DE1303930C2 - 2- (2-CHLORO-4-METHYL- OR-AETHYL- ANILINO) -1,3- DIAZACYCLOPENTEN- (2), THEIR SALTS AND A PROCESS FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
2- (2-CHLORO-4-METHYL- OR-AETHYL- ANILINO) -1,3- DIAZACYCLOPENTEN- (2), THEIR SALTS AND A PROCESS FOR THEIR PRODUCTIONInfo
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Description
HHaIHHAI
worin Ri den Methyl- oder Äthylrest, R einen niedermolekularen Alkylrest und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Athylendiamin in Abwesenheit eines Lösungsmittels 10 bis 200 Minuten auf Π 5 bis 1700C erhitzt und die erhaltenen Salze in die Base überführt und gegebenenfalls die erhaltene Base in an sich üblicher Weise in die Säureadditionssalze überführtwherein Ri denotes the methyl or ethyl radical, R a low molecular weight alkyl radical and Hal denotes a chlorine, bromine or iodine atom, heated in a known manner with ethylenediamine in the absence of a solvent for 10 to 200 minutes to Π 5 to 170 0 C and the obtained Salts converted into the base and, if appropriate, the base obtained converted into the acid addition salts in a conventional manner
Die Erfindung betrifft ?.-{2 Chlor-4-methyl- oder -äthyl-anilino)-13-diazacyclopeiiten-([2), deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze sowie einThe invention relates to? .- {2 chloro-4-methyl- or -äthyl-anilino) -13-diazacyclopeiiten - ([2), their physiological harmless acid addition salts as well as a
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen FormelProcess for the preparation of these compounds, which is characterized in that one uses an isothiuronium salt the general formula
HHaIHHAI
worin Ri den Methyl- oder Äthylrest, R einen niedermolekularen Alkylrest und Hai ein Chlor-, Bromoder Jodatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Äthylendiamin in Abwesenheit eines Lösungsmittels 10 bis 200 Minuten auf 115 bis 17O0C erhitzt und die erhaltenen Salze in die Base überführt und gegebenenfalls die erhaltene Base in an sich üblicher Weise in die Säureadditionssalze überführtwhere Ri denotes the methyl or ethyl radical, R a low molecular weight alkyl radical and Hal denotes a chlorine, bromine or iodine atom, heated in a manner known per se with ethylenediamine in the absence of a solvent for 10 to 200 minutes at 115 to 17O 0 C and the salts obtained in the Base converted and, if appropriate, the base obtained converted into the acid addition salts in a conventional manner
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere blutdrucksenkende und/oder sedative Eigenschaften.The new compounds have valuable pharmacological, especially antihypertensive and / or sedative properties.
Es sind bereits in 2-Stellung substituierte 1,3-Diazacyclopentene (2) als Vasokonstriktoren und Symphathicomimetika mit adrenaKnähnlicher Wirkung bekanntgeworden (vergleiche z.B. die US-Patentschriften 2161938 und 29 38 038 sowie die deutschen Patentschriften 10 49 387 und 11 17 588). Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Säureadditionssalze eineThere are already substituted 1,3-diazacyclopentenes in the 2-position (2) have become known as vasoconstrictors and symphathicomimetics with an adrenal-like effect (Compare e.g. US patents 2161 938 and 29 38 038 as well as the German patents 10 49 387 and 11 17 588). Surprisingly, it has been found that the invention Compounds and their acid addition salts
4040
45 starke blutdrucksenkende Wirkung besitzen, die in dieser Verbindungsklasse eigentlich nicht zu erwarten war. Darüber hinaus sind sie auch sedativ wirksam, wobei es hauptsächlich von der Dosierung abhängt, welche Wirkung im Vordergrund steht 45 have a strong antihypertensive effect that was not actually to be expected in this class of compounds. In addition, they also have a sedative effect, whereby it mainly depends on the dosage which effect is in the foreground
Die Verbindung 2-(2-Chlor-4-methylanilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) wurde sowohl im Tierversuch als auch in Versuchen an Menschen auf ihre blutdrucksenkende und sedative Wirkung getestet.The compound 2- (2-chloro-4-methylanilino) -l, 3-diazacyclopenten- (2) was tested for its antihypertensive and sedative effects in animal experiments as well as in human experiments.
Die Prüfung auf blutdrucksenkende Wirkung im Tierversuch wurde an Kaninchen in Urethannarkose durchgeführt, deren Blutdruck blutig aus der arteria carotis mit einem Quecksilbermanometer registriert wurde. Die Zufuhr der Substanzen erfolgte intravenös. Als Vergleichssubstanzen dienten das als blutdrucksenkendes Mittel bekannte Guanethidin und die in der US-Patentschrift 28 99 426 erwähnte Verbindung 2(1-Naphthylamine)-1,3-diazacyclopenten-(2). The test for antihypertensive effects in animal experiments was carried out on rabbits under urethane anesthesia carried out, whose blood pressure registered bloodily from the carotid artery with a mercury manometer became. The substances were administered intravenously. The comparison substances served as antihypertensive substances Agents known guanethidine and the compound 2 (1-naphthylamine) -1,3-diazacyclopenten- (2) mentioned in US Pat. No. 2,899,426.
a) Vergleich mit Guanethidina) Comparison with guanethidine
- 1 bezogen auf Guanethi- Spalte 5 din = 1- 1 related to Guanethi column 5 din = 1
2-(2-Chlor-4-methyl-anilino)-1,3-diazocyclopenten-(2)-nitrat Guanethidin2- (2-chloro-4-methyl-anilino) -1,3-diazocyclopentene- (2) nitrate Guanethidine
5050
0,020.02
42,542.5
470470
2125
4702125
470
Die Toxizität wurde an Mäusen nach subcutaner Substanzgabe bestimmt Die Berechnung der LDso erfolgte nach dem Verfahren von Litchfield und W i 1 c ο χ ο η (Journal Pharmacol. Exptl. Therap., Bd 96 [1948], S. 99 bis 113).The toxicity was determined on mice after subcutaneous administration of the substance. The calculation of the LDso was carried out according to the method of Litchfield and W i 1 c ο χ ο η (Journal Pharmacol. Exptl. Therap., Vol 96 [1948], pp. 99 to 113).
b) Vergleich mit 2-(l-Naphthylamino)-l,3-diazacyclopenten-(2)b) Comparison with 2- (l-naphthylamino) -l, 3-diazacyclopenten- (2)
Dosisdose
Blutdruck änderung in mm HgBlood pressure change in mm Hg
2-(2-Chlor-4-methylanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)-nitrat2- (2-chloro-4-methylanilino) -1,3-diazacyclopentene- (2) nitrate
2-(l -Naphthylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2) · HCl2- (l -naphthylamino) -1,3-diazacyclopentene- (2) · HCl
Bei Versuchen an Menschen wurde überraschenderweise festgestellt, daß sich die blutdrucksenkende Wirkung des 2-(2-Chlor-4-methyIanilino)-l,3-diazacyciopentens-(2) nicht nur bei Hypertonikern, sondern bereits bei gesunden Versuchspersonen mit normalem Blutdruck nachweisen läßt So bewirkt eine Dosis von 0,6 mg der genannten Verbindung eine systolische Blutdrucksenkung bis zu 35 mm Hg, die nach 24 Stunden noch nicht völlig abgeklungen war. Die meisten therapeutisch angewandten blutdrucksenkenden Mittel zeigen dagegen bei gesunden Personen mit normalen Blutdruckwerten entweder gar keine Wirkung oder senken den Blutdruck nur bei extremer Überdosierung. Erfahrungsgemäß werden bei der therapeutischen Anwendung zur Behandlung von Hochdruckkranken wesentlich kleinere Dosen benötigt In experiments on humans it was surprisingly found that the antihypertensive effect of 2- (2-chloro-4-methyIanilino) -l, 3-diazacyciopentene- (2) can be demonstrated not only in hypertensive subjects, but also in healthy subjects with normal blood pressure For example, a dose of 0.6 mg of the compound mentioned causes a systolic blood pressure lowering of up to 35 mm Hg, which had not yet completely subsided after 24 hours. Most therapeutically used antihypertensive agents, on the other hand, show either no effect at all in healthy people with normal blood pressure values or lower blood pressure only in the case of extreme overdosing. Experience has shown that much smaller doses are required for therapeutic use in the treatment of hypertensive patients
In der folgenden Tabelle sind die systolischen und diastolischen Blutdruckwerte einer Anzahl normotener Versuchspersonen zusammengestellt Den Patienten wurden 0,6 bis 1 mg der Verbindung 2-(2-Chlor-4-methylanilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) oral verabreicht.In the table below are the systolic and diastolic blood pressure values of a number of normotenic test subjects compiled the patient 0.6 to 1 mg of the compound 2- (2-chloro-4-methylanilino) -1, 3-diazacyclopenten- (2) was orally administered.
BlutdruckBlood pressure
4545
Mittelwerte: Mean values:
110 115 110 HO 130110 115 110 HO 130
115115
-23-23
7979
-16-16
5555
6060
Das Minimum der Wirkung trat bei der Mehrzahl der Patienten 3 Stunden nach Applikation der Substanz auf. 10 Stunden nach Applikation waren jedoch die Ausgangswerte noch nicht wieder erreicht.The minimum of the effect occurred in the majority of the patients 3 hours after application of the substance. However, the initial values had not yet been reached 10 hours after application.
Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen darüber hinaus eine gute sedative Wirkung, die bei den eben Benannten blutdrucksenkenden Dosen bereits nachweisbar ist, jedoch erst in höherer Dosierung deutlich zutage tritt So wurden mit Dosen von 0,6 bis 1 mgThe substances according to the invention also have a good sedative effect, which is the case with the Named antihypertensive doses are already detectable, but only clearly in higher doses comes to light So were with doses of 0.6 to 1 mg
2-(2-Chlor-4-methylanilino)-13-diazacyclopenten-(2) eine 5- bis 8stündige Sedation beobachtet; bei 2,4 mg schliefen die Versuchspersonen etwa IS Stundea2- (2-chloro-4-methylanilino) -13-diazacyclopentene- (2) 5 to 8 hours of sedation observed; at 2.4 mg, the test subjects slept for about 1 hour
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein fester und lang anhaltender Schlaf hervorgerufen, aus dem aber die Versuchsperson jederzeit erweckt werden kann. Die neuen Verbindungen bieten somit einen wesentlichen Vorteil vor den üblichen Schlafmitteln, vor allem den Barbiturate^ bei denen eine Überdosierung, die z. B. eine Schlafdauer von 20 bis 30 Stunden erzeugt, stets in den ersten Stunden zu einer fast narkoseähnlichen Bewußtlosigkeit führt, aus der die Patienten nur durch starke Reize kurzfristig erweckt werden können und dann stark benommen sind.With the compounds according to the invention, a firm and long-lasting sleep is brought about but the test subject can be awakened at any time. The new connections thus offer one significant advantage over the usual sleeping pills, especially the barbiturates ^ in which an overdose, the z. B. creates a sleep duration of 20 to 30 hours, always leads to an anesthetic-like unconsciousness in the first few hours, from which the patient only can be awakened briefly by strong stimuli and are then very dazed.
In 2-SteIlung substituierte 13-Diazacyclopentene-(2) lassen sich nach verschiedenen Verfahren erhalten. Die vorstehend angeführte Umsetzung hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen; sie wird ohne Verwendung eines Lösungsmittels durch einfaches Erhitzen der Reaktionskomponenten auf die angegebenen Temperaturen durchgeführt Diese Methode führt in kurzer Zeil zu befriedigenden Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt13-Diazacyclopentene- (2) substituted in position 2 can be obtained by various methods. The above implementation has proven to be particularly advantageous; it becomes of no use a solvent carried out by simply heating the reaction components to the specified temperatures. This method leads in a short time satisfactory yields of the desired end product
Das als Ausgangsmaterial benötigte Isothiuroniumsalz erhä't man beispielsweise durch Erhitzen eines in bekannter Weise aus einem entsprechend substituierten Anilin und Ammoniumrhodanid hergestellten Thioharnstoffe (s. Houben — Weyl, Die Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage [1955], Bd. 9, S. 887) mit einer Alkylverbindung, die einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen AlkohoLThe isothiuronium salt required as a starting material can be obtained, for example, by heating an in known way from a correspondingly substituted aniline and ammonium thioureas produced (see Houben - Weyl, The methods of Organic Chemistry, 4th Edition [1955], Vol. 9, p. 887) with an alkyl compound that is an alkyl halide or Dialkyl sulfate, in a suitable solvent, e.g. B. a lower alcohol
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Methoden in die entsprechenden physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt werden, ζ B. durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Essigsäure u dgl.The compounds according to the invention can be converted into the corresponding physiological form by customary methods harmless acid addition salts are converted, ζ B. by treatment with an inorganic or organic acid such as hydrohalic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, acetic acid and the like.
Das folgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung:The following example serves to explain the invention in more detail:
2-(2-Chlor-4-methylanilino)-l,3-diazacyclopenten-(2)2- (2-chloro-4-methylanilino) -l, 3-diazacyclopentene- (2)
43 g des in bekannter Weise aus 2-Chlor-4-methylanilin und Ammoniumrhodanid erhaltenen Thioharnstoffe (Fp. = 124°C) werden mit 20 ml Methyljodid in 200 ml Methanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das als Rückstand verbleibende Isothiuroniumhydrojodid (73,2 g) mit 20,4 ml Äthylendiamin unter Rühren etwa eine halbe Stunde auf 150 bis 1600C erwärmt; hierbei entweicht Mercaptan. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in heißer verdünnter Essigsäure aufgenommen und die erhaltene Lösung in 2n-Natronlauge alkalisiert. Dabei fällt die Base aus, welche abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird (Ausbeute: 10,2 g vom Fp. = 142 bis 145°C). Das Nitrat der Base schmilzt bei 162 bis 164°C und ist in Wasser und Methanol löslich.43 g of the thioureas obtained in a known manner from 2-chloro-4-methylaniline and ammonium rhodanide (melting point = 124 ° C.) are refluxed with 20 ml of methyl iodide in 200 ml of methanol for 2 hours residue remaining Isothiuroniumhydrojodid (73.2 g) of ethylenediamine as heated with 20.4 ml with stirring for half an hour at 150 to 160 0 C; mercaptan escapes in the process. The reaction mixture is then taken up in hot, dilute acetic acid and the resulting solution is made alkaline in 2N sodium hydroxide solution. The base precipitates and is filtered off with suction, washed with water and dried (yield: 10.2 g, melting point = 142 to 145 ° C.). The nitrate of the base melts at 162 to 164 ° C and is soluble in water and methanol.
Analog dieser Arbeitsweise wird auch das 2-(2-Chlor-4-äthylanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2) erhalten, Fp. der Base = 124 bis 125°C, Fp. des Nitrats = 126 bis 127°C.2- (2-chloro-4-ethylanilino) -1,3-diazacyclopentene- (2) is obtained analogously to this procedure, mp. the base = 124 to 125 ° C, m.p. of the nitrate = 126 to 127 ° C.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19631303930 DE1303930C2 (en) | 1963-09-20 | 1963-09-20 | 2- (2-CHLORO-4-METHYL- OR-AETHYL- ANILINO) -1,3- DIAZACYCLOPENTEN- (2), THEIR SALTS AND A PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19631303930 DE1303930C2 (en) | 1963-09-20 | 1963-09-20 | 2- (2-CHLORO-4-METHYL- OR-AETHYL- ANILINO) -1,3- DIAZACYCLOPENTEN- (2), THEIR SALTS AND A PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1303930B DE1303930B (en) | 1976-02-19 |
| DE1303930C2 true DE1303930C2 (en) | 1976-10-14 |
Family
ID=50296414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19631303930 Expired DE1303930C2 (en) | 1963-09-20 | 1963-09-20 | 2- (2-CHLORO-4-METHYL- OR-AETHYL- ANILINO) -1,3- DIAZACYCLOPENTEN- (2), THEIR SALTS AND A PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1303930C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3518604A1 (en) | 1984-05-23 | 1985-11-28 | Egyt Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest | METHOD FOR THE PRODUCTION OF 2- (PHENYLIMINO) -IMIDAZOLIDINE DERIVATIVES |
-
1963
- 1963-09-20 DE DE19631303930 patent/DE1303930C2/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3518604A1 (en) | 1984-05-23 | 1985-11-28 | Egyt Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest | METHOD FOR THE PRODUCTION OF 2- (PHENYLIMINO) -IMIDAZOLIDINE DERIVATIVES |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1303930B (en) | 1976-02-19 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |