DE1493530C3 - N, N-dimethyl-beta- (p-bromanilino> propionamide and process for making the same - Google Patents
N, N-dimethyl-beta- (p-bromanilino> propionamide and process for making the sameInfo
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- DE1493530C3 DE1493530C3 DE1493530A DE1493530A DE1493530C3 DE 1493530 C3 DE1493530 C3 DE 1493530C3 DE 1493530 A DE1493530 A DE 1493530A DE 1493530 A DE1493530 A DE 1493530A DE 1493530 C3 DE1493530 C3 DE 1493530C3
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- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
Description
N-CH2CH2CONN-CH 2 CH 2 CON
CH,CH,
CH,CH,
worin R1 und R2 gleiche oder unterschiedliche niedrige Alkylreste bedeuten und die Gruppierung —R1—R2— den Fall andeutet, bei dem R1 und R2 gegebenenfalls unter Einschluß von Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff verbunden sind, kondensiert oderwherein R 1 and R 2 are identical or different lower alkyl radicals and the grouping —R 1 —R 2 - indicates the case in which R 1 and R 2 are bonded, optionally with the inclusion of oxygen, sulfur or nitrogen, condensed or
c) p-Bromanilin mit einer Verbindung der folgenden Formelc) p-bromoaniline with a compound of the following formula
R3-SO2OCH2CH2CONR 3 -SO 2 OCH 2 CH 2 CON
CH,CH,
CH,CH,
worin R3 einen Methyl- oder Tolylrest bedeutet, kondensiert oderwherein R 3 denotes a methyl or tolyl radical, condensed or
d) p-Bromanilin mit N,N-Dimethylacrylamid kondensiert oderd) p-bromoaniline condensed with N, N-dimethylacrylamide or
e) N,N-Dimethyl-/3-anilinpropionamid bromiert odere) N, N-dimethyl- / 3-aniline propionamide brominated or
f) j3-(p-Bromanilino)-propionsäure oder ein funktionelles Derivat davon mit Dimethylamin kondensiert oderf) j3- (p-bromoanilino) propionic acid or a functional derivative thereof with dimethylamine condensed or
g) /?-(p-Bromanilino)-propionitril mit einer wäßrigen Lösung von Dimethylamin kondensiert.g) /? - (p-Bromanilino) -propionitrile with an aqueous Solution of dimethylamine condensed.
Bei der Untersuchung verschiedener neu synthetisierter Verbindungen mit verschiedenen Substituenten in den Stellungen des Benzolringes des N,N-Dimethyl-/9-anilino-propionamids auf pharmakologische Eigenschaften dieser Verbindungen wurde festgestellt, daß Verbindungen mit Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Nitro-, Acetamido- oder Chlorgruppen in der paraStellung des Benzolringes nur geringfügige analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen, daß jedoch das N,N-Dimethyl-/3-(p-bromanilino)-propionamid mit einem Bromatom in der paraStellung in unerwarteter Weise bemerkenswerte analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften besitzt.When studying various newly synthesized compounds with various substituents in the positions of the benzene ring of the N, N-dimethyl- / 9-anilino-propionamide on pharmacological properties of these compounds it was found that compounds with hydroxyl, alkyl, alkoxy, amino, Nitro, acetamido or chlorine groups in the position parallel to the benzene ring are only slightly analgesic and have anti-inflammatory properties, but that the N, N-dimethyl- / 3- (p-bromanilino) propionamide with a bromine atom in the position surprisingly remarkable analgesic and has anti-inflammatory properties.
3535
40 Die erfindungsgemäß erhältliche neue Verbindung, das Ν,Ν - Dimethyl -β-(ρ- bromanilino) - propionamid, weist ferner eine niedrige Toxizität und geringe Nebenwirkungen auf. 40 according to the invention available new compound, Ν, Ν - dimethyl -β- (ρ- bromoanilino) - propionamide, also has a low toxicity and low side effects.
Die Erfindung betrifft daher N,N-Dimethyl- ^-(p-bromanilino)-propionamid sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entwederThe invention therefore relates to N, N-dimethyl- ^ - (p-bromanilino) propionamide and a method for the preparation of this compound, which is characterized in that in a manner known per se either
a) p-Bromanilin mit Ν,Ν - Dimethyl - β - halogenpropionamid kondensiert odera) p-bromoaniline condensed with Ν, Ν - dimethyl - β - halogenpropionamide or
b) p-Bromanilin mit einem Ν,Ν-Dimethylpropionamidderivat der folgenden allgemeinen Formelb) p-bromoaniline with a Ν, Ν-dimethylpropionamide derivative of the following general formula
N-CH2CH9CON CH,N-CH 2 CH 9 CON CH,
CH,CH,
worin R1 und R2 gleiche oder unterschiedliche niedrige Alkylreste bedeuten und die Gruppierung — R1 R2 — den Fall andeutet, beiwhere R 1 and R 2 are identical or different lower alkyl radicals and the grouping - R 1 R 2 - indicates the case
dem R1 und R2 gegebenenfalls unter Einschluß von Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff verbunden sind, kondensiert oderwhere R 1 and R 2 are optionally connected with the inclusion of oxygen, sulfur or nitrogen, condensed or
c) p-Bromanilin mit einer Verbindung der folgenden Formelc) p-bromoaniline with a compound of the following formula
R,—SO2OCH2CH2CON CH,R, —SO 2 OCH 2 CH 2 CON CH,
CH,CH,
worin R3 einen Methyl- oder Tolylrest bedeutet, kondensiert oderwherein R 3 denotes a methyl or tolyl radical, condensed or
d) p-Bromanilin mit Ν,Ν-Dimethylacrylamid kondensiert oderd) p-bromoaniline condensed with Ν, Ν-dimethylacrylamide or
e) Ν,Ν- Dimethyl-ß-anilinopropionamid bromierte) Ν, Ν-dimethyl-ß-anilinopropionamide brominated
f) /Hp-Bromanilino)-propionsäure oder ein funktionelles Derivat davon mit Dimethylamin kondensiert oderf) / Hp-bromanilino) propionic acid or a functional one Derivative thereof condensed with dimethylamine or
g) /Hp-Bromanilino)-propionitril mit einer wäßrigen Lösung von Dimethylamin kondensiert.g) / Hp-bromanilino) propionitrile with an aqueous Solution of dimethylamine condensed.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung sowie die Verfahren zu deren Herstellung sind zur Erläuterung in den nachfolgenden Formeln wiedergegeben:The compound obtainable according to the invention and the processes for its preparation are illustrative reproduced in the following formulas:
CH3 . CH3.CH 3 . CH 3 .
HaI-CH2CH2CONHal-CH 2 CH 2 CON
CH3 CH 3
NH,NH,
A. CH3 A. CH 3
NCH2CH2CON
R2 CH3 NCH 2 CH 2 CON
R 2 CH 3
CH3 CH 3
CH2=CHCONCH 2 = CHCON
CH3 CH 3
/CH3
R3-SO2OCH2CH2CON ^-Br-^ ^-NHCH2CH2CON / C H 3
R 3 -SO 2 OCH 2 CH 2 CON ^ -Br- ^ ^ -NHCH 2 CH 2 CON
N-CH7-CH7CONN-CH 7 -CH 7 CON
CH3 CH 3
CH,CH,
(I)(I)
CH3 CH 3
CH3 CH 3
-NHCH2CH2CON-NHCH 2 CH 2 CON
NHNH
CH3 CH 3
CH3 CH 3
nHCH2CH2COOHnHCH 2 CH 2 COOH
(oder funktioneile Derivate davon)(or functional derivatives thereof)
CH3 CH 3
HN (wäßrige Lösung)
CH3 HN (aqueous solution)
CH 3
-Br-Br
NHCH2CH2CNNHCH 2 CH 2 CN
Die praktische Ausführung der vorgenannten Verfahren zur Herstellung von N,N-Dimethyl-/>-(p-bromanilino)-propionamid geht folgendermaßen vor sich:The practical implementation of the aforementioned process for the preparation of N, N-dimethyl - /> - (p-bromanilino) -propionamide does the following:
a) Umsetzung von p-Bromanilin mit
N,N-Dimethyl-jS-halogenpropionamida) Implementation of p-bromoaniline with
N, N-dimethyl-jS-halopropionamide
Diese Umsetzung kann vorteilhafterweise durch Verschmelzen der Verbindungen unter Erhitzen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 1200C, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels, beispielsweise eines Alkalicarbonate, durchgeführt werden. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Endprodukt mit einem nichtpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, zur Entfernung anorganischer Substanzen, beispielsweise des Alkalihalogenides, extrahiert, und dann wird der Extrakt abgekühlt, worauf sich die gewünschte Verbindung abscheidet.This reaction can be advantageously carried out by fusing the compounds under heating, preferably at temperatures between 100 and 120 0 C, in the presence of a halogenwasserstoffabspaltenden agent, for example an alkali metal, are carried out. After completion of the reaction, the end product is extracted with a non-polar solvent such as benzene to remove inorganic substances such as the alkali halide, and then the extract is cooled, whereupon the desired compound is deposited.
b) Umsetzung von p-Bromanilin mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formelb) Reaction of p-bromoaniline with a compound of the following general formula
durchgeführt werden. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung unter Zusatz von Chinon und gegebenenfalls unter Durchleiten von Stickstoffgas ausgeführt werden. Dadurch kann eine Polymerisationsreaktion verhütet und die Ausbeute gesteigert werden.be performed. If necessary, the implementation can be carried out with the addition of quinone and, if appropriate can be carried out with a nitrogen gas bubbling therethrough. This can cause a polymerization reaction prevented and the yield increased.
Unter die durch die vorstehend angegebene allgemeine Formel (I) wiedergegebene Verbindung fällt
als neue Verbindung das Ν,Ν-Dimethyl-^-piperidinopropionamid,
welches durch Umsetzung eines Mols Piperidin mit einem Mol Acrylsäureester und anschließende
Umsetzung des Produktes mit einem Mol Dimethylamin hergestellt werden kann.
c) Umsetzung von p-Bromanilin mit einem N,N-Dimethylhydracrylamidmethansulfonat oder -toluolsulfonat
entsprechend der allgemeinen FormelThe compound represented by the general formula (I) given above includes Ν, Ν-dimethyl - ^ - piperidinopropionamide, which can be prepared by reacting one mole of piperidine with one mole of acrylic acid ester and then reacting the product with one mole of dimethylamine .
c) Reaction of p-bromoaniline with an N, N-dimethylhydracrylamide methanesulfonate or -toluenesulfonate according to the general formula
R3-SO2OCH2CH2CONR 3 -SO 2 OCH 2 CH 2 CON
CH,CH,
CH,CH,
worin R3 einen Methyl- oder Tolylrest bedeutet. Die Umsetzung kann durch das Reaktionsschemawherein R 3 denotes a methyl or tolyl radical. The reaction can be carried out by the reaction scheme
■55■ 55
BrBr
NH2-T-R3-SO2OCH2CH2COnNH 2 -TR 3 -SO 2 OCH 2 CH 2 COn
worin R1 und R2 gleiche oder unterschiedliche niedrige Alkylreste bedeuten und die Gruppierungwherein R 1 and R 2 are identical or different lower alkyl radicals and the grouping
6o6o
CH,CH,
den Fall andeutet, bei dem R1 und R2 gegebenenfalls unter Einschluß von Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff miteinander verbunden sind. Diese. Umsetzung kann vorteilhaft durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 100 und 2500C während 1 bis 30 Stundenindicates the case in which R 1 and R 2 are bonded to one another, optionally with the inclusion of oxygen, sulfur or nitrogen. This. Reaction can advantageously be carried out by heating to a temperature between 100 and 250 ° C. for 1 to 30 hours
NHCH9CH2CONNHCH 9 CH 2 CON
+R3-SO3H+ R 3 -SO 3 H
CH3 CH 3
wiedergegeben werden, worin R3 den vorstehend angegebenen Rest darstellt.are reproduced, in which R 3 represents the radical given above.
Vorzugsweise kann die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, durchgeführt werden.The reaction can preferably be carried out in a suitable solvent, for example alcohols will.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 0 und 100° C ausgeführt werden, jedoch kann die Ausbeute durch stärkeres Erhitzen gesteigert werden. Die Umsetzung ist nach 1 bis 15 Stunden beendet, und es ergibt sich eine hohe Ausbeute an dem gewünschten Produkt.The reaction can be carried out at a temperature between 0 and 100 ° C, however, the yield can can be increased by more intense heating. The reaction is over after 1 to 15 hours, and there is a high yield of the desired product.
Die Ausgangsstoffe, d. h. die beiden durch die vorstehende allgemeine Formel (II) wiedergegebenen Verbindungen, sind neu und in der Literatur noch nicht beschrieben. Diese Verbindungen können leicht hergestellt werden, indem beispielsweise Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid mit N,N-Dimethylhydracrylamid umgesetzt werden.The starting materials, d. H. the two compounds represented by the above general formula (II), are new and not yet described in the literature. These connections can easily be made be by, for example, methanesulfonyl chloride or toluenesulfonyl chloride with N, N-dimethylhydracrylamide implemented.
d) Umsetzung von p-Bromanilin mit N,N-Dimethylacrylamidd) Reaction of p-bromoaniline with N, N-dimethylacrylamide
Diese Umsetzung kann vorzugsweise in Toluol, Benzol, Chloroform oder Äthanol in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie Essigsäure, ausgeführt werden.This reaction can preferably be carried out in toluene, benzene, chloroform or ethanol in the presence of acidic Catalysts such as acetic acid are run.
Wenn ein Alkohol, wie Äthanol, verwendet wird, ist es am günstigsten, die Umsetzung bei Raumtemperatur während einiger Tage ablaufen zu lassen. Andererseits wird es bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 70 und 100° C während 10 bis 16 Stunden auszuführen.When an alcohol such as ethanol is used, it is best to run the reaction at room temperature to expire for a few days. On the other hand, it is preferred to carry out the reaction at one temperature between 70 and 100 ° C for 10 to 16 hours.
e) Bromierung des Ν,Ν-Dimethyl-^-anilinopropionamids e) bromination of Ν, Ν-dimethyl - ^ - anilinopropionamide
Bei dieser Umsetzung ist es vorteilhaft, das N,N-Dimethyl-/S-anilinopropionamid in einem Lösungsmittel, beispielsweise Eisessig, zu lösen und das Brom tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 5° C zuzugeben.In this reaction it is advantageous to use the N, N-dimethyl- / S-anilinopropionamide in a solvent, for example glacial acetic acid, to dissolve and the bromine dropwise with stirring at a temperature between Add 0 and 5 ° C.
Das Bromatom kann vorteilhaft in der gewünschten Stellung, d. h. der p-Stellung, eingeführt werden und wird kaum in anderen Stellungen eingefügt. Infolgedessen kann N,N-Dimethyl-^-(p-bromanilino)-propionamid in guten Ausbeuten erhalten werden.The bromine atom can advantageously be in the desired position, i.e. H. the p-position, and is hardly inserted in other positions. As a result, N, N-dimethyl - ^ - (p-bromanilino) -propionamide can be obtained in good yields.
f) Umsetzung von /S-(p-Bromanilino)-propionsäure oder funktionellen Derivaten davon mit Dimethyl-f) Implementation of / S- (p-bromoanilino) propionic acid or functional derivatives thereof with dimethyl
aminamine
Zu den angegebenen Derivaten gehören vorzugsweise Säureester, Säurehalogenide oder Säureanhydride. Um einen glatten Ablauf der Reaktion zu erhalten und um die Ausbeute zu steigern, ist es am geeignetsten, als Ausgangsstoff einen /?-(p-Bromanilino)-propionsäureester zu verwenden. Bei dieser Umsetzung wird vorzugsweise ein Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Alkohole, Benzol, Toluol oder Xylol, angewandt. Vorzugsweise wird die Umsetzung so durchgeführt, daß die Reaktionslösung einige Tage bei Raumtemperatur stehengelassen wird oder daß die Reaktionslösung 15 bis 30 Stunden auf 100 bis 1600C in einem geschlossenen Rohr erhitzt wird.The specified derivatives preferably include acid esters, acid halides or acid anhydrides. In order to obtain a smooth course of the reaction and to increase the yield, it is most suitable to use a /? - (p-bromoanilino) propionic acid ester as the starting material. A solvent such as water, alcohols, benzene, toluene or xylene is preferably used in this reaction. The reaction is preferably carried out in such a way that the reaction solution is left to stand for a few days at room temperature or that the reaction solution is heated to 100 to 160 ° C. in a closed tube for 15 to 30 hours.
g) Umsetzung von /3-(p-Bromanilmo)-propionitril mit einer wäßrigen Lösung von Dimethylaming) Implementation of / 3- (p-Bromanilmo) -propionitrile with an aqueous solution of dimethylamine
Bei der Umsetzung von /?-(p-Bromanilino)-propionitril mit einer wäßrigen Lösung von Dimethylamin erfolgen Hydrolyse und Amidierung gleichzeitig, und es ergibt sich das N,N-Dimethyl-/S-(p-bromanilino)-propionamid. When implementing /? - (p-Bromanilino) -propionitrile with an aqueous solution of dimethylamine, hydrolysis and amidation take place simultaneously, and the N, N-dimethyl- / S- (p-bromanilino) propionamide results.
Es ist vorteilhaft, vorzugsweise eine etwa 40%ige wäßrige Lösung von Dimethylamin zu ^-(p-Bromanilino)-propionitril zuzugeben und die Reaktionslösung zu erhitzen. Vorteilhaft werden 1 bis 5 Mol, insbesondere 2 bis 5 Mol, Dimethylamin angewandt. Um das gewünschte Produkt in guten Ausbeuten zu erhalten, ist es ratsam, die Umsetzung bei 100 bis 200° C während 10 bis 20 Stunden durchzuführen.It is advantageous, preferably an approximately 40% strength aqueous solution of dimethylamine to ^ - (p-bromoanilino) propionitrile add and heat the reaction solution. 1 to 5 mol, in particular, are advantageous 2 to 5 moles, dimethylamine applied. To get the desired product in good yields obtained, it is advisable to carry out the reaction at 100 to 200 ° C for 10 to 20 hours.
Nachfolgend sind die Ergebnisse der Untersuchung des N5N - Dimehtyl - β -(ρ - bromanilino) - propionamids auf pharmakologische Eigenschaften und Nebenwirkungen aufgeführt.The results of the investigation of the N 5 N-dimethyl- β- (ρ - bromanilino) -propionamide for pharmacological properties and side effects are listed below.
I. Analgetische Wirkung nach der Elektrostimuliermethode I. Analgesic effect according to the electrostimulation method
Diese Untersuchung wurde an männlichen ddN-Mäusen (5 Wochen nach der Geburt) vorgenommen.This study was carried out on male ddN mice (5 weeks after birth).
Es wurden Mäuse eingesetzt, die nach 3- bis 9maliger Stimulation mit einem elektrischen Stimulator, wobei ihnen ein Stromstoß durch einen Strom in Rechteckwellenform von 50 V Gleichstrom 10 m/sec 1 Hertz (50 V. D. C. 10 m see 1 C. P. S.) von einer Elektrode in der Bauchstellung 1 cm von der Schwanzwurzel verabreicht wurde, einen Schrei abgaben.Mice were used which, after stimulation with an electrical stimulator 3 to 9 times, wherein them a current surge by a current in the form of a square wave of 50 V direct current 10 m / sec 1 Hertz (50 V.D.C. 10 m see 1 C.P.S.) administered from an electrode in the prone position 1 cm from the base of the tail gave off a scream.
Nach Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung bzw. von Aminopyrin als Vergleich wurde die Anzahl an Stimulationen gezählt, die notwendig waren, um die behandelten Mäuse zum Schreien zu bringen. Diese wurden als Schmerzgrenzschwelle notiert, und zwar je dreimal 30, 90 und 180 Minuten nach Verabreichung. Es wurde für jede Zeit das Verhältnis der Durchschnittswerte für die Schmerzgrenzschwelle zu dem Durchschnittswert aus dem Kontrollversuch vor Verabreichung berechnet. Die orale Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung wurde in Suspension mit der gewünschten Menge der Verbindung in 10 ecm einer 10%igen Lösung von Gummiarabikum vorgenommen und die subkutane Injektion wurde in salzsaurer Lösung der Verbindung ausgeführt, während orale Verabreichung und subkutane Injektion von Aminopyrin in Form einer wäßrigen Lösung durchgeführt wurde.After administration of the compound prepared according to the invention or of aminopyrine as a comparison the number of stimulations necessary to induce the treated mice to be counted was counted Bring screaming. These were noted as the pain threshold, namely three times 30, 90 and 180 minutes after administration. For each time the ratio of the averages for the Pain threshold calculated from the mean value from the control experiment before administration. Oral administration of the compound prepared according to the invention was carried out in suspension with the desired amount of the compound in 10 ecm of a 10% solution of gum arabic and the subcutaneous injection was carried out in hydrochloric acid solution of the compound, while oral Administration and subcutaneous injection of aminopyrine carried out in the form of an aqueous solution would.
artAdministration
art
der MäuseQuantity
of the mice
Fortsetzungcontinuation
artAdministration
art
der MäuseQuantity
of the mice
Schmerzgrenzschwellwerte zum Durch
schnittswert aus Kontrollversuch nachRatio of the average
Pain threshold values for through
average value from control test
1,08
1,19
1,0—20.74
1.08
1.19
1.0-2
0,93
0,89
0,960.73
0.93
0.89
0.96
200
300
100100
200
300
100
p.o.
p.o.
S. C. po
po
po
SC
48
12
1812th
48
12th
18th
1,42
1,85
1,721.00
1.42
1.85
1.72
Gummiarabikum10% solution of
Gum arabic
(ccm/kg)10
(ccm / kg)
(ccm/kg)10
(ccm / kg)
p. o. bedeutet orale Verabreichung,
s. c. bedeutet subkutane Injektion.po means oral administration,
sc means subcutaneous injection.
Aus den in der Tabelle I veranschaulichten Werten ersieht man, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung beachtlich wirksame analgetische Eigenschaften hat, verglichen mit Aminopyrin, da 300 mg/kg p. 0. der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung gleiche Wirksamkeit wie 200 mg/kg p. o. Aminopyrin zeigen.From the values illustrated in Table I, it can be seen that that prepared according to the invention Compound has remarkably effective analgesic properties compared to aminopyrine as 300 mg / kg p. 0. the compound prepared according to the invention has the same effectiveness as 200 mg / kg p. o. aminopyrine show.
II. Untersuchung der entzündungshemmenden
Wirkung nach der Filterpapierkugel-MethodeII. Study of anti-inflammatory
Effect according to the filter paper ball method
Die Methode mit Filterpapierkügelchen stellt eine Modifizierung der Methode mit Baumwollkügelchen dar. Dabei werden gleichförmige Filterpapierteilchen in das Subkutangewebe unterhalb der Rückenhaut bei Mäusen implantiert. Diese Filterpapierteilchen nehmen an Gewicht zu in dem Maße, in dem sie infolge von Entzündung vom Gewebe abgegebenen Ausscheidungen absorbieren. Wenn man entzündungshemmende Mittel, wie z. B. Cortison, verabreicht, so wird die durch solche Ausscheidungen eintretende Gewichtszunahme der Papierstückchen geringer. An Hand dieser Methode wurde die entzündungshemmende Wirkung des erfindungsgemäß hergestellten Produktes geprüft. Dazu wurde die Rückenhaut von männlichen ddY-Mäusen (5 Wochen nach der Geburt) geöffnet, und es wurden zwei trockene sterilisierte Filterpapierkügelchen die zu einer Größe von 15 χ 18 mm geschnitten und dreifach gefaltet waren, in der Gegend des Schulterblattes und nahe den Hüftteilen eingesetzt. Anschließend wurde der geöffnete Teil vernäht.The filter paper ball method is a modification of the cotton ball method Here, uniform filter paper particles are drawn into the subcutaneous tissue below the skin of the back implanted in mice. These filter paper particles increase in weight to the extent that they as a result absorb waste released from tissue by inflammation. When you get anti-inflammatory Means such as B. cortisone administered, so that occurs through such excretions The increase in the weight of the pieces of paper is less. Using this method was the anti-inflammatory Checked the effect of the product produced according to the invention. For this purpose, the skin of the back was made of male ddY mice (5 weeks after birth) were opened and two dry ones were sterilized Filter paper beads cut to a size of 15 18 mm and folded in three, in around the shoulder blade and near the hip parts. Then the opened Part sewn.
10 Tiere wurden je zu bestimmten Zeiten getötet, die Filterpapierkügelchen wurden entnommen und deren Gewicht bestimmt. Die Durchschnittsgewichte und die Standardfehler wurden berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt.10 animals were each sacrificed at certain times, the filter paper beads were removed and whose weight is determined. The mean weights and standard errors were calculated. The results are listed in Table II.
Zeit
(Stunden)time
(Hours)
0,5
10.5
1
Gewichtsveränderung der implantierten
Papierkügelchen, mgChange in weight of the implanted
Paper beads, mg
5555
6060
Kontrollprobe
(nur Gummiarabikum) Control sample
(only gum arabic)
43,48 ± 2,5043.48 ± 2.50
Aminopyrin
(400 mg/kg p. o.)Aminopyrine
(400 mg / kg po)
48,20 ± 2,3048.20 ± 2.30
erfindungsgemäß erhältliche
Verbindungobtainable according to the invention
connection
(200 mg/kg p. o.)(200 mg / kg p. O.)
31,83 ± 4,23 41,20 ± 6,15 38,60 ± 2,6031.83 ± 4.23 41.20 ± 6.15 38.60 ± 2.60
6565
erhältlicheaccording to the inventionC
available
(200 mg;kg p.o.)connection
(200 mg; kg po)
(Stunden)time
(Hours)
arabikum)(rubber only
arabic)
Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich, läßt sich durch Verabreichung von Aminopyrin die Gewichtszunahme des Filterpapiers nur 2 bis 4 Stunden unterdrücken, dagegen kann durch Verabreichung von erfindungsgemäß hergestelltem Produkt die Gewichtszunahme des Papiers bis zu etwa 24 Stunden angehalten werden.As can be seen from the table above, the administration of aminopyrine can increase the weight of the filter paper can only be suppressed for 2 to 4 hours; however, administration of product produced according to the invention, the increase in weight of the paper stopped for up to about 24 hours will.
Demzufolge erweist sich das erfindungsgemäß gewonnene N,N-Dimethyl-/?-(p-bromanilino)-propionamid gegenüber Aminopyrin im Hinblick auf seine entzündungshemmende Eignung beträchtlich überlegen. Accordingly, the N, N-dimethyl - /? - (p-bromanilino) -propionamide obtained according to the invention is found considerably superior to aminopyrine in terms of its anti-inflammatory properties.
III. Akute ToxizitätIII. acute toxicity
An männliche ddY-Mäuse (8 Wochen nach der Geburt) wurde oral die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung verabreicht und die LD50 zu 2431,0 mg/kg nach der Methode von P r ο b i t berechnet. Im Fall von Aminopyrin beträgt die LD50 834,0 mg/kg. Aus diesen Versuchsergebnissen ergibt sich eindeutig, daß die Toxizität von N,N-Dimethyl-j9-(p-bromanilino)-propionamid beträchtlich niedriger als diejenige von Aminopyrin ist.The compound obtainable according to the invention was orally administered to male ddY mice (8 weeks after birth) and the LD 50 was calculated to be 2431.0 mg / kg according to the P rο bit method. In the case of aminopyrine, the LD 50 is 834.0 mg / kg. From these test results it is clear that the toxicity of N, N-dimethyl-j9- (p-bromanilino) propionamide is considerably lower than that of aminopyrine.
IV. Bildung von MethämoglobinIV. Formation of methemoglobin
Bei Verabreichung von Medikamenten mit Anilinderivaten an lebende Körper kann die Bildung von Methämoglobin im Blut beobachtet werden. Verbindungen, durch die eine große Menge Methämoglobin im Blut gebildet wird, werden nicht als Medi-When drugs containing aniline derivatives are administered to living bodies, the formation of Methemoglobin in the blood can be observed. Compounds that cause a large amount of methemoglobin formed in the blood are not used as medi-
409 611/202409 611/202
kamente verwendet. Im folgenden sind die Mengen an Methämoglobin, die sich im Blut von erwachsenen Hunden von 12 bis 16 kg gebildet hatten, nach oralerkamente used. The following are the amounts of methemoglobin that are found in the blood of adults Dogs had made 12 to 16 kg after oral
1010
Verabreichung von 1,0 g/Tier der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung und zum Vergleich dazu derselben Dosis von Phenacetin aufgeführt.Administration of 1.0 g / animal of the compound obtainable according to the invention and for comparison therewith the same dose of phenacetin listed.
(kg)Weight
(kg)
8Time (St.
8th
12unden)
12th
15,9
11,3
16,212.5
15.9
11.3
16.2
3,6
7,9
1,819.0
3.6
7.9
1.8
13,7
29,8
7,619.1
13.7
29.8
7.6
13,4
7,94.2
13.4
7.9
5,2
7,9
12,07.5
5.2
7.9
12.0
0,2
8,74.7
0.2
8.7
0
0,73.9
0
0.7
3,3
2,3
00
3.3
2.3
0
liche Verbindung 1,0 g
Phenacetin 1,0 gAccording to the invention
liche compound 1.0 g
Phenacetin 1.0 g
7,9
25,1
23,018.0
7.9
25.1
23.0
Wie sich aus Tabelle III ergibt, ist die in Hunden bei Verabreichung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung gebildete Menge an Methämoglobin niedriger als diejenige, die durch Phenacetin gebildet wird. Infolgedessen kann die Bildung von Methämoglobin auf Grund der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung in diesem Ausmaß als nicht ernsthaft bei der üblichen Dosis bei der Verabreichung an Menschen betrachtet werden.As can be seen from Table III, that in dogs when administered is that obtainable according to the invention The amount of methemoglobin formed in the compound is lower than that formed by phenacetin will. As a result, the formation of methemoglobin due to the inventively obtainable Compound to this extent as not serious at the usual dose when administered People are looked at.
Aus den vorstehenden medizinischen Versuchswerten ergibt sich, daß die analgetische Wirkung von N,N-Di-methyl-/?-(p-bromanilino)-propionamid etwas geringer ist als die von Aminopyrin und daß Ν,Ν-Dimethyl-/S-(p-bromanilino)-propionamid dem Aminopyrin sowohl hinsichtlich der entzündungshemmenden Wirkung als auch in bezug auf deren Dauer beachtlich überlegen ist.From the above medical test values it can be seen that the analgesic effect of N, N-dimethyl - /? - (p-bromanilino) -propionamide is slightly lower than that of aminopyrine and that Ν, Ν-dimethyl- / S- (p-bromanilino) -propionamide the aminopyrine both in terms of the anti-inflammatory effect and in terms of their duration is superior.
Die Werte der LD50 und die bei Verabreichung der Medikamente hervorgerufenen Symptome sind bei der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung beträchtlich niedriger als bei Verabreichung von Aminopyrin. Weiterhin stellt sich bei der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung eine geringere Bildung von Methämoglobin als bei dem üblicherweise verwendeten Phenacetin ein, weshalb N,N-Dimethyl-/?-(p-bromanilino)-propionamid als Medikament mit sehr geringer Nebenwirkung bezeichnet werden muß.The values of the LD 50 and the symptoms produced when the medicament is administered are considerably lower with the compound obtainable according to the invention than when aminopyrine is administered. Furthermore, a lower formation of methemoglobin occurs with the compound obtainable according to the invention than with the commonly used phenacetin, which is why N, N-dimethyl - /? - (p-bromanilino) -propionamide must be described as a drug with very few side effects.
Ν,Ν - Dimethyl - β - (ρ - bromanilino) - propionamid kann einzeln eingenommen oder durch Subkutaninjektion verabreicht werden. Jedoch zeigt die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung eine besondere synergistische Wirkung bei Zusatz von solchen Medikamenten wie Aminopyrin, Phenacetin oder Barbital, so daß in Betracht zu ziehen ist, diese Verbindung vorzugsweise als Zusatzkomponente zu den vorstehend angegebenen Analgetikas zu verwenden.Ν, Ν - Dimethyl - β - (ρ - bromanilino) - propionamide can be taken individually or administered by subcutaneous injection. However, the compound obtainable according to the invention shows a particular synergistic effect when such medicaments as aminopyrine, phenacetin or barbital are added, so that consideration should be given to using this compound preferably as an additional component to the above-mentioned analgesics.
Beispiel 1
(Methode a)example 1
(Method a)
Ein Gemisch aus 9,6 g p-Bromanilin, 5,0 g Ν,Ν-DimethyI-/3-chlorpropionamid und 5,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde durch Erhitzen auf 130 bis 140° C unter Rühren geschmolzen. Nach 3 Stunden wurde dieses Gemisch abgekühlt und mit 100 ml heißem Benzol extrahiert. Durch Stehen in der Kälte wurde das kristalline Produkt erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthanol ergaben sich 6 g N,N-Di- ~methyl-/}'-(p-bromanilino)-propionamid, F. = 113 bis 1150C.A mixture of 9.6 g of p-bromoaniline, 5.0 g of Ν, Ν-dimethyl / 3-chloropropionamide and 5.1 g of anhydrous potassium carbonate was melted by heating to 130 to 140 ° C. with stirring. After 3 hours this mixture was cooled and extracted with 100 ml of hot benzene. Standing in the cold gave the crystalline product. After recrystallization from ethanol resulted in 6 g of N, N-di- methyl ~ - /} '- (p-bromoanilino) propionamide, mp = 113 to 115 0 C.
Elementaranalyse für QiH15ON2Br:Elemental analysis for QiH 15 ON 2 Br:
Berechnet ... C 48,72, H 5,58, N 10,33%; .
gefunden .... C 48,61, H 5,46, N 10,21%.Calculated ... C 48.72, H 5.58, N 10.33%; .
found .... C 48.61, H 5.46, N 10.21%.
Beispiel 2
(Methode a)Example 2
(Method a)
Ein Gemisch aus 9,6 g p-Bromanilin, 10 g Ν,Ν-Dimethyl-ß-brompropionamid und 2,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat wurde durch Erhitzen auf 130 bis 140° C während 3 Stunden unter Rühren geschmolzen. Anschließend, ergaben sich nach demselben Verfahren wie im Beispiel 1 6,5 g ^N-Dimethyl-^p-bromanilino)-propionamid, F. = 113 bis 115° C.A mixture of 9.6 g of p-bromoaniline, 10 g of Ν, Ν-dimethyl-ß-bromopropionamide and 2.2 g of anhydrous sodium carbonate was melted by heating at 130 to 140 ° C for 3 hours with stirring. Subsequently, the same procedure as in Example 1 resulted in 6.5 g of ^ N-dimethyl- ^ p-bromanilino) propionamide, F. = 113 to 115 ° C.
- (Methode b)- (method b)
Ein Gemisch aus 50 g Ν,Ν-Dimethyl-ß-dimethylaminopropionamid, 5,97 g p-Bromanilin und 0,05 g Hydrochinon wurde auf 210 bis 220° C in einem ölbad 4 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol ergaben sich 4,3 g N,N-Dimethyl-/?-(p-bromanilino)-propionamid, F. = 114,5 bis 1150C.A mixture of 50 g of Ν, Ν-dimethyl-ß-dimethylaminopropionamide, 5.97 g of p-bromoaniline and 0.05 g of hydroquinone was heated to 210 to 220 ° C. in an oil bath for 4 hours. The reaction mixture was left to stand at room temperature overnight and the solid obtained was filtered off. / -? - (p-bromoanilino) propionamide, mp = 114.5 to 115 0 C. after recrystallization from ethanol to 4.3 g N, N-dimethyl gave
Elementaranalyse für C11H15 ON2Br:Elemental analysis for C 11 H 15 ON 2 Br:
Berechnet ... C 48,72, H 5,58, N 10,33%;
. gefunden .... C 48,88, H 5,62, N 10,21%.Calculated ... C 48.72, H 5.58, N 10.33%;
. found .... C 48.88, H 5.62, N 10.21%.
Beispiel 4
(Methode b)Example 4
(Method b)
Ein Gemisch aus 30 g Ν,Ν-Dimethyl-ß-dimethylaminopropionamid und 30 g p-Bromanilin wurde auf einem ölbad 10 Stunden lang bei 200° C erhitzt, während Stickstoff durchgeleitet wurde, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht zur Abscheidung des Feststoffes stehengelassen. Nach Umkristallisation aus Äthanol ergaben sich 26,4 g N,N-Dimethyl-/3-(p-bromanilino)-propionamid, F. = 114,5 bis 116° C. Bei einer Mischschmelzpunktbestimmung mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung zeigte sich keine Depression.A mixture of 30 g of Ν, Ν-dimethyl-ß-dimethylaminopropionamide and 30 g of p-bromoaniline was heated on an oil bath for 10 hours at 200 ° C while Nitrogen was bubbled through, then the reaction mixture was allowed to separate overnight Solid left to stand. After recrystallization from ethanol there were 26.4 g of N, N-dimethyl- / 3- (p-bromanilino) propionamide, F. = 114.5 to 116 ° C. With a mixed melting point determination with the after The compound obtained in Example 3 showed no depression.
B e i s ρ i e 1 5
(Methode b)B is ρ ie 1 5
(Method b)
Ein Gemisch aus 17,2 g p-Bromanilin und 9,3 g Ν,Ν - Dimethyl - β - piperidinopropionamid wurde 5 Stunden lang auf 150 bis 1600C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde stehengelassen und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol ergaben sich 6,4 g N,N-Dimethyl-/3-(p-bromanilino)-propionamid, F. = 114,5 bis 1160C. Bei einer Mischschmelzpunktbestimmung mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung zeigte sich keine Depression. A mixture of 17.2 g of p-bromoaniline and 9.3 g of Ν, Ν - dimethyl - β - piperidinopropionamide was heated to 150 to 160 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was left to stand and the solid obtained was filtered off. After recrystallization from ethanol to 6.4 g N, N-dimethyl / 3- (p-bromoanilino) propionamide, mp = 114.5 to 116 0 C. In a mixed melting point determination with the compound obtained according to Example 3 compound showed arose no depression.
Beispiel 6
(Methode c)Example 6
(Method c)
16,6 g Ν,Ν-Dimethylhydracrylamid-p-toluolsulfonat und 21 g p-Bromanilin wurden in 95%igem Äthanol geöst. Nach Erhitzen am Rückfluß während 12 Stunden wurde das Äthanol abdestilliert. 200 ml einer 50%igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd wurden zugefügt und der gebildete Niederschlag durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Benzol ergaben sich 11,5g N,N-Dimethyl-,3-(p-bromanilino)-propionamid in Form von farblosen Platten, F. = 113 bis16.6 g of Ν, Ν-dimethylhydracrylamide-p-toluenesulfonate and 21 g of p-bromoaniline were dissolved in 95% ethanol. After refluxing during The ethanol was distilled off for 12 hours. 200 ml of a 50% aqueous solution of potassium hydroxide were added and the precipitate formed was collected by filtration, washed with water and dried. After recrystallization from benzene, 11.5 g of N, N-dimethyl-, 3- (p-bromanilino) propionamide were obtained in the form of colorless plates, F. = 113 to
Beispiel 9
(Methode e)Example 9
(Method e)
Eine Lösung von 9 g Brom in 50 ml Eisessig wurde tropfenweise zu einer Lösung von 10 g Ν,Ν-Dimethyl-. /7-anilinopropionamid in 100 ml Eisessig unter Kühlung mit Eis und Rühren zugegeben. 10 ml 5%iges Ätzalkali wurden zu dem nach der Destillation des Gemisches hinterbliebenen Rückstand zugesetzt, und ίο es wurde abgekühlt, worauf sich Kristalle abschieden. Nach Umkristallisation aus Äthanol ergaben sich 8,5 g N,N-Dimethyl-/3-(p-bromanilino)-propionamid, F. = 113 bis 1150C.A solution of 9 g of bromine in 50 ml of glacial acetic acid was added dropwise to a solution of 10 g of Ν, Ν-dimethyl-. / 7-anilinopropionamide in 100 ml of glacial acetic acid was added while cooling with ice and stirring. 10 ml of 5% caustic alkali was added to the residue left after the mixture was distilled, and it was cooled, whereupon crystals separated out. After recrystallization from ethanol to 8.5 g N, N-dimethyl / 3- (p-bromoanilino) propionamide, mp = 113 to 115 0 C. gave
Elementaranalyse für C11H15ON2Br:Elemental analysis for C 11 H 15 ON 2 Br:
Berechnet ... C48,82, H5,58, N 10,33%;
gefunden .... C 48,69, H 5,67, N 10,31%.Calculated ... C48.82, H5.58, N 10.33%;
found .... C 48.69, H 5.67, N 10.31%.
Beispiel 10
(Methode f)Example 10
(Method f)
Elementaranalyse für C11H15ON2Br:Elemental analysis for C 11 H 15 ON 2 Br:
Berechnet ... C48,72, H5,58, N 10,33%;
gefunden .... C 48,65, H 5,72, N 10,46%.Calculated ... C48.72, H5.58, N 10.33%;
found .... C 48.65, H 5.72, N 10.46%.
Beispiel 7
(Methode c)Example 7
(Method c)
Eine Lösung von 19,5 g Ν,Ν-Dimethylhydracrylamidmethansulfonat und 32 g p-Bromanilin in 95%igem Äthanol wurde 7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und nach demselben Verfahren wie im Beispiel 6 behandelt, wobei sich 4,6 g N,N-Dimethyl-^-(p-bromanilino)-propionamid in Form farbloser Platten vom F. = 113 bis 115° C ergaben.A solution of 19.5 g Ν, Ν-dimethylhydracrylamide methanesulfonate and 32 g of p-bromoaniline in 95% ethanol was refluxed for 7 hours and following the same procedure as in Example 6 treated, whereby 4.6 g of N, N-dimethyl - ^ - (p-bromanilino) -propionamide in the form of colorless plates with a melting point of 113 to 115 ° C.
Eine Mischschmelzpunktbestimmung mit der nach Beispiel 6 erhaltenen Verbindung zeigte keine Depression. Determination of the mixed melting point with the compound obtained according to Example 6 showed no depression.
Beispiel 8
(Methode d)Example 8
(Method d)
1,5 ml Eisessig wurden zu einer Lösung von 5,6 g Ν,Ν-Dimethylacrylamid und 9,8 g p-Bromanilin in 35 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Woche stehengelassen, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und eine kleine Menge Äther zu dem Rückstand zugesetzt, worauf das Gemisch in Eis gekühlt wurde, um Kristalle abzuscheiden. Nach Umkristallisation aus Aceton ergaben sich 8,0 g N,N-Dimethyl-;S-(p-bromanilino)-propionamid in Form treppenartiger Kristalle, F. = 114,5 bis Ii6°C.1.5 ml of glacial acetic acid were added to a solution of 5.6 g of Ν, Ν-dimethylacrylamide and 9.8 g of p-bromoaniline in 35 ml of ethanol are added. The mixture was left to stand for 1 week, then the solvent became distilled off and a small amount of ether added to the residue, whereupon the mixture was cooled in ice was used to deposit crystals. After recrystallization from acetone, 8.0 g of N, N-dimethyl-; S- (p-bromanilino) propionamide were obtained in the form of step-like crystals, m.p. = 114.5 to 16 ° C.
Elementaranalyse für CnH15ON2Br:Elemental analysis for C n H 15 ON 2 Br:
Berechnet ... C 48,72, H 5,58, N 10,33%;
gefunden .... C 49,00, H 5,66, N 10,50%.Calculated ... C 48.72, H 5.58, N 10.33%;
found .... C 49.00, H 5.66, N 10.50%.
Ein Gemisch aus 66 g /S-(p-Bromanilino)-propionsäureäthylester und 64 g einer 33%igen wäßrigen Lösung von Dimethylamin wurde 6 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene kristalline Produkt wurde in Chloroform gelöst und die Lösung über einer Säule aus Aluminiumoxid gereinigt, wodurch 19,6 g N1N-Dimethyl-jS-(p-bromanilino)-propionamid,F. = 114,5 bis 116° C, in Form von treppenartigen Kristallen erhalten wurden.A mixture of 66 g / S- (p-bromanilino) -propionic acid ethyl ester and 64 g of a 33% strength aqueous solution of dimethylamine was left to stand for 6 days at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure on a water bath. The residue was recrystallized from acetone. The crystalline product obtained was dissolved in chloroform and the solution purified on a column of alumina, whereby 19.6 g of N 1 N-dimethyl-JS (p-bromoanilino) -propionamide, F. = 114.5 to 116 ° C, in the form of step-like crystals.
Elementaranalyse für C11H15ON2Br:Elemental analysis for C 11 H 15 ON 2 Br:
Berechnet ... C 48,72, H 5,58, N 10,33%;
gefunden .... C48,88, H5,62, N 10,21%.Calculated ... C 48.72, H 5.58, N 10.33%;
found .... C48.88, H5.62, N 10.21%.
Beispiel 11
(Methode g)Example 11
(Method g)
Ein Gemisch aus 4,8 g /?-(p-Bromanilino)-propionitril und 4,8 g einer wäßrigen Lösung mit 40% Dimethylamin wurde in einem geschlossenen Rohr 20 Stunden lang auf 15O0C erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Überschuß an Dimethylamin unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand hinterblieb. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol ergaben sich 1,6 g N,N-Dimethyl- ^-(p-bromanilino^propionamid, F. = 113 bis 1150C.A mixture of 4.8 g /? - (p-bromoanilino) propionitrile and 4.8 g of an aqueous solution of 40% dimethylamine was heated in a sealed tube for 20 hours at 15O 0 C. After cooling, the excess dimethylamine was distilled off under reduced pressure, leaving a residue. Recrystallization of the residue from ethanol resulted in 1.6 g of N, N-dimethyl ^ - (p-bromoanilino ^ propionamide, mp = 113 to 115 0 C.
Elementaranalyse für C11H15ON2Br:Elemental analysis for C 11 H 15 ON 2 Br:
Berechnet ... C 48,72, H 5,58, N 10,33%;
gefunden .... C 48,70, H 5,36, N 10,52%.
55 Calculated ... C 48.72, H 5.58, N 10.33%;
found .... C 48.70, H 5.36, N 10.52%.
55
(Methode g)(Method g)
Ein Gemisch aus 4,8 g ^-(p-Bromanilino)-propionitril und 12 g einer 40%igen wäßrigen Lösung von Dimethylamin, die entsprechend 5 Mol reines Dimethylamin enthielt, wurde 20 Stunden lang auf 150° C in einem geschlossenen Rohr erhitzt. Nach beendeter Umsetzung ergaben sich nach demselben Verfahren wie im Beispiel 11 20 g N,N-Dimethyl-/3-(p-bromanilino)-propionamid in Form von Nadeln, F. = 113 bis 115° C.A mixture of 4.8 g of ^ - (p-bromoanilino) propionitrile and 12 g of a 40% strength aqueous solution of dimethylamine, which corresponds to 5 moles of pure dimethylamine was heated to 150 ° C in a closed tube for 20 hours. After finished Implementation resulted in the same procedure as in Example 11, 20 g of N, N-dimethyl- / 3- (p-bromanilino) propionamide in the form of needles, F. = 113 to 115 ° C.
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- 1964-02-10 CH CH156564A patent/CH466260A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |