mit Eiswasser 1 Stunde gerührt, worauf die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch einmal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft werden. Das verbleibende braune Öl, bestehend aus 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäurechlorid, wird mit 2n wäßriger Natronlauge bei 50° so lange erwärmt, bis eine homogene braune Lösung entstanden ist. Diese wird einmal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit konz. Salzsäure angesäuert, worauf die ausfallenden Kristalle, bestehend aus roher 4-Chlorthiophen-3-carbonsäure, abgesaugt werden. Zur Reinigung werden die abgesaugten Kristalle in Natriumbicarbonat gelöst und mit konz. Salzsäure wieder ausgefällt; Smp. nach Umkristallisation aus Wasser 164°.To a boiling solution of 100 g phosphorus pentachloride in 250 ml abs. Carbon tetrachloride are 25 g of 3-keto thiophane-4-carboxylic acid methyl ester, dissolved in a little abs. Carbon tetrachloride, added dropwise during 2 hours. Then 15 hours until the end of the hydrogen chloride Development refluxed and then evaporated in vacuo, the majority of the phosphorus chlorides sold becomes. The residue is stirred with ice water for 1 hour, after which the organic phase separated, the aqueous phase still shaken once with methylene chloride and the combined organic phases dried with sodium sulfate and then be evaporated. The remaining brown oil, consisting of from 4-chloro-thiophene-3-carboxylic acid chloride, with 2n aqueous sodium hydroxide solution heated at 50 ° until one homogeneous brown solution has arisen. This will come with once Shaken out methylene chloride and with conc. Acidified hydrochloric acid, whereupon the precipitated crystals, consisting of raw 4-chlorothiophene-3-carboxylic acid, are suctioned off. To The extracted crystals are cleaned in sodium bicarbonate solved and with conc. Hydrochloric acid precipitated again; Mp after recrystallization from water 164 °.

In einem Glasautoklaven werden 8,6 g 4-Chlorthiophen-3- carbonsäure in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht wird. Dann wird mit 0,43 g Kupfer(I)chlorid versetzt und 16 Stunden auf 143° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupferoxid abgesaugt. Das Filtrat wird mit 7 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Ausschütteln mit Äther entfernt wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0° das Kaliumsalz der 4-Sulfothiophen-3- carbonsäure in farblosen Kristallen abscheidet. Dieses wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung durch eine Ionenaustauschersäule, die mit Protonen beladen ist, fließen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der ausfließenden Lösung 5 beträgt. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und so die 4-Sulfothiophen-3-carbonsäure als kristalliner Rückstand erhalten. Smp. (aus Wasser) 154°.In a glass autoclave, 8.6 g of 4-chlorothiophene-3- carboxylic acid in 23 ml containing 2.1 g of sodium hydroxide Dissolved water, followed by a solution of 5.6 g of sodium bisulfite added in 16 ml of water and the solution with 30% Caustic soda is just made alkaline. Then with 0.43 g of copper (I) chloride added and 16 hours Heated to 143 °. After cooling, the red copper oxide is suctioned off. The filtrate is concentrated with 7 ml. Acidified hydrochloric acid, whereby unreacted starting material fails, which is caused by Shaking with ether is removed. The acidic solution will while heating with 12 g of potassium chloride, whereby after cooling to 0 ° the potassium salt of 4-sulfothiophene-3- separates carboxylic acid in colorless crystals. This will dissolved in 50 ml of water and the solution through an ion exchange column, that is loaded with protons, let it flow, rinsing with water until the pH value the outflowing solution is 5. The eluate is in a vacuum evaporated to dryness and so the 4-sulfothiophene-3-carboxylic acid obtained as a crystalline residue. Mp (from water) 154 °.

7,6 g 4-Sulfothiophenyl-3-carbonsäure werden in 140 ml abs. Methanol und 65 ml abs. Chloroform gelöst am Rückfluß gekocht, wobei das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform, Methanol, Wasser) über eine Füllkörperkolonne (1 m) abdestilliert wird. Dann wird im Vakuum eingedampft. Zur Entfernung von Spuren Methanol wird der Rückstand mit 100 ml Chloroform versetzt, worauf die Lösung bei Normaldruck eingedampft wird. Das verbleibende braune Öl, bestehend aus 4-Sulfothiophen-3-carbonsäuremethylester, kristallisiert nach dem Erkalten sofort aus (an der Luft zerfließende hygroskopische Kristalle).7.6 g of 4-sulfothiophenyl-3-carboxylic acid are in 140 ml Section. Methanol and 65 ml abs. Chloroform dissolved in reflux cooked, the water of reaction as a ternary azeotrope (Chloroform, methanol, water) over a packed column (1 m) is distilled off. Then it is evaporated in vacuo. To remove traces of methanol, use the residue with 100 ml of chloroform are added, followed by the solution at normal pressure is evaporated. The remaining brown oil, consisting of crystallized from 4-sulfothiophene-3-carboxylic acid methyl ester immediately after cooling off (air flowing hygroscopic crystals).

7,4 g roher 4-Sulfothiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und das verbleibende hellgelbe Öl, bestehend aus 4-Chlorsulfonylthiophen-3-carbonsäuremethylester, -mit Petroläther zur Kristallisation gebracht; Smp. (aus Petroläther) 71°.7.4 g of crude 4-sulfothiophene-3-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 50 ml of thionyl chloride and refluxed for 16 hours cooked. Then it is evaporated to dryness in vacuo and the remaining light yellow oil, consisting of 4-chlorosulfonylthiophene-3-carboxylic acid methyl ester, - with petroleum ether Brought crystallization; Mp (from petroleum ether) 71 °.

50 g 4-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst. Unter Kühlung wird getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes Indikatorpapier anhaltende basische Reaktion zeigt. Das ausfallende Methylammoniumchlorid wird durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das verbleibende hellgelbe Öl, bestehend aus 4-(N-Methyl-sulfamoyl)-thiophen-3-carbonsäuremethylester, kristallisiert sofort aus; Smp. 142°.50 g of 4-chlorosulfonyl-thiophene-3-carboxylic acid methyl ester are abs in 500 ml. Chloroform dissolved. Under cooling dried methylamine initiated until a moistened Indicator paper shows persistent basic reaction. The failing Methylammonium chloride is extracted by shaking with Water removed. The organic phase is dried and evaporated. The remaining light yellow oil consisting of 4- (N-methyl-sulfamoyl) -thiophene-3-carboxylic acid methyl ester, crystallizes immediately; Mp 142 °.

46 g 4-(N-Methyl-sulfamoyl)-thiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 450 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0° gekühlt und mit 7 g (20%iger Überschuß) Natriumhydrid versetzt, wobei heftige Wasserstoffentwicklung erfolgt. Die Lösung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und nacheinander mit 32,6 g getrocknetem Kaliumjodid und 21,3 g Chloressigsäuremethylester versetzt. Die Temperatur steigt auf 45° an, und ein weißer Niederschlag fällt aus. Das Dimethylformamid wird anschließend abgedampft, worauf das verbleibende gelbe Öl zwischen 0,5n Salzsäure und Methylenchlorid verteilt wird. Die organische Phase wird mit Bicarbonat und Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende gelbe Öl, bestehend aus 4-(N-Methoxy- carbonylmethyl-N-methyl-sulfamoyl)-thiophen-3-carbonsäuremethylester-, kristallisiert sofort aus; Smp. aus Äthanol 124°.46 g of 4- (N-methyl-sulfamoyl) -thiophene-3-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 450 ml of dimethylformamide. The solution is cooled to 0 ° and with 7 g (20% excess) sodium hydride added, with violent hydrogen evolution takes place. The solution is slowly warmed to room temperature and successively with 32.6 g of dried potassium iodide and 21.3 g Methyl chloroacetate added. The temperature is rising to 45 ° and a white precipitate is formed. The Dimethylformamide is then evaporated, after which the remaining yellow oil between 0.5N hydrochloric acid and methylene chloride is distributed. The organic phase is with Bicarbonate and water shaken out, dried and evaporated. The remaining yellow oil consisting of 4- (N-methoxy carbonylmethyl-N-methyl-sulfamoyl) -thiophene-3-carboxylic acid methyl ester, crystallizes immediately; Mp from ethanol 124 °.

41,6 g 4-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-methyl-sulfamoyl)- thiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 140 ml 1n Natriummethylatlösung aufgenommen und unter Kochen am Rückfluß gelöst. Die Lösung färbt sich über gelb rasch tiefrot; nach 20 Minuten erfolgt Trübung der Lösung durch Niederschlagsbildung. Es wird abgekühlt, angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen; die organische Phase wird mit Bicarbonatlösung und Wasser geschüttelt und schließlich mit 0,5n gekühlter Natronlauge extrahiert. Durch Ansäuern der wäßrigen Natronlaugelösung wird das 4-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H- thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid in Form farbloser Kristalle erhalten; Smp. aus Methanol 190°.41.6 g 4- (N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl-sulfamoyl) - Methyl thiophene-3-carboxylate are dissolved in 140 ml of 1N sodium methylate solution recorded and dissolved under reflux while boiling. The solution quickly turns deep red over yellow; to The solution becomes cloudy for 20 minutes due to precipitation. It is cooled, acidified and evaporated in vacuo. The residue is taken up in methylene chloride and water; the organic phase is mixed with bicarbonate solution and Shaken water and finally with 0.5N chilled sodium hydroxide solution extracted. By acidifying the aqueous sodium hydroxide solution the 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H- thieno [3,4-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide in the form of colorless Obtained crystals; Mp from methanol 190 °.

0,9 g 4-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno- [3,4-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid werden gemeinsam mit 0,4 g 2-Aminothiazol in 100 ml abs. Xylol suspendiert und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei 70 ml Xylol langsam abdestilliert werden. Der aus der erkaltenden Lösung ausfallende kristalline Niederschlag, bestehend aus 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl- 2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, wird abgesaugt; Smp. aus Äthanol 243-245° (Zers.). 0.9 g of 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno [3,4-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide are combined with 0.4 g 2-aminothiazole in 100 ml abs. Xylene suspended and 4 hours heated to reflux, 70 ml of xylene being slowly distilled off will. The crystalline precipitating from the cooling solution Precipitation consisting of 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl 2H-thieno [3,4-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide aspirated; Mp from ethanol 243-245 ° (dec.).

Example 6

94,6 g (0,384 Mol) Monokaliumsalz der 4-Sulfo-thiophen-3- carbonsäure werden in 390 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, und unter Rühren werden 160,8 g (0,768 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abfiltriert und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus 4-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäurechlorid, kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.94.6 g (0.384 mol) monopotassium salt of 4-sulfo-thiophene-3 carboxylic acid are suspended in 390 ml of phosphorus oxychloride, and with stirring, 160.8 g (0.768 mol) of phosphorus pentachloride added (violent HCl development begins). Then it is heated on the water bath with stirring for a further 3 hours, cooled to room temperature, from inorganic salts filtered off and the phosphorus oxychloride in a vacuum as good as distilled off if possible. The residue is used to remove still existing inorganic salts in 400 ml dry Chloroform dissolved, filtered and evaporated. The residue, consisting of 4-chlorosulfonyl-thiophene-3-carboxylic acid chloride, crystallizes on cooling and becomes without further purification used in the next stage.

44,1 g (0,18 Mol) des so erhaltenen 4-Chlorsulfonyl- thiophen-3-carbonsäurechlorids werden in 450 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 9 Stunden rückflußerhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der Rückstand auskristallisiert. Man erhält 4-Chlorsulfonyl- thiophen-3-cabonsäuremethylester, welcher wie in den letzten 4 Absätzen von Beispiel 5 beschrieben in das 4-Hydroxy-2- methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid überführt werden kann. 44.1 g (0.18 mol) of the 4-chlorosulfonyl thiophene-3-carboxylic acid chloride in 450 ml abs. chloroform dissolved, 9.6 g (0.3 mol) abs. Added methanol and Refluxed for 9 hours (until HCl evolution ends). Then it is evaporated to dryness in vacuo, the Residue crystallized. 4-chlorosulfonyl thiophene-3-cabonic acid methyl ester, which as in the last 4 paragraphs of Example 5 described in the 4-hydroxy-2- methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [3,4-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxide can be transferred.

Example 7

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-1,1-dioxid durch 7stündiges Umsetzen mit 2-Pyridylamin das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 209- 213° (aus Xylol). With an analogous procedure as in Example 1, one obtains from 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methylthieno [2,3-e] -1,2- thiazine-1,1-dioxide by reacting with 2-pyridylamine for 7 hours the 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2- thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide from decomposition point 209- 213 ° (from xylene).

Example 8

0,82 g (0,003 Mol) 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-2H- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid werden gemeinsam mit 0,4 g (0,004Mol) 2-Aminothiazol in 100 ml abs. Xylol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Während 7 Stunden werden 50 ml Lösungsmittel azeotrop mit dem entstandenen Äthanol langsam abdestilliert, wobei nach 2 Stunden 4-Hydroxy-N-2- thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1- dioxid auszukristallisieren beginnt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und mit Petroläther gewaschen. Das Produkt kann aus Xylol oder Dioxan umkristallisiert werden (Smp. 289-290°; Zers.) ist aber für die weitere Umsetzung rein genug.0.82 g (0.003 mol) of 3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-2H- thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide are shared with 0.4 g (0.004 mol) of 2-aminothiazole in 100 ml of abs. Xylene suspended and heated to boiling. During 7 hours 50 ml solvent azeotropic with the resulting ethanol slowly distilled off, with 4-hydroxy-N-2- after 2 hours thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide begins to crystallize. After cooling is filtered and washed with petroleum ether. The product can be recrystallized from xylene or dioxane (mp. 289-290 °; Zers.) Is pure for further implementation enough.

0,329 g (1 mMol) dieses Produktes werden in 2 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 0° zu einer gerührten Suspension von 0,026 g (1,1 mMol) Natriumhydrid in 1 ml abs. Dimethylformamid zugegeben; dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natriumsalzes werden 0,1 ml (0,226 g; 1,6 mMol) Methyljodid zugegeben und 1 Stunde nachreagieren gelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid und 10 ml 0,5n Salzsäure aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und mit insgesamt 50 ml einer 0,5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht, die jetzt das gewünschte Produkt enthält, wird mehrmals mit Methylenchlorid rückgeschüttelt und mit Salzsäure angesäuert. Die saure, wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig kaltem Äthanol digeriert, man erhält 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]- 1,2-thiazin-3-catboxamid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 217° (Zers.).0.329 g (1 mmol) of this product in 2 ml abs. Dimethylformamide dissolved and at 0 ° to a stirred suspension of 0.026 g (1.1 mmol) sodium hydride in 1 ml abs. Added dimethylformamide; then another 1 hour Room temperature stirred. To the solution of the sodium salt 0.1 ml (0.226 g; 1.6 mmol) of methyl iodide are added and Allow to react for 1 hour. After distilling off the The residue is solvent in 200 ml of methylene chloride and 10 ml of 0.5N hydrochloric acid, the organic phase separated and with a total of 50 ml of a 0.5% sodium hydrogen carbonate solution shaken out. The aqueous layer which now contains the desired product is repeated shaken back with methylene chloride and with hydrochloric acid acidified. The acidic, aqueous phase is mixed with methylene chloride extracted, the combined organic extracts with Dried sodium sulfate and evaporated. The crystalline Residue is digested with a little cold ethanol, one receives 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] - 1,2-thiazine-3-catboxamide-1,1-dioxide with a melting point of 217 ° (Dec.).

Example 9

40 g (0,4 Mol) 2-Aminothiazol werden in 400 ml abs. Dioxan gelöst und mit 100 g frisch geglühtem Kaliumcarbonat versetzt. Dann werden portionsweise 95 ml Chloracetylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 70° ansteigt. Es wird dann 90 Minuten gerührt; anschließend wird auf eine eiskalte Lösung von 150 g Kaliumcarbonat in 4000 ml Wasser gegossen, wobei 2-Chloracetylaminothiazol ausfällt. Es wird noch 1 Stunde gerührt, dann das Produkt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 176-177°C.40 g (0.4 mol) of 2-aminothiazole in 400 ml abs. Dissolved dioxane and with 100 g of freshly annealed potassium carbonate transferred. Then in portions 95 ml of chloroacetyl chloride added, the temperature rising to 70 °. It will then stirred for 90 minutes; then on an ice cold Solution of 150 g of potassium carbonate poured into 4000 ml of water, whereby 2-chloroacetylaminothiazole fails. It will still be Stirred for 1 hour, then the product is suctioned off, well with water washed and recrystallized from ethanol. Mp 176-177 ° C.

0,5 g (2,12 mMol) Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 8 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 0° zu einer gerührten Suspension von 0,06 g Natriumhydrid in 2 ml abs. Dimethylformamid zugegeben. Dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natriumsalzes werden 0,38 g (2,15 mMol) des oben erhaltenen 2-Chloracetylaminothiazol und 0,36 g (2,17 mMol) Kaliumjodid zugegeben und noch 2 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 20 ml 0,5n Salzsäure und 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-[N-(2-Thiazolyl-carbamoyl-methyl)- N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester. 0.5 g (2.12 mmol) methylsulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are abs in 8 ml. Dimethylformamide dissolved and at 0 ° to a stirred suspension of 0.06 g of sodium hydride in 2 ml abs. Dimethylformamide added. Then it will be stirred for 1 hour at room temperature. To the solution of the sodium salt, 0.38 g (2.15 mmol) of that obtained above 2-chloroacetylaminothiazole and 0.36 g (2.17 mmol) Potassium iodide added and stirred for a further 2 hours. After this The residue is distilled off in 20 ml of 0.5N hydrochloric acid and 50 ml of methylene chloride added and the aqueous phase was shaken out several times with methylene chloride. The combined organic phases are with Washed water, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. 3- [N- (2-Thiazolyl-carbamoyl-methyl) - N-methyl] -sulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester.

0,1 g (0,27 mMol) des so erhaltenen 3-[N-(2-Thiazolyl- carbamoyl-methyl)-N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethyles-ter werden in 5 ml abs. Dimethylformamid gelöst und mit 0,01 g Natriumhydrid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren kann das gewünschte 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid dünnschichtchromatographisch nachgewiesen werden. 0.1 g (0.27 mmol) of the 3- [N- (2-thiazolyl- carbamoyl-methyl) -N-methyl] -sulfamoyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester are in 5 ml abs. Dimethylformamide dissolved and mixed with 0.01 g of sodium hydride. After stirring for 2 hours the desired 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide by thin layer chromatography be detected.

Example A

Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt:Suppositories are as follows in the usual way Composition made:

4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H- thieno[2,3-e]-
1,2-thiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid0,025 g Hydriertes Kokosnußöl1,230 g Carnaubawachs0,045 g4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] -
1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide 0.025 g hydrogenated coconut oil 1.230 g carnauba wax 0.045 g

Example B

Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:In the usual way, tablets are as follows Composition made:

Pro Tablette 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H- thieno[2,3-e]-
1,2-thiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid25,00 mg Lactose64,50 mg Maisstärke10,00 mg Magnesiumstearat 0,50 mgPer tablet 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] -
1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide 25.00 mg lactose 64.50 mg corn starch 10.00 mg magnesium stearate 0.50 mg

Example C

Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pro Kapsel 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H- thieno[2,3-e]-
1,2-thiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid 50 mg Lactose125 mg Maisstärke 30 mg Talk 5 mg Gesamtgewicht210 mg Capsules of the following composition are produced in the usual way:
Per capsule 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] -
1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide 50 mg lactose 125 mg corn starch 30 mg talc 5 mg total weight 210 mg

Test report Adjuvant Arthritis Test

Durch intradermale Injektion einer Suspension von 0,5 mg Mycobacterium butyricum in 0,1 ml Paraffinöl in die rechte Hinterpfote von männlichen Ratten bewirkt man zuerst eine akute Entzündung in der injizierten Pfote und dann die Entwicklung von Polyarthritis in allen Extremitäten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie die Vergleichsverbindungen werden in Form einer Suspension in 1%iger Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oral verabreicht. Zur Bestimmung der präventiven Wirkung verabreicht man die Wirkstoffe einmal täglich während 7 aufeinanderfolgenden Tagen, wobei man unmittelbar nach der Injektion des Adjuvans mit der Behandlung beginnt. Zur Bestimmung der therapeutischen Wirkung beginnt man am 21. Tag nach der Injektion mit der Behandlung, wobei man die zu untersuchenden Wirkstoffe ebenfalls einmal täglich während 7 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.By intradermal injection of a suspension of 0.5 mg Mycobacterium butyricum in 0.1 ml paraffin oil in the right The hind paw of male rats is first made one acute inflammation in the injected paw and then development of polyarthritis in all extremities. The compounds according to the invention as the comparison compounds are in the form of a suspension in 1% sodium carboxymethyl cellulose solution orally administered. Administered to determine the preventive effect the active ingredients once a day for 7 consecutive Days, taking immediately after the injection of the Adjuvant with treatment begins. To determine the therapeutic The effects start on the 21st day after the injection with the treatment, taking the active substances to be examined also once a day for 7 consecutive days administered.

Man ermittelt jeweils die entzündungshemmende Wirkung (EHW) in der injizierten Pfote (IP) und in der nicht-injizierten Pfote (NP) durch Ermittlung der Durchmesser der Pfoten im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren, sowie die antipolyarthritische Wirkung (APW) durch Ermittlung der Anzahl polyarthritischer Veränderungen im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren.The anti-inflammatory effect (EHW) is determined in each case the injected paw (IP) and in the non-injected paw (NP) by determining the diameter of the paws compared to untreated control animals, as well as the antipolyarthritic Effect (APW) by determining the number of polyarthritic Changes compared to untreated control animals.

Ulcer test A

In diesem Test wird die ulcerogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wie der Vergleichsverbindungen an männlichen Ratten ermittelt, welche während 48 Stunden gefastet haben. Die zu untersuchenden Substanzen werden in Form einer Suspension in 1%iger Natriumcarboxymethylcellulose- Lösung oral verabreicht. Man läßt die Versuchstiere dann noch während 18 Stunden fasten, injiziert ihnen 2 ml/kg einer 2-proz. Lösung von Evans-Blau in die Schwanzvene und tötet sie unmittelbar danach. Die ulcerogene Wirkung wird nach der Methode von Adami ermittelt. Die UD₅₀ ist diejenige Dosis, welche 50% der maximalen Adami-Antwort bewirkt.In this test, the ulcerogenic effect of the compounds according to the invention as the comparison compounds in male rats, which was determined during 48 hours have fasted. The substances to be examined are in Form of a suspension in 1% sodium carboxymethyl cellulose Solution administered orally. The experimental animals are then left fasting for 18 hours, injected 2 ml / kg of a 2 percent. Solution of Evans Blue in the tail vein and kills it immidiatly after. The ulcerogenic effect is after the Method determined by Adami. The UD₅₀ is the dose which causes 50% of the maximum Adami response.

Ulcer test B

In diesem Test wird die ulcerogene Wirkung an weiblichen Ratten ermittelt, welche Streß ausgesetzt sind. Zuerst läßt man die Versuchstiere während 24 Stunden fasten und verabreicht ihnen dann die erfindungsgemäßen Verbindungen wie die Vergleichsverbindungen oral in Form einer Suspension in einem Gel von 0,5% Tragacanth (verabreichte Volumen: 10 ml/kg). Anschließend werden die Versuchstiere einem Kaltwasser-Streß (22,5°C) ausgesetzt; sie können sich in einem 7 cm tiefen Wasserbad frei bewegen. Nach 2 Stunden werden die Versuchstiere getötet und diejenigen mit makroskopisch erkennbaren Erosionen der Magenschleimhaut werden ausgezählt. Die UD₅₀ ist diejenige Dosis, welche in 50% der Versuchstiere Erosionen der Magenschleimhaut bewirkt.In this test, the ulcerogenic effect on female Rats determined which stress was exposed. First the animals are allowed to fast and for 24 hours then administers them the compounds according to the invention orally, like the comparison compounds in the form of a suspension in a gel of 0.5% tragacanth (administered volume: 10 ml / kg). Then the Experimental animals exposed to cold water stress (22.5 ° C); they can move freely in a 7 cm deep water bath. After 2 hours, the test animals and those are killed with macroscopically recognizable erosions of the gastric mucosa are counted. The UD₅₀ is the dose that in 50% of the experimental animals caused erosions of the gastric mucosa.

Determination of the residence time in human plasma

Man verabreicht 3 freiwilligen Probanden 40 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen wie der Vergleichsverbindungen oral. Nach 2, 4, 8, 26, 50, 74 und 194 Stunden werden Blutproben entnommen, welche sofort zentrifugiert werden. Die so gewonnenen Plasmaproben werden bis zur Analyse bei -20°C aufbewahrt. Zur quantitativen Bestimmung der Wirkstoffkonzentration im Plasma wird dieses mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird eingedampft, und die Menge an Wirkstoff im Rückstand wird mittels dünnschichtchromatographischer Methoden bestimmt. Daraus wird dann die Halbwertzeit t ermittelt; t ist die Zeit, nach welcher der maximale Wirkstoffspiegel im Plasma um 50% gesunken ist. 3 volunteers are administered 40 mg of the compounds according to the invention, such as the comparative compounds, orally. Blood samples are taken after 2, 4, 8, 26, 50, 74 and 194 hours and centrifuged immediately. The plasma samples obtained in this way are stored at -20 ° C. until analysis. For quantitative determination of the active substance concentration in the plasma, this is extracted with methylene chloride, the extract is evaporated, and the amount of active substance in the residue is determined by means of thin layer chromatography methods. The half-life t is then determined from this; t is the time after which the maximum active substance level in the plasma has decreased by 50%.

Tabelle I Table I

Tabelle II Table II

Claims

1. Thienothiazine derivatives of the general formula where A with the two carbon atoms is the group forms and the dashed line indicates the double bond present in the first case, R₁ is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R₂ is 2-thiazolyl or 2-pyridyl, and R₃ and R₄ are each hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms.

2. 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2- thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide.

3. 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [3,4-e] -1,2- thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide.

4. 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2- thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide.

5. A process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that in a manner known per se

a) a compound of the general formula in which R denotes alkyl having 1 to 4 carbon atoms and A and R₁ have the meaning given in Claim 1,
with an amine of the general formula H₂N-R₂ (III) wherein R₂ has the meaning given in Claim 1, or
b) a reactive functional derivative of an acid of the general formula wherein A, R₁ and R₂ have the meaning given in claim 1,
cyclized, or that one
c) a compound of the general formula wherein A and R₂ have the meaning given in claim 1,
lower alkylated.

6. Pharmaceutical preparation containing one A compound according to claim 1.

7. Compounds of the general formula wherein either R⁵ and R⁶ both represent hydroxy or both halogen or R⁵ halogen or hydroxy and R⁶ alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and A has the meaning given in claim 1.