EP0021058A2 - Derivatives of benzothienothiazine, their use, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Derivatives of benzothienothiazine, their use, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

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EP0021058A2
EP0021058A2 EP80102886A EP80102886A EP0021058A2 EP 0021058 A2 EP0021058 A2 EP 0021058A2 EP 80102886 A EP80102886 A EP 80102886A EP 80102886 A EP80102886 A EP 80102886A EP 0021058 A2 EP0021058 A2 EP 0021058A2
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EP
European Patent Office
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methyl
pyridyl
general formula
lower alkyl
formula
Prior art date
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Withdrawn
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EP80102886A
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EP0021058A3 (en
Inventor
Rudolf Dr. Pfister
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Publication of EP0021058A3 publication Critical patent/EP0021058A3/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to thiazine derivatives.
  • it relates to benzothienothiazine derivatives of the general formula wherein R 1 is lower alkyl and R 2 is the residue of an aromatic heterocycle with 1 to 4 heteroatoms optionally substituted by one or two lower alkyl groups or a phenyl or benzyl residue optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, trifluoromethyl, nitro or lower alkoxy.
  • the present invention relates to compounds of general formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof as such and as active pharmaceutical ingredients, the preparation of these compounds and intermediates for the preparation of these compounds, and also medicinal products agent containing a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the production of such medicaments, and the use of compounds of general formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof in the control or prevention of diseases.
  • lower alkyl used in this specification denotes straight-chain or branched saturated hydrocarbon groups with 1-4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl and the like.
  • lower alkoxy refers to alkyloxy groups having up to 4 carbon atoms in the sense of the above definition of the term “lower alkyl”.
  • halogen refers to the 4 halogens chlorine, bromine, fluorine and iodine.
  • radical of an aromatic heterocycle with 1-4 heteroatoms optionally substituted by one or two lower alkyl groups includes radicals of 5- or 6-membered aromatic heterocycles with 1-4 nitrogen and / or oxygen optionally substituted by one or two lower alkyl groups - And / or sulfur atoms, such as 2-thiazolyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4,5-dimethyl-2-thiazolyl, 5-methyl-l, 3,4-thia-diazolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl , l, 2,4-triazin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyridyl, 5-methyl-2-pyridyl, 6 -Methyl-2-pyridyl, 4,6-dimethyl-2-pyridyl, 5-isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 3,4-
  • phenyl or benzyl radical optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, trifluoromethyl, nitro or lower alkoxy includes radicals such as phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-tolyl, 3-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2 , 4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 4-chlorophenyl, 4-nitrophenyl, 2-tolyl, 2,5-dichlorophenyl, 4-nitro-2-tolyl, 4-iodophenyl, 4-n-butylphenyl, Benzyl, 2-chlorophenyl and the like.
  • R 1 is a methyl group.
  • R 2 preferably represents a pyridyl radical which is optionally monosubstituted by lower alkyl, the 2-pyridyl radical and the 6-methyl-2-pyridyl radical being particularly preferred; another representative possibility of meaning for the symbol R 2 is the phenyl radical.
  • a very particularly preferred compound of the formula I is 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3- carboxamide-l, 1-dioxide.
  • the implementation according to process aspect a) can take place in the presence or absence of an inert solvent.
  • Suitable solvents are hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, etc., halogenated hydrocarbons, such as chloroform, chlorobenzene, methylene chloride, carbon tetrachloride, etc., or dimethylformamide or dioxane.
  • the reaction is preferably carried out with heating, the melting or reflux temperature of the reaction mixture being particularly preferred. In certain cases it may be appropriate to use the amine of the formula III in excess. If R in formula II denotes lower alkoxy, the procedure is preferably such that the lower alkanol formed in the reaction distils off azeotropically from the mixture.
  • R in formula II is a radical of the formula -N R 3 R 4
  • R 3 and R 4 can both be hydrogen or one hydrogen and the other lower alkyl (eg Methyl) or both lower alkyl (eg methyl); if R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a heterocycle, primarily 5- to 7-membered saturated heterocyclic radicals come into consideration, which may contain an oxygen atom in addition to the nitrogen atom mentioned, such as pyrrolidin-1-yl, piperidino , Morpholino or the like
  • a reactive functional derivative of a compound of formula IV is cyclized.
  • This cyclization takes place in the presence of a base and preferably in the presence of a solvent at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably between room temperature and 60 ° C.
  • Suitable bases are in particular hydrides, amides or alcoholates of alkali metals.
  • Suitable solvents are aprotic and protic, such as alcohols (e.g. methanol and ethanol), ethers (e.g. dioxane) and acid amides (e.g. dimethylformamide).
  • the cyclization is expediently carried out in such a way that the starting compound of the formula IV is dissolved in the solvent, the base is added and the reaction mixture is left to stand at room temperature for 1 to 4 hours or heated to a temperature of up to 60.degree.
  • Particularly suitable reactive functional derivatives of the compounds of formula IV are their lower alkyl esters, e.g. their methyl esters.
  • a compound of formula V is alkylated.
  • This alkylation is conveniently carried out by dissolving the starting compound of the formula V in an aprotic solvent such as acetonitrile, dioxane or dimethylformamide, converting it to the alkali metal salt using an alkali metal amide or hydride and then treating it with an alkylating agent, in particular an alkyl halide or sulfate, converted into the corresponding compound of formula I.
  • an alkylating agent in particular an alkyl halide or sulfate
  • a compound of the general formula VI is reacted with an isocyanate of the general formula VII in the presence of a strong base.
  • a strong base Alkali amides, alkali or alkaline earth hydrides and metallic alkali are suitable as strong bases.
  • the reaction is preferably carried out under an inert gas, e.g. Nitrogen, at a temperature between 0 ° C-50 ° C, preferably at room temperature, and in the presence of an inert solvent such as toluene, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric triamide (HMPT).
  • HMPT hexamethylphosphoric triamide
  • the isocyanates of the formula VII are either known or can be synthesized analogously to the preparation of the known representatives.
  • an enamine of the general formula VIII is hydrolyzed.
  • the hydrolysis is preferably carried out with an aqueous mineral acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, or with trifluoroacetic acid, working at a temperature between 50 ° C. and the boiling point of the reaction mixture, preferably the boiling point of the reaction mixture.
  • the acid also serves as a solvent.
  • the starting compounds of the formula II for the process according to variant a) can be prepared starting from known products in a manner known per se. In particular, they can be synthesized according to the following reaction scheme I, in which R 1 , R 3 and R have the meaning mentioned above and R 'is lower alkyl, and according to the specific information in Examples 1 and 7.
  • Lower alkyl esters of acids of the formula IV which can be used as starting compounds for process aspect b) can be obtained, for example, by reacting an amine of the formula III with chloroacetyl chloride and the product of the formula obtained where R 2 has the above meaning, with a compound of the formula wherein R ', R and R 2 have the above meaning, or by reacting compounds of the formula X with compounds of the formula where R 1 and R 2 have the above meaning, implements.
  • Other reactive functional derivatives of acids of the formula IV can be prepared in a manner known per se from the esters obtained.
  • Compounds of the formula XIV can in turn, for example, by reacting compounds of the formula X with amines of the formula where R 1 has the above meaning, getting produced.
  • Starting materials of the formula V which can be used for process c) can be obtained, for example, by reacting a compound of the formula XII with an amine of the formula III, it being expedient to protect the nitrogen atom in the 2-position of the compound of the formula XII before the reaction with the amine of the formula III (for example with a suitable aralkyl group, such as 4-methoxybenzyl) and after the reaction with the amine of the formula III mentioned Splitting off the protective group again.
  • a suitable aralkyl group such as 4-methoxybenzyl
  • Starting materials of the formula VI which can be used for process d) can be e.g. be prepared by hydrolyzing and decarboxylating a compound of formula IIa under acidic conditions.
  • the starting materials for process e) can be prepared according to the following reaction scheme II, in which R 1 , R 2 , R 5 and R 6 have the meaning mentioned at the outset, and according to the specific information in Example 6.
  • the compounds of formula I are acidic and can form pharmaceutically acceptable salts with appropriate bases.
  • Such salts are, for example, alkali metal salts, such as lithium, sodium or potassium salts; Alkaline earth metal salts, such as magnesium or calcium salts; and salts with amines, such as triethanolamine, diethylaminoethanol, triethylamine, trimethylamine or diethylamine and the like.
  • Compounds of the formula I with a basic heterocycle R 2 can also form pharmaceutically acceptable acid addition salts with strong acids, in particular mineral acids such as hydrochloric acid being suitable.
  • the substance to be tested is administered 1/2 hour before and 3 1/2 hours after the kaolin injection, and 4 hours after the kaolin injection mentioned parameters measured.
  • the edema-inhibiting effect is given in percent, based on the difference in edema intensity between untreated animals and animals treated with the substance to be examined, the antinociceptive activity by the percentage increase in the pain threshold.
  • the compounds of formula I have a qualitatively similar effect to phenylbutazone, which is known for its therapeutic use and properties. In addition, as can be shown in a corresponding standard test, they inhibit platelet aggregation and therefore also have antithrombotic properties.
  • the compounds of formula I and their salts can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations which they mix with a pharmaceutical, organic or anoranic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as e.g. Contain water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly etc.
  • a pharmaceutical, organic or anoranic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration such as e.g. Contain water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees, suppositories, capsules, in semi-solid form, e.g. as ointments or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emul
  • compounds of the general formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof can be used according to the invention in combating or preventing diseases, in particular in combating or preventing inflammation, pain, rheumatism and thromboses.
  • the dosage of the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts can vary within fairly wide limits and is of course to be adapted to the individual circumstances in each individual case. In general, an oral daily dose of about 5 to about 100 mg, preferably about 10 to about 30 mg, would be appropriate in humans.
  • medicaments containing a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof are also a process for the preparation of such medicaments, which is characterized in that one or more compounds of the general formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof and optionally one or more other therapeutically valuable substances in a galenic dosage form.
  • the reaction mixture is then evaporated at 11 torr.
  • the residue is boiled up with a mixture of 15 ml of methylene chloride and 15 ml of ether.
  • the mixture is allowed to cool, whereupon the precipitate formed is suction filtered and recrystallized from methylene chloride with the addition of petroleum ether.
  • the 4-hydroxy-2- (4-methoxybenzyl) -N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazin-3-car-boxamid-1 obtained, 1-dioxide melts at 188-190 °.
  • Capsules of the following composition are produced in the usual way:

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

Benzothienothiazinderivate der allgemeinen Formel <IMAGE> worin R¹ niederes Alkyl und R² den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy substituierten Phenyl- oder Benzylrest bedeuten, sowie pharmazeutisch anwendbare Salze davon sind neu und eignen sich zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Entzündungen, Schmerzen, Rheuma und Thrombosen. Sie können nach verschiedenen Methoden ausgehend von teilweise neuen Ausgangsprodukten hergestellt und in galenische Darreichungsformen gebracht werden.Benzothienothiazine derivatives of the general formula <IMAGE> wherein R¹ is lower alkyl and R² is the residue of an aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms which is optionally substituted by one or two lower alkyl groups or a phenyl which is optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, trifluoromethyl, nitro or lower alkoxy - or benzyl radical, as well as pharmaceutically applicable salts thereof are new and are suitable for combating or preventing inflammation, pain, rheumatism and thrombosis. They can be produced using various methods, starting with some new starting products, and brought into pharmaceutical dosage forms.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazinderivate. Im speziellen betrifft sie Benzothienothiazinderivate der allgemeinen Formel

Figure imgb0001
worin R1 niederes Alkyl und R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy substituierten Phenyl- oder Benzylrest bedeuten.The present invention relates to thiazine derivatives. In particular, it relates to benzothienothiazine derivatives of the general formula
Figure imgb0001
 wherein R 1 is lower alkyl and R 2 is the residue of an aromatic heterocycle with 1 to 4 heteroatoms optionally substituted by one or two lower alkyl groups or a phenyl or benzyl residue optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, trifluoromethyl, nitro or lower alkoxy.

Diese Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus.These compounds are new and are characterized by valuable pharmacodynamic properties.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch anwendbare Salze davon als solche und als pharmazeutische Wirkstoffe, die Herstellung dieser Verbindungen und Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Verbindungen, ferner Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon, und die Herstellung solcher Arzneimittel, sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder von pharmazeutisch anwendbaren Salzen davon bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten.The present invention relates to compounds of general formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof as such and as active pharmaceutical ingredients, the preparation of these compounds and intermediates for the preparation of these compounds, and also medicinal products agent containing a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the production of such medicaments, and the use of compounds of general formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof in the control or prevention of diseases.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf Alkyloxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen im Sinne der vorstehenden Definition des Ausdrucks "niederes Alkyl". Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor und Jod. Der Begriff "Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen" umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1-4 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l,3,4-thia- diazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, l,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl und dgl..The term "lower alkyl" used in this specification denotes straight-chain or branched saturated hydrocarbon groups with 1-4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl and the like. The term "lower alkoxy" refers to alkyloxy groups having up to 4 carbon atoms in the sense of the above definition of the term "lower alkyl". The term "halogen" refers to the 4 halogens chlorine, bromine, fluorine and iodine. The term "radical of an aromatic heterocycle with 1-4 heteroatoms optionally substituted by one or two lower alkyl groups" includes radicals of 5- or 6-membered aromatic heterocycles with 1-4 nitrogen and / or oxygen optionally substituted by one or two lower alkyl groups - And / or sulfur atoms, such as 2-thiazolyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4,5-dimethyl-2-thiazolyl, 5-methyl-l, 3,4-thia-diazolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl , l, 2,4-triazin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyridyl, 5-methyl-2-pyridyl, 6 -Methyl-2-pyridyl, 4,6-dimethyl-2-pyridyl, 5-isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl, 1 , 2,3,4-tetrazol-5-yl and the like.

Der Begriff "gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy substituierter Phenyl- oder Benzylrest" umfasst Reste wie Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Tolyl, 3-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Tolyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Nitro-2-tolyl, 4-Jodphenyl, 4-n-Butylphenyl, Benzyl, 2-Chlorphenyl und dgl..The term “phenyl or benzyl radical optionally substituted by halogen, hydroxy, lower alkyl, trifluoromethyl, nitro or lower alkoxy” includes radicals such as phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-tolyl, 3-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2 , 4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 4-chlorophenyl, 4-nitrophenyl, 2-tolyl, 2,5-dichlorophenyl, 4-nitro-2-tolyl, 4-iodophenyl, 4-n-butylphenyl, Benzyl, 2-chlorophenyl and the like.

In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I ist R1 eine Methylgruppe. R2 stellt vorzugsweise einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl monosubstituierten Pyridylrest dar, wobei der 2-Pyridylrest und der 6-Methyl-2-pyridylrest besonders bevorzugt sind; eine weitere repräsentative Bedeutungsmöglichkeit für das Symbol R 2 ist der Phenylrest.In a preferred class of compounds of formula I , R 1 is a methyl group. R 2 preferably represents a pyridyl radical which is optionally monosubstituted by lower alkyl, the 2-pyridyl radical and the 6-methyl-2-pyridyl radical being particularly preferred; another representative possibility of meaning for the symbol R 2 is the phenyl radical.

Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist das 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzo- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid.A very particularly preferred compound of the formula I is 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3- carboxamide-l, 1-dioxide.

Weitere repräsentative Verbindungen der Formel I sind das 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-pyridyl-2)-2H[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxami.d-1,1-dioxid und das 4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H[1]benzo- thieno [2,3-e] -1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.Further representative compounds of formula I are 4-hydroxy-2-methyl-N- (6-methyl-pyridyl-2) -2H [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxami .d-1,1-dioxide and 4-hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1 -dioxide.

Die Benzothienothiazinderivate der Formel I und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man

  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure imgb0002
    worin R obige Bedeutung besitzt und R niederes Alkoxy oder einen Rest der Formel -NR3R4 bedeuten, wobei R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bedeuten,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel
    Figure imgb0003
     worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
  • b) ein rektionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
    Figure imgb0004
    worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure imgb0005
    worin R2 obige Bedeutung besitzt,
    entsprechend alkyliert, oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure imgb0006
    worin R1 obige Bedeutung besitzt,
    in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
    Figure imgb0007
     worin R2 obige Bedeutung besitzt,
    umsetzt, oder
  • e) ein Enamin der allgemeinen Formel
    Figure imgb0008
    worin R und R2 obige Bedeutung besitzen, und R und R6 je niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino oder 4-(nieder Alkyl)-piperazin-1-yl bedeuten,
    hydrolysiert, oder
  • f) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt.
According to the invention, the benzothienothiazine derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared by
  • a) a compound of the general formula
    Figure imgb0002
     in which R is as defined above and R is lower alkoxy or a radical of the formula -NR 3 R 4 , where R 3 and R 4 are each hydrogen or lower alkyl or together with the nitrogen atom are a heterocycle,
    with an amine of the general formula
    Figure imgb0003
     wherein R 2 has the above meaning, or
  • b) a reactive functional derivative of an acid of the general formula
    Figure imgb0004
     wherein R 1 and R 2 have the above meaning, cyclized, or
  • c) a compound of the general formula
    Figure imgb0005
     where R 2 has the above meaning,
    alkylated accordingly, or
  • d) a compound of the general formula
    Figure imgb0006
     where R 1 has the above meaning,
    in the presence of a strong base with an isocyanate of the general formula
    Figure imgb0007
     where R 2 has the above meaning,
    implements, or
  • e) an enamine of the general formula
    Figure imgb0008
     wherein R and R 2 have the above meaning, and R and R 6 each lower alkyl or together with the nitrogen atom pyrrolin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidino, morpholino or 4- (lower alkyl) -piperazin-1-yl mean,
    hydrolyzed, or
  • f) converting a compound of general formula I into a pharmaceutically acceptable salt.

Die Umsetzung nach Verfahrensaspekt a) kann in An-oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol etc., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff etc., oder Dimethylformamid oder Dioxan. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Erwärmen, wobei Schmelz- bzw. Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches besonders bevorzugt ist. In gewissen Fällen kann es angezeigt sein, das Amin der Formel III im Ueberschuss einzusetzen. Wenn R in Formel II niederes Alkoxy bedeutet, so geht man vorzugsweise so vor, dass der bei das Reaktion entstehende niedere Alkanol azeotrop aus dem Gemisch abdestilliert. Wenn R in Formel II einen Rest der Formel -NR 3 R 4 bedeutet, so können R3 und R4 beide Wasserstoff oder eines Wasserstoff und das andere niederes Alkyl (z.B. Methyl) oder beide niederes Alkyl (z.B. Methyl) sein; wenn R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bildet, so kommen in erster Linie 5- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Reste in Betracht, welche zusätzlich zum erwähnten Stickstoffatom noch ein Sauerstoffatom enthalten können, wie Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino o.dgl.The implementation according to process aspect a) can take place in the presence or absence of an inert solvent. Suitable solvents are hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, etc., halogenated hydrocarbons, such as chloroform, chlorobenzene, methylene chloride, carbon tetrachloride, etc., or dimethylformamide or dioxane. The reaction is preferably carried out with heating, the melting or reflux temperature of the reaction mixture being particularly preferred. In certain cases it may be appropriate to use the amine of the formula III in excess. If R in formula II denotes lower alkoxy, the procedure is preferably such that the lower alkanol formed in the reaction distils off azeotropically from the mixture. If R in formula II is a radical of the formula -N R 3 R 4 , R 3 and R 4 can both be hydrogen or one hydrogen and the other lower alkyl (eg Methyl) or both lower alkyl (eg methyl); if R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a heterocycle, primarily 5- to 7-membered saturated heterocyclic radicals come into consideration, which may contain an oxygen atom in addition to the nitrogen atom mentioned, such as pyrrolidin-1-yl, piperidino , Morpholino or the like

Nach dem Verfahrensaspekt b) gemäss vorliegender Erfindung wird ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Verbindung der Formel IV cyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0°C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60°C. Als Basen kommen insbesondere Hydride, Amide oder Alkoholate von Alkalimetallen in Betracht. Als Lösungsmittel eignen sich aprotische und protische, wie Alkohole (z.B. Methanol und Aethanol), Aether (z.B. Dioxan) und Säureamide (z.B. Dimethylformamid). Zweckmässigerweise wird die Cyclisation so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindung der Formel IV im Lösungsmittel löst, mit der Base versetzt und das Reaktionsgemisch während 1 bis 4 Stunden entweder bei Raumtemperatur stehen lässt oder auf eine Temperatur bis zu 60°C erwärmt. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel IV eignen sich insbesondere deren niedere Alkylester, z.B. deren Methylester.According to process aspect b) according to the present invention, a reactive functional derivative of a compound of formula IV is cyclized. This cyclization takes place in the presence of a base and preferably in the presence of a solvent at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably between room temperature and 60 ° C. Suitable bases are in particular hydrides, amides or alcoholates of alkali metals. Suitable solvents are aprotic and protic, such as alcohols (e.g. methanol and ethanol), ethers (e.g. dioxane) and acid amides (e.g. dimethylformamide). The cyclization is expediently carried out in such a way that the starting compound of the formula IV is dissolved in the solvent, the base is added and the reaction mixture is left to stand at room temperature for 1 to 4 hours or heated to a temperature of up to 60.degree. Particularly suitable reactive functional derivatives of the compounds of formula IV are their lower alkyl esters, e.g. their methyl esters.

Nach dem Verfahrensaspekt c) wird eine Verbindung der Formel V alkyliert. Diese Alkylierung wird zweckmässigerweise so durchgeführt, dass man die Ausgangsverbindung der Formel V in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan oder Dimethylformamid, löst, mit einem Alkalimetallamid oder -hydrid in das Alkalimetallsalz überführt und dann durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel, insbesondere einem Alkylhalogenid oder -sulfat, in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt. Temperatur und Druck sind für dieses Verfahren nicht kritisch, so dass die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.According to process aspect c), a compound of formula V is alkylated. This alkylation is conveniently carried out by dissolving the starting compound of the formula V in an aprotic solvent such as acetonitrile, dioxane or dimethylformamide, converting it to the alkali metal salt using an alkali metal amide or hydride and then treating it with an alkylating agent, in particular an alkyl halide or sulfate, converted into the corresponding compound of formula I. Tem The temperature and pressure are not critical for this process, so that for the sake of simplicity the reaction is preferably carried out at room temperature and atmospheric pressure.

Nach dem Verfahrensaspekt d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VII umgesetzt. Als starke Basen eignen sich Alkaliamide, Alkali- oder Erdalkalihydride sowie metallisches Alkali. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen 0°C-50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT). Die Isocyanate der Formel VII sind entweder bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Vertreter synthetisiert werden.According to process aspect d), a compound of the general formula VI is reacted with an isocyanate of the general formula VII in the presence of a strong base. Alkali amides, alkali or alkaline earth hydrides and metallic alkali are suitable as strong bases. The reaction is preferably carried out under an inert gas, e.g. Nitrogen, at a temperature between 0 ° C-50 ° C, preferably at room temperature, and in the presence of an inert solvent such as toluene, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric triamide (HMPT). The isocyanates of the formula VII are either known or can be synthesized analogously to the preparation of the known representatives.

Nach dem Verfahrensaspekt e) wird ein Enamin der allgemeinen Formel VIII hydrolysiert. Die'Hydrolyse erfolgt vorzugsweise mit einer wässrigen Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit Trifluoressigsäure, wobei bei einer Temperatur zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gearbeitet wird. Bei dieser Hydrolyse dient die Säure gleichzeitig als Lösungsmittel.According to process aspect e), an enamine of the general formula VIII is hydrolyzed. The hydrolysis is preferably carried out with an aqueous mineral acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, or with trifluoroacetic acid, working at a temperature between 50 ° C. and the boiling point of the reaction mixture, preferably the boiling point of the reaction mixture. In this hydrolysis, the acid also serves as a solvent.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II für das Verfahren gemäss Variante a) können ausgehend von bekannten Produkten in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie gemäss dem folgenden Reaktionsschema I, worin R1, R3 und R die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen und R' niederes Alkyl bedeutet, und gemäss den spezifischen Angaben in Beispielen 1 und 7 synthetisiert werden.

Figure imgb0009
The starting compounds of the formula II for the process according to variant a) can be prepared starting from known products in a manner known per se. In particular, they can be synthesized according to the following reaction scheme I, in which R 1 , R 3 and R have the meaning mentioned above and R 'is lower alkyl, and according to the specific information in Examples 1 and 7.
Figure imgb0009

Für Verfahrensaspekt b) als Ausgangsverbindungen verwendbare niedere Alkylester von Säuren der Formel IV können z.B. erhalten werden, indem man ein Amin der Formel III mit Chloracetylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt der Formel

Figure imgb0010
worin R2 obige Bedeutung besitzt,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgb0011
worin R', R und R2 obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder indem man Verbindungen der Formel X mit Verbindungen der Formel
Figure imgb0012
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen,
umsetzt. Andere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel IV können in an sich bekannter Weise aus den erhaltenen Estern hergestellt werden. Verbindungen der Formel XIV können ihrerseits z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel X mit Aminen der Formel
Figure imgb0013
worin R1 obige Bedeutung besitzt,
hergestellt werden.Lower alkyl esters of acids of the formula IV which can be used as starting compounds for process aspect b) can be obtained, for example, by reacting an amine of the formula III with chloroacetyl chloride and the product of the formula obtained
Figure imgb0010
 where R 2 has the above meaning,
with a compound of the formula
Figure imgb0011
 wherein R ', R and R 2 have the above meaning, or by reacting compounds of the formula X with compounds of the formula
Figure imgb0012
 where R 1 and R 2 have the above meaning,
implements. Other reactive functional derivatives of acids of the formula IV can be prepared in a manner known per se from the esters obtained. Compounds of the formula XIV can in turn, for example, by reacting compounds of the formula X with amines of the formula
Figure imgb0013
 where R 1 has the above meaning,
getting produced.

Für Verfahren c) verwendbare Ausgangsstoffe der Formel V können z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XII mit einem Amin der Formel III erhalten werden, wobei es zweckmässig ist das Stickstoffatom in 2-Stellung der Verbindung der Formel XII vor der Umsetzung mit dem Amin der Formel III zu schützen (beispielsweise mit einer geeigneten Aralkylgruppe, wie 4-Methoxybenzyl) und nach der erwähnten Umsetzung mit dem Amin der Formel III die Schutzgruppe wieder abzuspalten.Starting materials of the formula V which can be used for process c) can be obtained, for example, by reacting a compound of the formula XII with an amine of the formula III, it being expedient to protect the nitrogen atom in the 2-position of the compound of the formula XII before the reaction with the amine of the formula III (for example with a suitable aralkyl group, such as 4-methoxybenzyl) and after the reaction with the amine of the formula III mentioned Splitting off the protective group again.

Für Verfahren d) verwendbare Ausgangsstoffe der Formel VI können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel IIa unter sauren Bedingungen hydrolysiert und decarboxyliert.Starting materials of the formula VI which can be used for process d) can be e.g. be prepared by hydrolyzing and decarboxylating a compound of formula IIa under acidic conditions.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe für Verfahren e) kann nach dem folgenden Reaktionsschema II, worin R1, R2, R 5 und R6 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, und nach den spezifischen Angaben in Beispiel 6 erfolgen.

Figure imgb0014
The starting materials for process e) can be prepared according to the following reaction scheme II, in which R 1 , R 2 , R 5 and R 6 have the meaning mentioned at the outset, and according to the specific information in Example 6.
Figure imgb0014

Die Verbindungen der Formeln II, IV, V, VI und VIII sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The compounds of the formulas II, IV, V, VI and VIII are also the subject of the present invention.

Die Verbindungen der Formel I sind sauer und können mit entsprechenden Basen pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Als derartige Salze eignen sich z.B. Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- oder Calciumsalze; sowie Salze mit Aminen, wie Triäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Triäthylamin, Trimethylamin oder Diäthylamin und dgl.. Verbindungen der Formel I mit einem basischen Heterocyclus R 2 können mit starken Säuren auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden, wozu insbesondere Mineralsäuren, wie Salzsäure in Frage kommen.The compounds of formula I are acidic and can form pharmaceutically acceptable salts with appropriate bases. Such salts are, for example, alkali metal salts, such as lithium, sodium or potassium salts; Alkaline earth metal salts, such as magnesium or calcium salts; and salts with amines, such as triethanolamine, diethylaminoethanol, triethylamine, trimethylamine or diethylamine and the like. Compounds of the formula I with a basic heterocycle R 2 can also form pharmaceutically acceptable acid addition salts with strong acids, in particular mineral acids such as hydrochloric acid being suitable.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0,1 ml einer 10%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen:

  • 1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung);
  • 2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).
The compounds of general formula I and their salts have an anti-inflammatory, analgesic and anti-rheumatic effect. These valuable pharmacological properties can be determined using standard methods, for example in the known kaolin paw edema test (on the rat). In this test, an acute local inflammation is generated in the right hind paw of the rat by intradermal injection of 0.1 ml of a 10% kaolin suspension (bolus alba). The substance to be examined is administered orally and the following parameters are measured:
  • 1. diameter of the paw in mm (as an expression of the severity of the inflammation);
  • 2. Pressure (in g) on the paw (to determine the pain threshold).

1/2 Stunde vor und 3 1/2 Stunden nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 Stunden nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.The substance to be tested is administered 1/2 hour before and 3 1/2 hours after the kaolin injection, and 4 hours after the kaolin injection mentioned parameters measured. The edema-inhibiting effect is given in percent, based on the difference in edema intensity between untreated animals and animals treated with the substance to be examined, the antinociceptive activity by the percentage increase in the pain threshold.

In diesem Test zeigt das 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid bei einer Dosierung von 1 mg/kg p.o. eine 24%ige Oedemhemmung und eine 66%ige Erhöhung der Schmerzschwelle.In this test, the 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide shows at a dosage of 1 mg / kg po a 24% inhibition of edema and a 66% increase in pain threshold.

Die Verbindungen der Formel I besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist. Ausserdem hemmen sie - wie dies in einem entsprechenden Standard-Test gezeigt werden kann - die Blutplättehenaggregation und haben demnach auch antithrombotische Eigenschaften.The compounds of formula I have a qualitatively similar effect to phenylbutazone, which is known for its therapeutic use and properties. In addition, as can be shown in a corresponding standard test, they inhibit platelet aggregation and therefore also have antithrombotic properties.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anoranischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z.B. als Salben, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.The compounds of formula I and their salts can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations which they mix with a pharmaceutical, organic or anoranic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as e.g. Contain water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees, suppositories, capsules, in semi-solid form, e.g. as ointments or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.

Wie eingangs erwähnt, kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch anwendbare Salze davon erfindungsgemäss bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten verwenden, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Entzündungen, Schmerzen, Rheuma und Thrombosen. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze kann innerhalb ziemlich weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte beim Menschen eine orale Tagesdosis von etwa 5 bis etwa 100 mg, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30 mg, angemessen sein.As mentioned at the beginning, compounds of the general formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof can be used according to the invention in combating or preventing diseases, in particular in combating or preventing inflammation, pain, rheumatism and thromboses. The dosage of the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts can vary within fairly wide limits and is of course to be adapted to the individual circumstances in each individual case. In general, an oral daily dose of about 5 to about 100 mg, preferably about 10 to about 30 mg, would be appropriate in humans.

Wie eingangs erwähnt, sind Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, weiterhin auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Stoffe in eine galenische Dareichungsform bringt.As mentioned at the outset, medicaments containing a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, also the subject of the present invention, are also a process for the preparation of such medicaments, which is characterized in that one or more compounds of the general formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof and optionally one or more other therapeutically valuable substances in a galenic dosage form.

Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.The following examples, in which all temperatures are given in degrees Celsius, illustrate the invention.

Beispiel 1example 1

  • a) 5 g nach J. Org. Chem. 37, 3224 (1972) hergestelltes 3-Amino-2-carbomethoxy-benzothiophen werden bei 0° in 40 ml konz. Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wird mit 20 ml Wasser verdünnt und 10 Minuten bei 0° gerührt. Bei -15° wird eine Lösung von 1,83 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser zugetropft und dann 40 Minuten bei -15° gerührt. Bei -5° wird eine frisch hergestellte Suspension, erhalten durch Zusammengeben einer Lösung von 1,5 g Kupfer(II)chlorid in 3 ml Wasser und 50 ml einer 30%igen Lösung von Schwefeldioxid in Eisessig, schnell zugetropft. Dann wird ohne Kühlung 4 Stunden gerührt und die Suspension in 400 ml Wasser von 0° gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid unter Zusatz von Hexan umkristallisiert. Das erhaltene 2-Carbomethoxy-benzothiophen-3-sulfochlorid schmilzt bei 103-105°.a) 5 g of 3-amino-2-carbomethoxy-benzothiophene prepared according to J. Org. Chem. 37, 3224 (1972) are concentrated at 40 ° in 40 ml. Hydrochloric acid suspended. The mixture is diluted with 20 ml of water and stirred at 0 ° for 10 minutes. A solution of 1.83 g of sodium nitrite in 15 ml of water is added dropwise at -15 ° and the mixture is then stirred at -15 ° for 40 minutes. A freshly prepared suspension, obtained by combining a solution of 1.5 g of copper (II) chloride in 3 ml of water and 50 ml of a 30% solution of sulfur dioxide in glacial acetic acid, is quickly added dropwise at -5 °. The mixture is then stirred for 4 hours without cooling and the suspension is poured into 400 ml of water at 0 °. The crystals formed are filtered off, washed with water and dissolved in methylene chloride. The solution is dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from methylene chloride with the addition of hexane. The 2-carbomethoxy-benzothiophene-3-sulfochloride obtained melts at 103-105 °.
  • b) 10,3 g des gemäss a) erhaltenen Sulfochlorids und 4,45 g Glycinmethylester-hydrochlorid werden in 100 ml Pyridin über Nacht bei 23° gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen wird. Das Gemisch wird bei 0° mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid unter Zusatz von Hexan umkristallisiert. Der erhaltene N-(2-Car- bomethoxy-benzothiophen-3-sulfonyl)glycinmethylester schmilzt bei 148-150°.b) 10.3 g of the sulfochloride obtained according to a) and 4.45 g of glycine methyl ester hydrochloride are stirred in 100 ml of pyridine at 23 ° overnight. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is taken up in 500 ml of methylene chloride. The mixture is washed at 0 ° with 2N hydrochloric acid and water. The organic solution is dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from methylene chloride with the addition of hexane. The N- (2-carbomethoxy-benzothiophene-3-sulfonyl) glycine methyl ester obtained melts at 148-150 °.
  • c) 1,55 g Natrium werden in 30 ml absolutem Methanol gelöst, worauf die Lösung unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei 11 Torr eingedampft und der Rückstand bei 0,01 Torr getrocknet wird. Das erhaltene Natriummethylat wird mit 300 ml absolutem Toluol übergossen, worauf 10 g des gemäss b) erhaltenen Diesters zugegeben werden. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 65° gerührt. Nach Abkühlen wird die dunkelrote Mischung in 800 ml Wasser von 0° eingerührt. Die wässerige Phase wird mit 2N Salzsäure sauer gestellt; die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 100° und 13 Torr getrocknet. Das erhaltene 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid zeigt einen Schmelzpunkt von 240-242°.c) 1.55 g of sodium are dissolved in 30 ml of absolute methanol, whereupon the solution is evaporated with the exclusion of moisture at 11 torr and the residue is dried at 0.01 torr. The sodium methylate obtained is with Pour 300 ml of absolute toluene over which 10 g of the diester obtained in b) are added. The mixture is stirred at 65 ° for 6 hours. After cooling, the dark red mixture is stirred into 800 ml of water at 0 °. The aqueous phase is acidified with 2N hydrochloric acid; the crystals formed are suction filtered, washed with water and dried at 100 ° and 13 torr. The 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide obtained has a melting point of 240-242 °.
  • d) 1,69 g einer 55%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl werden mit 130 ml absolutem Dimethylformamid übergossen, und mit 5,5 g des gemäss c) erhaltenen Benzothienothiazins versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 23° gerührt, dann tropfenweise mit 4,5 ml Methyljodid versetzt, über Nacht bei 23° gerührt und dann bei etwa 1 Torr eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser von 0° gelost. Durch Ansäuern mit 2N Salzsäure werden Kristalle erhalten, die abgesaugt und nach Waschen mit Wasser bei 0,01 Torr und 100° getrocknet werden. Das erhaltene 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H-[1]benzo- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid zeigt einen Schmelzpunkt von 183-185°.d) 1.69 g of a 55% sodium hydride suspension in mineral oil are poured over with 130 ml of absolute dimethylformamide, and 5.5 g of the benzothienothiazine obtained in c) are added. The reaction mixture is stirred at 23 ° for 1 hour, then 4.5 ml of methyl iodide are added dropwise, the mixture is stirred at 23 ° overnight and then evaporated at about 1 torr. The residue is dissolved in 400 ml of water at 0 °. Acidification with 2N hydrochloric acid gives crystals, which are filtered off and, after washing with water, dried at 0.01 Torr and 100 °. The 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide obtained has a melting point of 183-185 °.
  • e) 5 g 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H-[1]benzothie- no[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid und 3 g 2-Aminopyridin werden mit 150 ml Xylol-Isomeren-Gemisch versetzt und so erwärmt, dass das entstehende Methanol azeotrop abdestilliert. Nach 6 Stunden lässt man auf Raumtemperatur abkühlen. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit Xylol-Gemisch gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid und Zusatz von Methanol erhält man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 222-2240.e) 5 g of 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide and 3 g of 2-aminopyridine mixed with 150 ml of xylene-isomer mixture and heated so that the methanol formed distilled off azeotropically. After 6 hours, allow to cool to room temperature. The crystals obtained are filtered off with suction and washed with a xylene mixture. After recrystallization from dimethylformamide and addition of methanol, 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide is obtained. 1,1-dioxide in the form of yellow crystals with melting point 222-224 0 .
  • f) 774 mg 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzo- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid werden in 10 ml Methanol suspendiert, worauf 20 ml 0,1N Natronlauge zugegeben werden. Nach rund 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur entsteht eine klare Lösung, die bei 11 Torr eingedampft wird. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst. Durch Zugabe von absolutem Diäthyläther wird das Mono-Natrium-Salz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids kristallin mit 0,69% Kristallwasser und einem Schmelzpunkt von 206-2080 erhalten.f) 774 mg of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzo thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide are suspended in 10 ml of methanol, after which 20 ml of 0.1N sodium hydroxide solution are added. After stirring for about 20 minutes at room temperature, a clear solution is formed, which is evaporated at 11 torr. The residue is dissolved in a little methanol. By adding absolute diethyl ether, the monosodium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3 -carboxamide-1,1-dioxides crystalline with 0.69% water of crystallization and a melting point of 206-208 0 obtained.
Beispiel 2Example 2

In analoger Weise wie in Absatz e) von Beispiel 1 beschrieben wird aus 1,63 g 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid und 1,22 g 6-Amino-2-methyl-pyridin in 50 ml o-Xylol das 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-pyridyl-2)-2H-[1]benzothieno-[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 250-251° erhalten.In an analogous manner to that described in paragraph e) of Example 1, 1.63 g of 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine 1,1-dioxide and 1.22 g of 6-amino-2-methyl-pyridine in 50 ml of o-xylene, the 4-hydroxy-2-methyl-N- (6-methyl-pyridyl-2) -2H- [1 ] benzothieno- [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide obtained with a melting point of 250-251 °.

Beispiel 3Example 3

  • a) 12,2 g 2-Carbomethoxy-benzothiophen-3-sulfochlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren in 200 ml Pyridin eingetragen, worauf 10 g Sarkosinanilid-hydrochlorid zugegeben werden. Man rührt über Nacht (16 Stunden) weiter und dampft bei 11 Torr ein. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid übergossen und das Gemisch mit 2N Salzsäure bei 0° ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methylenchlorid durch Zusatz von Petroläther. Der 3-[N-(Phenyl-carbamoylmethyl)-N-methyl]-sulfamoyl-benzothieno-2-carbonsäuremethylester schmilzt bei 114-1170. a) 12.2 g of 2-carbomethoxy-benzothiophene-3-sulfochloride are introduced into 200 ml of pyridine at room temperature with stirring, whereupon 10 g of sarcosine anilide hydrochloride are added. The mixture is stirred overnight (16 hours) and evaporated at 11 torr. The residue is poured over with methylene chloride and the mixture is extracted with 2N hydrochloric acid at 0 °. The organic phase is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated at 11 torr. The residue crystallizes from methylene chloride by adding petroleum ether. The 3- [N- (carbamoylmethyl-phenyl) -N-methyl] sulfamoyl-benzothieno-2-carbonsäuremethylester melts at 114-117 0th
  • b) 1,05 g der erhaltenen Verbindung werden unter Feuchtigkeitsausschluss in 50 ml absolutem Pyridin gelöst, worauf 0,45 g reines Natriummethylat zugegeben werden. Man rührt 2 Stunden bei 50° und dampft dann bei 11 Torr ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 40 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, worauf die Extrakte mit 50 ml Wasser gewaschen werden. Die wässrigen Lösungen werden vereinigt, mit etwa Methanol verdünnt, mit Kohle entfärbt, mit 2N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und das Methanol bei 11 Torr entfernt. Der Niederschlag wird mit Wasser verrührt und dann in Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung mit 2 g Kieselgel verrührt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrührt. Man erhält nach Filtration und Trocknen bei 11 Torr 4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-[1]-benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 261-2630.b) 1.05 g of the compound obtained are moist Exclusion of activity dissolved in 50 ml of absolute pyridine, whereupon 0.45 g of pure sodium methylate are added. The mixture is stirred at 50 ° for 2 hours and then evaporated at 11 torr. The residue is taken up in 100 ml of water and extracted three times with 40 ml of methylene chloride each time, after which the extracts are washed with 50 ml of water. The aqueous solutions are combined, diluted with about methanol, decolorized with carbon, acidified to pH 2 with 2N hydrochloric acid and the methanol removed at 11 torr. The precipitate is stirred with water and then dissolved in methylene chloride, whereupon the solution is stirred with 2 g of silica gel and filtered. The filtrate is evaporated and the residue is stirred with diethyl ether. After filtration and drying at 11 torr, 4-hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H- [1] -benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1- is obtained. dioxide with melting point 261-263 0 .
Beispiel 4Example 4

  • a) 935 mg 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2H-[1]benzothieno-[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid werden in 10 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, worauf 290 mg einer 55% Natriumhydrid-Dispersion in Paraffin zugegeben werden. Die Suspension wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 730 mg 4-Methoxybenzylbromid in 5 ml absolutem Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten zugetropft, worauf das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und dann unter Rühren in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen wird. Hierauf wird mit konz. Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und in Methylenchlorid gelöst; die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methylenchlorid nach Zusatz von Petroläther. Das erhaltene 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid schmilzt bei 163-1640.a) 935 mg of 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide are dissolved in 10 ml of absolute dimethylformamide, followed by 290 mg of one 55% sodium hydride dispersion can be added in paraffin. The suspension is stirred for 1 hour at room temperature. A solution of 730 mg of 4-methoxybenzyl bromide in 5 ml of absolute dimethylformamide is then added dropwise over the course of 30 minutes, after which the mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature and then poured into 100 ml of ice-cold water with stirring. This is followed by conc. Acidified hydrochloric acid to pH 2. The resulting precipitate is filtered off and dissolved in methylene chloride; the solution is dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue crystallizes from methylene chloride after the addition of petroleum ether. The obtained 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2- (4-methoxybenzyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide melting at 163-164 0th
  • b) 1 g der erhaltenen Verbindung und 550 mg 2-Aminopyridin werden in 30 ml o-Xylol gelöst. Das Gemisch wird unter Rühren 6 Stunden auf 150° (Badtemperatur) erhitzt, wobei das entstehende Methanol azeotrop abdestilliert.b) 1 g of the compound obtained and 550 mg of 2-aminopyridine are dissolved in 30 ml of o-xylene. The mixture is heated to 150 ° (bath temperature) for 6 hours with stirring, the methanol formed distilling off azeotropically.

Das Reaktionsgemisch wird dann bei 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus 15 ml Methylenchlorid und 15 ml Aether aufgekocht. Man lässt erkalten, worauf der entstandene Niederschlag abgesaugt und aus Methylenchlorid unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert wird. Das erhaltene 4-Hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-car- boxamid-1,1-dioxid schmilzt bei 188-190°.The reaction mixture is then evaporated at 11 torr. The residue is boiled up with a mixture of 15 ml of methylene chloride and 15 ml of ether. The mixture is allowed to cool, whereupon the precipitate formed is suction filtered and recrystallized from methylene chloride with the addition of petroleum ether. The 4-hydroxy-2- (4-methoxybenzyl) -N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazin-3-car-boxamid-1 obtained, 1-dioxide melts at 188-190 °.

c) 400 mg der erhaltenen Verbindung werden in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst, worauf 0,9 ml Anisol zugegeben werden. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 50° gerührt und dann bei 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether verrührt und filtriert. Der Filterkuchen wird in verdünnter Natronlauge gelöst, worauf man mit Kohle entfärbt, filtriert und das Filtrat mit 2N Salzsäure neutralisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und 4 Stunden bei 100° und 13 Torr getrocknet. Das erhaltene 4-Hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid schmilzt bei 240-242°.c) 400 mg of the compound obtained are dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid, whereupon 0.9 ml of anisole are added. The mixture is stirred at 50 ° for 16 hours and then evaporated at 11 torr. The residue is stirred with ether and filtered. The filter cake is dissolved in dilute sodium hydroxide solution, whereupon it is decolorized with charcoal, filtered and the filtrate neutralized with 2N hydrochloric acid. The crystals are filtered off, washed with water and dried for 4 hours at 100 ° and 13 Torr. The 4-hydroxy-N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide obtained melts at 240-242 °.

d) 790 mg der erhaltenen Verbindung werden in 10 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, worauf 93 mg einer 55% Natriumhydrid-Dispersion in Paraffin zugesetzt werden. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man bei 0° 2 ml Methyljodid zutropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur nachrührt. Das Gemisch wird in Eiswasser eingerührt und mit 2N Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt und in Chloroform unter Zusatz von Methanol gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und über 20 g Kieselgel filtriert. Das Eluat wird bei 11 Torr eingedampft und der Rückstand mit Acetonitril verrührt. Die erhaltenen Kristalle des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxidsschmelzen, nach Absaugen und Trocknen,bei 222-2240.d) 790 mg of the compound obtained are dissolved in 10 ml of absolute dimethylformamide, whereupon 93 mg of a 55% sodium hydride dispersion in paraffin are added. The mixture is stirred for 45 minutes at room temperature, then 2 ml of methyl iodide are added dropwise at 0 ° and the mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The mixture is stirred into ice water and neutralized with 2N hydrochloric acid. The precipitate is filtered off and dissolved in chloroform with the addition of methanol. The solution is dried over sodium sulfate and filtered through 20 g of silica gel. The eluate is evaporated at 11 torr and the residue is stirred with acetonitrile. The crystals of the 4-Hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide melts, after suction and drying , at 222-224 0 .

Beispiel 5Example 5

  • a) 10 g 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H-[1]benzo- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid werden einem Gemisch von 200 ml Eisessig und 200 ml konz. Salzsäure zugesetzt, worauf 18 Stunden bei einer Oelbadtemperatur von 140° unter Rückfluss gekocht wird. Der Kolbeninhalt wird bei 11 Torr eingedampft und der Rückstand in 300 ml Wasser suspendiert. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, über 50 g Kieselgel filtriert und mit Petroläther versetzt, wonach 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid auskristallisiert. Nach 12 Stunden Trocknen über Phosphorpentoxid bei 50° und 0,01 Torr zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 184-1860.a) 10 g of 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide are mixed with 200 ml of glacial acetic acid and 200 ml conc. Hydrochloric acid was added and the mixture was boiled under reflux for 18 hours at an oil bath temperature of 140 °. The contents of the flask are evaporated at 11 torr and the residue is suspended in 300 ml of water. The crystals obtained are filtered off with suction and dissolved in 300 ml of methylene chloride. The solution is dried with sodium sulfate, filtered through 50 g of silica gel and petroleum ether is added, after which 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2- crystallized thiazine-1,1-dioxide. After drying for 12 hours over phosphorus pentoxide at 50 ° and 0.01 Torr, the product shows a melting point of 184-186 0 .
  • b) 2,67 g 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-[1]benzothieno-[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid werden in 40 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, worauf 1,2 ml Phenylisocyanat zugegeben werden. Die erhaltene Lösung wird bei 4° innerhalb von 30 Minuten zu einer Suspension von 600 mg einer 55% Natriumhydrid-Dispersion in Paraffin in 10 ml Dimethylformamid getropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 4 und anschliessend 2 Stunden bei 27° weitergerührt und dann in 400 ml Eiswasser eingerührt. Die erhaltene Lösung wird mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 30 ml Methanol verrührt. Die ungelösten Teile werden mit Acetonitril digeriert, abgesaugt und 4 Stunden bei 100° und 11 Torr getrocknet. Das erhaltene 4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-thiazin-3-car- boxamid-1,1-dioxid schmilzt bei 261-2630.b) 2.67 g of 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide are added in 40 ml absolute dimethylformamide, whereupon 1.2 ml of phenyl isocyanate are added. The solution obtained is added dropwise at 4 ° within 30 minutes to a suspension of 600 mg of a 55% sodium hydride dispersion in paraffin in 10 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred at 4 for 1 hour and then at 27 ° for 2 hours and then stirred into 400 ml of ice water. The solution obtained is concentrated. Hydrochloric acid made acidic. The precipitate is filtered off, washed with water and dissolved in methylene chloride, whereupon the solution is dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is stirred with 30 ml of methanol. The undissolved parts are digested with acetonitrile, suction filtered and dried for 4 hours at 100 ° and 11 torr. The 4-hydroxy obtained 2-methyl-N-phenyl-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -thiazine-3-car-boxamide-1,1-dioxide melts at 261-263 0 .
Beispiel 6Example 6

  • a) 1,4 g 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-[1]benzothieno-[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid, 0,9 ml Pyrrolidin und 10 mg p-Toluolsulfosäure-monohydrat werden in 20 ml Benzol 6 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Die Lösung wird bei 11 Torr eingedampft, worauf man den Rückstand in Methylenchlorid löst und über Kieselgel filtriert. Durch Zusatz von Petroläther kristallisiert das 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid aus. Schmelzpunkt 164-1660.a) 1.4 g of 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide, 0.9 ml of pyrrolidine and 10 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate are boiled in 20 ml of benzene for 6 hours on a water separator. The solution is evaporated at 11 torr, whereupon the residue is dissolved in methylene chloride and filtered through silica gel. By adding petroleum ether, the 2-methyl-4- (1-pyrrolidinyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide crystallizes out. Melting point 164-166 0 .
  • b) 2,1 g der erhaltenen Verbindung und 1,3 ml Triäthylamin werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst.b) 2.1 g of the compound obtained and 1.3 ml of triethylamine are dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran.

Bei 0-50 werden 4 ml einer 20% Lösung von Phosgen in Toluol zugetropft, worauf man 3 Stunden auf 50° erwärmt. Nach Zugabe von 1,3 ml Triäthylamin und 880 mg 2-Aminopyridin wird nochmals 2 Stunden bei 500 gerührt. Das Gemisch wird nach dem Erkalten in 180 ml Wasser eingerührt und das Ganze mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Ein unlöslicher Niederschlag wird abfiltriert (Smp. 3250). Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und über 100 g Kieselgel chromatographiert. Das 2-Methyl-N-(2-pyridyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-[1]benzothie- no[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid schmilzt bei 183-185°.At 0-5 0 , 4 ml of a 20% solution of phosgene in toluene are added dropwise, whereupon the mixture is heated to 50 ° for 3 hours. After addition of 1.3 ml of triethylamine and 880 mg of 2-aminopyridine for 2 hours again stirred at 50 0th After cooling, the mixture is stirred into 180 ml of water and the whole is shaken out with methylene chloride. An insoluble precipitate is filtered off (mp. 325 0 ). The methylene chloride solution is dried with sodium sulfate and chromatographed over 100 g of silica gel. The 2-methyl-N- (2-pyridyl) -4- (1-pyrrolidinyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1 -dioxide melts at 183-185 °.

c) Die erhaltene Verbindung wird in 2 ml 2N Salzsäure gelöst und 10 Minuten auf 100° erwärmt. Die Lösung wird mit 2N Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid wird durch Verrühren mit Aether erhalten und schmilzt bei 222°.c) The compound obtained is dissolved in 2 ml of 2N hydrochloric acid and heated to 100 ° for 10 minutes. The solution is neutralized with 2N sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide is stirred up with Ae ther get and melt at 222 °.

Beispiel 7Example 7

  • a) 2 g 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H-[1]benzothie- no[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid werden in 100 ml o-Xylol gelöst und bei 150° gerührt. Während 8 Stunden wird Ammoniak eingeleitet, worauf abgekühlt und abgesaugt wird. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid verrührt, abgesaugt und bei 11 Torr getrocknet. Das 4-Hydroxy-2-methyl-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid schmilzt bei 247-2480 unter Zersetzung.a) 2 g of 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-1,1-dioxide are dissolved in 100 ml of o-xylene dissolved and stirred at 150 °. Ammonia is introduced over 8 hours, after which it is cooled and suctioned off. The residue is stirred with methylene chloride, suction filtered and dried at 11 torr. The 4-hydroxy-2-methyl-2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide melting at 247-248 0 with decomposition.
  • b) 1,5 g der erhaltenen Verbindung und 850 mg 2-Aminopyridin werden in 100 ml o-Xylol während 20 Stunden unter Rückfluss gekocht (Badtemperatur 1500). Das Gemisch wird eingedampft; der Rückstand wird in Chloroform gelöst, worauf man über Kieselgel filtriert. Das 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid schmilzt nach Verreiben mit Acetonitril und Trocknen bei 224-225,5°.b) 1.5 g of the obtained compound and 850 mg of 2-aminopyridine in 100 ml of o-xylene for 20 hours, refluxed (bath temperature 150: 0). The mixture is evaporated; the residue is dissolved in chloroform and then filtered through silica gel. The 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide melts after trituration Acetonitrile and drying at 224-225.5 °.
Beispiel AExample A

Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt:

Figure imgb0015
Suppositories of the following composition are produced in the usual way:
Figure imgb0015

Beispiel BExample B

Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Figure imgb0016
Tablets of the following composition are produced in the usual way:
Figure imgb0016

Beispiel CExample C

Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

Figure imgb0017
Capsules of the following composition are produced in the usual way:
Figure imgb0017

Claims (19)

1. Verfahren zur Herstellung von Benzothienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
Figure imgb0031
worin R1 niederes Alkyl und R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkoxy substituierten Phenyl- oder Benzylrest bedeuten,
sowie von pharmazeutisch anwendbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgb0032
worin R1 obige Bedeutung besitzt und R niederes Alkoxy oder einen Rest der Formel -NR3R4 bedeutet, wobei R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgb0033
worin R2 obige Bedeutung besitzt,
umsetzt, oder b) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
Figure imgb0034
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgb0035
worin R2 obige Bedeutung besitzt,
entsprechend alkyliert, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgb0036
worin R1 obige Bedeutung besitzt,
in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
Figure imgb0037
worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder e) ein Enamin der allgemeinen Formel
Figure imgb0038
worin R und R2 obige Bedeutung besitzen, und R5 und R6 je niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino oder 4-(nieder Alkyl)-piperazin-1-yl bedeuten, hydrolysiert, oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt. 1. Process for the preparation of benzothienothiazine derivatives of the general formula
Figure imgb0031
 in which R 1 is lower alkyl and R 2 is the radical of an aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms which is optionally substituted by one or two lower alkyl groups or a phenyl or benzyl radical which is optionally substituted by halogen, hydroxyl, lower alkyl, trifluoromethyl, nitro or lower alkoxy,
as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that one a) a compound of the general formula
Figure imgb0032
 in which R 1 has the above meaning and R denotes lower alkoxy or a radical of the formula -NR 3 R 4 , where R 3 and R 4 each represent hydrogen or lower alkyl or together with the nitrogen atom represent a heterocycle,
with an amine of the general formula
Figure imgb0033
 where R 2 has the above meaning,
implements, or b) a reactive functional derivative of an acid of the general formula
Figure imgb0034
 wherein R 1 and R 2 have the above meaning, cyclized, or c) a compound of the general formula
Figure imgb0035
 where R 2 has the above meaning,
alkylated accordingly, or d) a compound of the general formula
Figure imgb0036
 where R 1 has the above meaning,
in the presence of a strong base with an isocyanate of the general formula
Figure imgb0037
 wherein R 2 has the above meaning, or e) an enamine of the general formula
Figure imgb0038
 wherein R and R 2 have the above meaning, and R 5 and R 6 each lower alkyl or together with the nitrogen atom pyrrolin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidino, morpholino or 4- (lower alkyl) -piperazin-1- yl mean hydrolyzed, or f) converting a compound of general formula I into a pharmaceutically acceptable salt. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Varianten b) bis f) arbeitet oder dass man nach Variante a) arbeitet, wobei R in Formel II niederes Alkoxy bedeutet.2. The method according to claim 1, characterized in that one works according to variants b) to f) or that one works according to variant a), wherein R in formula II denotes lower alkoxy. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 1,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Tolyl, 3-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Tolyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Nitro-2-tolyl, 4-Jodphenyl, 4-n-Butylphenyl, Benzyl oder 2-Chlorphenyl bedeutet.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R 2 2-thiazolyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4,5-dimethyl-2-thiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2nd -Pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 1,2,4-triazin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyridyl, 5-methyl -2-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl, 4,6-dimethyl-2-pyridyl, 5-isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-dimethyl -4-pyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrazol-5-yl, phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-tolyl, 3-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl , 4-chlorophenyl, 4-nitrophenyl, 2-tolyl, 2,5-dichlorophenyl, 4-nitro-2-tolyl, 4-iodophenyl, 4-n-butylphenyl, benzyl or 2-chlorophenyl. 4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R is methyl. 5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass R einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl monosubstituierten Pyridylrest bedeutet.5. The method according to any one of claims 1, 2 and 4, characterized in that R represents a pyridyl radical which is optionally monosubstituted by lower alkyl. 6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Pyridyl bedeutet.6. The method according to claim 5, characterized in that R 2 is 2-pyridyl. 7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzothie- no[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.7. The method according to claim 6, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] -1,2-thiazine 3-carboxamide-1,1-dioxide. 8. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-pyridyl-2)-2H-[1]benzothieno[2,3-e]1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.8. The method according to claim 5, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-N- (6-methyl-pyridyl-2) -2H- [1] benzothieno [2,3-e] 1,2-thiazine -3-carboxamide-1,1-dioxide. 9. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-[1]benzothieno-[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.9. The method according to claim 4, characterized in that 4-hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H- [1] benzothieno- [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide-1 , Produces 1-dioxide.
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