DE1695328C3 - Cinnamylpiperazine compounds, processes for their preparation and medicinal preparations containing these compounds - Google Patents
Cinnamylpiperazine compounds, processes for their preparation and medicinal preparations containing these compoundsInfo
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Description
CH = CH-CH1-NCH = CH-CH 1 -N
NHNH
(H)(H)
3535
worin X die angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure RCOOH acyliert, wobei R die angegebene Bedeutung hat, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure zum Salz umsetzt.wherein X has the meaning given, with a reactive derivative of an aliphatic carboxylic acid RCOOH acylated, where R has the meaning given, and the product obtained, if appropriate with an acid, to form the salt implements.
8. Arzneipräparate mit analgetischer und antiphlogistischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, als Wirkstoff.8. Medicinal preparations with analgesic and anti-inflammatory effects, characterized by a content of at least one compound according to claim 1, formula I, as active ingredient.
Die Erfindung betrifft Cinnamylpiperazinverbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze The invention relates to cinnamylpiperazine compounds of the general formula I and their acid addition salts
V_/>— CH = CH -V_ / > - CH = CH -
N-COR (I)N-COR (I)
5555
6060
in der R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet.in which R is a linear or branched alkyl radical having 2 or 3 carbon atoms and X is hydrogen or represents a halogen atom.
In Formel I bedeutet —COR vorzugsweise eine Propionyl-, n-Butyryl- oder Isobutyrylgruppe.In formula I —COR preferably denotes a propionyl, n-butyryl or isobutyryl group.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer Wirkung als Serotoninantagonisten, als Analuetika und auch als Antiphlogistika sehr brauchbar.Because of their action as serotonin antagonists, the compounds according to the invention are useful as analgesics and also very useful as anti-inflammatory drugs.
Die Gruppe der neuen Verbindungen ist durch die Kombination der Cinnamylgruppc mit der Piperazingruppe gekennzeichnet, wobei die Piperazingruppe unterschiedliche Carbonsäurereste in Amidbindung gebunden enthält.The group of new compounds is formed by the combination of the cinnamyl group with the piperazine group characterized, the piperazine group having different carboxylic acid residues in an amide bond contains bound.
Die neuen Analgetika unterscheiden sic.i daher in ihrer chemischen Struktur ganz grundlegend von bekannten Analgetika, die sich von Salicylsäure, Anilin oder Pyrazol ableiten.The new analgesics therefore differentiate between Their chemical structure is quite fundamentally different from known analgesics, which differ from salicylic acid to aniline or derive pyrazole.
Die analgetische Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mit der Wirkung von Aminophenazon, das ein bekanntes Analgetikum ist, sowie von l,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin verglichen und als hervorragend befunden.The analgesic effect of some compounds according to the invention was compared with the effect of Aminophenazone, which is a known analgesic, as well as 1,4-bis- (diphenylacetyl) -piperazine compared and found to be excellent.
Bei der Druckreizmethode an Mäusen zeigt 1,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin bei intraperitonealer Verabreichung zwar eine beträchtliche analgetische Wirkung, die jedoch etwa fünfmal niedriger ist als der entsprechende Wert Fur die erfindungsgemäße Verbindung. In the printing method irritant on mice shows 1,4-bis (diphenylacetyl) piperazine when administered intraperitoneally, although a considerable analgesic action, but which is about five times lower than the corresponding value for the compound of the invention.
Bei der D'Amour-Smith-Methode wird der Schwanz einer Maus einer Wärmestrahlung ausgesetzt, und die analgetische Wirkung wird auf der Basis der für den Schwanzausschlag erforderlichen Zeit bestimmt. Bei diesem Versuch ergibt sich eine etwa 23mal höhere Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung, verglichen mit l,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin.In the D'Amour-Smith method, the tail becomes a mouse is exposed to thermal radiation, and the analgesic effect is determined on the basis of that for the Tail rash determined time required. In this experiment the result is about 23 times higher Activity of the compound according to the invention compared with 1,4-bis (diphenylacetyl) piperazine.
Bei oraler Verabreichung von l,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin werden selbst bei einer Dosis von 300 mg/kg sowohl nach der D'Amour-Smith-Methode als auch nach der Druckreizmethode lediglich geringe Wirkungen erzielt. Man nimmt an, daß dies auf der geringen Wasserlöslichkeit und einer schlechten Absorption der vorgenannten Verbindung im Verdauungskanal beruht. Die orale Anwendung der vorgenannten Verbindung ist somit unvorteilhaft. Im Gegensatz hierzu weist die erfindungsgemäße Verbindung bei jeder Versuchsmethode, unabhängig von der Verabreichungsart, eine beträchtliche analgetische Wirkung auf, die weit höher ist als die bei Verwendung der Vergleichsverbindung erzielte Wirkung. With oral administration of 1,4-bis (diphenylacetyl) -piperazine, even at a dose of 300 mg / kg according to both the D'Amour-Smith method and the pressure stimulus method only low effects achieved. It is believed that this is due to the poor water solubility and poor Absorption of the aforementioned compound is based in the alimentary canal. Oral use of the aforementioned Connection is therefore disadvantageous. In contrast to this, the compound according to the invention in every experimental method, regardless of the mode of administration, a considerable analgesic effect Effect that is far higher than the effect obtained using the comparative compound.
Auch bei subkutaner Verabreichung (Writhing-Methode) erzielt l,4-Bis-(diphenyiacetyl)-piperazin nur eine sehr schwache Wirkung. Auf die außerordentlich schlechte Rescrbierbarkeit ist auch der hohe LD50-Wert zurückzuführen.Even when administered subcutaneously (writhing method), 1,4-bis (diphenyiacetyl) piperazine only has a very weak effect. The high LD 50 value can also be attributed to the extremely poor recoverability.
Von großem Vorteil ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Analgetika keine Gewöhnungserscheinungen hervorrufen (Fig. 1 und 2). It is of great advantage that the compounds according to the invention, as analgesics, do not cause any habituation symptoms (FIGS. 1 and 2).
F i g. 1 zeigt, daß sogar bei einer Dosierung von 100 mg/kg oral keine Gewöhnung an die erfindungsgemäße Verbindung eintritt, wogegen Morphinhydrochlorid in einer Menge von 4 mg/kg subkutan starke Gewöhnung hervorruft.F i g. 1 shows that even at a dosage of 100 mg / kg orally there is no habituation to the invention Compound enters, whereas morphine hydrochloride in an amount of 4 mg / kg subcutaneously strong Getting used to.
Aus F i g. 2 geht hervor, daß die mit Morphinhydrochlorid behandelte Gruppe eine Abhängigkeit des Körpergewichts von der Verabreichung, also eine Sucht, zeigte, da einen Tag nach dem Entzug des Medikaments das Körpergewicht merklich absank. Dagegen zeigen die mit l-Cinnamyl-4-butyryl-piperazinhydrochlorid behandelten Tiere diese Wirkungen nicht, woraus geschlossen werden kann, daß diese Verbindung gemäß der Erfindung keine Sucht verursacht.From Fig. Figure 2 shows that the group treated with morphine hydrochloride had an addiction of body weight from the administration, i.e. an addiction, showed that one day after withdrawal of the Medication body weight dropped noticeably. In contrast, those with l-cinnamyl-4-butyryl-piperazine hydrochloride show If animals did not treat these effects, it can be concluded that this compound according to the invention is not addictive caused.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cinnamylpiperazinverbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einThe invention also relates to a process for the preparation of the cinnamylpiperazine compounds of the formula I, which is characterized by the fact that one
cinnarnylpiperazin der allgemeinen Formel II cinnarny lpiperazine of the general formula II
.TH=CH-CH2-N' NH (II).TH = CH-CH 2 -N 'NH (II)
worin X die angegebene Bedeutung hat, mit einemwherein X has the meaning given, with a
ktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonrfa r(7OOH acyliert, wobei R die angegebene κ Bedeutung hat, und das erhaltene Produkt gegebenen-MIs mit einer Säure zum Salz umsetzt.Active derivative of an aliphatic carbon r f a r (7OOH acylated, where R has the given κ meaning, and the product obtained reacts given MIs with an acid to form the salt.
Als reaktives Derivat einer aliphatischen Säure st im erfindungsgemäßen Verfahren z. B. das Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ein Ester der ent- ι sprechenden Säure geeignet. ...As a reactive derivative of an aliphatic acid st in the process according to the invention, for. B. the acid halide, an acid anhydride or an ester of the corresponding acid is suitable. ...
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipraparate mit nalgetischer und antiphlogislischer Wirkung, die natch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel 1 als Wirkstoff gekennzeichnet sind.The invention also relates to medicinal preparations with nalgesic and anti-inflammatory effects which are characterized as containing at least one compound of formula 1 as an active ingredient.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Eine Lösung von 4,9 g Propionylchlorid in Chloroform wird unter Rühren zu einem Gemisch von 1 Cinnamylpiperazin (10,7 g) und Natriumbicarbonat (4 5 g) in 100 cm3 Chloroform gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird noch eine Zeitlang gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt der unter vermindertem Druck destilliert wird, wobei l-Cinnamyl-4-propionylpiperazin als farblose viskose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 196—201° C (0,5 mm Hg) erhalten wird.A solution of 4.9 g of propionyl chloride in chloroform is added with stirring to a mixture of 1 cinnamylpiperazine (10.7 g) and sodium bicarbonate (45 g) in 100 cm 3 of chloroform. After the addition is complete, the mixture is stirred for a while. The resulting solution is then washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to a syrup, which is distilled under reduced pressure, yielding 1-cinnamyl-4-propionylpiperazine as a colorless viscous liquid with a boiling point of 196-201 ° C ( 0.5 mm Hg).
Diese Flüssigkeit wird in 100 cm3 trockenem Benzol gelöst und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt Das Produkt wird durch Abfiltrieren gesammelt und aus Athanol/Äther umkristallisiert und 1-Cinnamvl-4-propionylpiperazinhydrochlorid als farblose Nadeln vom F. 184—187°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 11,5 g (73,8%).This liquid is dissolved in 100 cm 3 of dry benzene and dry hydrogen chloride is passed into the solution, a crystalline precipitate separating out.The product is collected by filtration and recrystallized from ethanol / ether and 1-cinnamon-4-propionylpiperazine hydrochloride as colorless needles with a mp of 184 -187 ° C. The yield is 11.5 g (73.8%).
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Calculated ... C 65.18, H 7.86, N 9.50%: found ..
C 64,73', H 7/78, N 9,33%.C 64.73 ', H 7/78, N 9.33%.
butyrylpiperazinhydrochlorid als farblose Nadeln vom F. 202- 204 C erhalten. Die Ausbeute beträgt 72"/,.butyrylpiperazine hydrochloride as colorless needles from M.p. 202-204 C. The yield is 72 "/ ,.
Analyse Tür CVH25N2OCI:Analysis door CVH 25 N 2 OCI:
Berechnet ... C 66,10, H 8,15, N 9,07%; gefunden .... C 65,80, H 8,10, N 9,15%.Calculated ... C 66.10, H 8.15, N 9.07%; found .... C 65.80, H 8.10, N 9.15%.
Eine Lösung von 4,0 g Isobutyrylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch
von 7,7 g 1-Cinnamylpiperazin und 3,5 g Natriumbicarbonat in 100 cm3 Benzol gegeben. Nach vollständiger
Zugabe wird noch eine Zeitlang gerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und
dann getrocknet.In die Lösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet und der Niederschlag aus
Acetonitril umkristallisiert. Es werden 6,7 g (67.?%
Ausbeute) farbloser Kristallblättchen von 1-Cinnam>!-
4-isobuiyrylpiperazinhydrochlorid vom F. 214 bis
217 C erhalten.
Analyse UJrC17H25N2OCl:A solution of 4.0 g of isobutyryl chloride in benzene is added dropwise with cooling to a mixture of 7.7 g of 1-cinnamylpiperazine and 3.5 g of sodium bicarbonate in 100 cm 3 of benzene. After the addition is complete, the mixture is stirred for a while. The benzene solution is washed with water and then dried. Dry hydrogen chloride is passed into the solution and the precipitate is recrystallized from acetonitrile. 6.7 g (67% yield) of colorless crystal flakes of 1-cinnamon>! - 4-isobuiyrylpiperazine hydrochloride with a melting point of 214 to 217 ° C. are obtained.
Analysis of UJrC 17 H 25 N 2 OCl:
Berechnet ... C 66.11. H 8.16, N 9.07%: gefunden .... C 65.89. H 8.04, N 9,06%.Calculated ... C 66.11. H 8.16, N 9.07%: found .... C 65.89. H 8.04, N 9.06%.
Eine Lösung von 2.5 g n-Butyrylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch
von 5,1 g'l-(2-Chlorcinnamyl)-piperazin (Kp. 170 bis 180 C/7 mm Hg) und 2,0 g Natriumbicarbonat in
100 cm3 Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird eine Zeitlang weitergerührt. Die Benzollösung
wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet
und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 5,2 g f70,6% Ausbeute) farbloser
prismatischer Kristalle von l-(2-Chlorcinnamyl)· 4-n-butyrylpiperazinhydrochlorid vom F. 193—195 C
erhalten.
4. Analyse fur CnH24ON2Cl:A solution of 2.5 g of n-butyryl chloride in benzene is added dropwise with cooling to a mixture of 5.1 g of 1- (2-chlorocinnamyl) piperazine (boiling point 170 to 180 ° C./7 mm Hg) and 2.0 g of sodium bicarbonate given in 100 cm 3 of benzene. After the addition is complete, stirring is continued for a while. The benzene solution is washed with water and then dried. Dry hydrogen chloride is passed into the solution and the precipitate is recrystallized from acetonitrile. 5.2 g (70.6% yield) of colorless prismatic crystals of 1- (2-chlorocinnamyl) · 4-n-butyrylpiperazine hydrochloride with a melting point of 193-195 ° C. are obtained.
4th Analysis for C n H 24 ON 2 Cl:
Berechnet ... C 59.48, H 7.05. N 8.16%: gefunden .... C 59,07, H 6,88, N 8,08%.Calculated ... C 59.48, H 7.05. N 8.16%: found .... C 59.07, H 6.88, N 8.08%.
Eine Lösung von n-Butyrylchlorid (3,4 g) in Chloroform wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 6.5 g 1-Cinnamylpiperazin und 2,7 g Natriumbicarbonat in 100 cm3 Chloroform gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Rühren einige Stunden stehengelassen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Einengen unter vermindertem Druck ein braunes öl erhalten. Das ölige Produkt wird unter einem Stickstoffstrom destilliert und l-Cinnamyl-4-n-butyrylpiperazinvomKp.203—207 C (0,6 mm Hg) erhaltenA solution of n-butyryl chloride (3.4 g) in chloroform is added dropwise to a mixture of 6.5 g of 1-cinnamylpiperazine and 2.7 g of sodium bicarbonate in 100 cm 3 of chloroform. The mixture is left to stand for a few hours at room temperature with stirring. The chloroform solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and, after concentration under reduced pressure, a brown oil is obtained. The oily product is distilled under a stream of nitrogen and 1-cinnamyl-4-n-butyrylpiperazine of bp 203-207 C (0.6 mm Hg) is obtained
Diese Flüssigkeit wird in 100 cm3 trockenem Benzol gelöst und trockener Chlorwasserstoff in die Losung eingeleitet, wobei ein kristalliner Niederschlag erhalten wird. Durch Umkristallisieren de-. Produkts aus Acetonitril/Äther werden 7,1 g l-Cinnamyl-4-This liquid is dissolved in 100 cm 3 of dry benzene and dry hydrogen chloride is passed into the solution, a crystalline precipitate being obtained. De- by recrystallization. Product from acetonitrile / ether becomes 7.1 g of l-cinnamyl-4-
50 Beispiels50 examples
Eine Lösung von 3,4 g n-Butyrylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch von 5,0 g l-(3-Chlorcinnamyl)-piperazin (Kp. 182 bisA solution of 3.4 g of n-butyryl chloride in benzene is added dropwise to a mixture with cooling of 5.0 g of l- (3-chlorocinnamyl) piperazine (bp. 182 to
55 184 C;4 mm Hg) und 2,7 g Natriumbicarbonat in 100 cm3 Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird eine Zeitlang weitergerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung ein-55 184 C ; 4 mm Hg) and 2.7 g sodium bicarbonate in 100 cm 3 benzene. After the addition is complete, stirring is continued for a while. The benzene solution is washed with water and then dried. Dry hydrogen chloride is incorporated into the solution
60 geleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 5.8 g (80.2% Ausbeute) farbloser Kristallnadeln von l-(3-Chlorcinnamy!)-4-n-butyrylpiperazinhydrochlorid vom F. 202—204 C erhalten. 60 passed and the precipitate recrystallized from acetonitrile. 5.8 g (80.2% yield) of colorless crystal needles of 1- (3-chlorocinnamy!) -4-n-butyrylpiperazine hydrochloride are obtained obtained from F. 202-204 C.
Analyse für C17H24ON2U:Analysis for C 17 H 24 ON 2 U:
Berechnet ... C 59,48. H 7,05. N 8.16%: gefunden .... C 59.07. H 6,85. N 8.17%.Calculated ... C 59.48. H 7.05. N 8.16%: found .... C 59.07. H 6.85. N 8.17%.
Pharmakologische Versuche 1. Analgetische WirkungPharmacological experiments 1. Analgesic effect
Die analgetische Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde bestimmt und mit der Wirkung von Aminophenazon, das ein bekanntes Analgetikum ist, sowie von 1,4-Bis-(diphenylacetyI)-piperazin verglichen.The analgesic effect of some compounds according to the invention was determined and with the Effects of aminophenazone, which is a well-known analgesic, and 1,4-bis (diphenylacetyl) piperazine compared.
In Tabelle I ist die 50% wirksame Dosis (ED50) bei Mäusen aus den oral verabreichten Dosen errechnet, die zur Verursachung einer Unempfindlichkeit gegen Schmerzreiz nötig sind, welcher bei Anwendung eines Drucks von 100 mm Hg auf die Schwanzwurzel auftritt. Die 50% tödliche Dosis (LD50) wurde beiIn Table I, the 50% effective dose (ED 50 ) in mice is calculated from the orally administered doses necessary to induce insensitivity to pain stimulus which occurs when a pressure of 100 mm Hg is applied to the base of the tail. The 50% lethal dose (LD 50 ) was at
Mäusen aus Dosen bestimmt, die den Tod von 50% der Tiere in 24 Stunden nach der oralen Verabreichung der Verbindungen verursacht. Das Verhältnis LD50 zu ED50 stellt den therapeutischen Index dar.Mice determined from doses that caused the death of 50% of the animals in 24 hours after oral administration of the compounds. The ratio of LD 50 to ED 50 represents the therapeutic index.
In Tabellen sind die analgetischen ED50-Werte und die akuten LD50-Werte für Aminophenazon und l,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin im Vergleich zur erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 2, 1 - Cinnamyl - 4 - butyryl - piperazin - hydrochlorid, angegeben. Tables show the analgesic ED 50 values and the acute LD 50 values for aminophenazone and 1,4-bis (diphenylacetyl) piperazine in comparison to the compound according to the invention of Example 2, 1 - cinnamyl - 4 - butyryl - piperazine - hydrochloride specified.
In Tabelle III wird die analgetische Wirkung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen und die von Aminophenazon und l,4-Bis-(diphenylacetyI)-piperazin nach verschiedenen Testverfahren untersucht. In Table III the analgesic effect of various compounds according to the invention and the of aminophenazone and 1,4-bis- (diphenylacetyI) -piperazine examined by various test methods.
Strukturformel der VersuchsverbindungStructural formula of the test compound
Analgetische
ED50 Analgesic
ED 50
(100 mm Hg)(100 mm Hg)
LD50 LD 50
CH = CH CH2-N NCOCH2-CH3 · HCl 28,9 mg/kg 715 mg/kgCH = CH CH 2 -N NCOCH 2 -CH 3 • HCl 28.9 mg / kg 715 mg / kg
CH = CH- CH2-N NCOCH HClCH = CH-CH 2 -N NCOCH HCl
- CH = CH · CH2-N NCOCH2 · CH2 · CH3 ■ HCl 38,5 mg/kg 882 mg/kg- CH = CH • CH 2 -N NCOCH 2 • CH 2 • CH 3 • HCl 38.5 mg / kg 882 mg / kg
CH3 79,5 mg/kg 693 mg/kg
CH3 CH 3 79.5 mg / kg 693 mg / kg
CH 3
-CH = CH-CH2-N^ 'NCOCH2CH2CH3 HCl 57,7 mg/kg 1500mg/kg-CH = CH-CH 2 -N ^ 'NCOCH 2 CH 2 CH 3 HCl 57.7 mg / kg 1500 mg / kg
Aminophenazon 165 1120Aminophenazon 165 1120
1,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin*) > 300 mg/kg > 3000 mg/kg1,4-bis (diphenylacetyl) piperazine *)> 300 mg / kg > 3000 mg / kg
*) Gemäß den ausgelegten Unterlagen der BE-PS 6 66989.*) According to the documents laid out in BE-PS 6 66989.
24,7
22,724.7
22.7
8.7
27
6,88.7
27
6.8
ArI der Verabreichung VcrsuchsmcthodcArI of Administration Trials
Intraperitoneal
OralIntraperitoneally
Orally
Intraperitoneal
OralIntraperitoneally
Orally
Intraperitoneal
OralIntraperitoneally
Orally
l,4-Bis-(diphcnylacctyl)- l-Cinnumyl-4-bulyrylpiperazin piperazinhydrochlorid1,4-bis (diphcnylacctyl) -1-cinnumyl-4-bulyrylpiperazine piperazine hydrochloride
AminophcnazonAminophynazone
D'Amour-Smith D'Amour-Smith Druck
DruckD'Amour-Smith D'Amour-Smith print
pressure
1. Analgetische ED50, mg/kg (117,3 226,6)1. Analgesic ED 50 , mg / kg (117.3 226.6)
>300> 300
40,540.5
>300> 300
2. Akute LD50, mg/kg2. Acute LD 50 , mg / kg
>3000 >3000 7,0 (5,7—8,5)
17,6(8,8—35,2)>3000> 3000 7.0 (5.7-8.5)
17.6 (8.8-35.2)
8,4
38,58.4
38.5
420
882420
882
221 (184—265)
165221 (184-265)
165
11201120
Die Signifikanzwahrschcinlichkcil fiir die angegebenen Werte bclriigl (1,05.The probability of significance for the stated values is only 1.05.
Verbindungconnection
ED50 (mg/kg)ED 50 (mg / kg)
Schwanz- D'Amour- Writhingdruck- Smith- Methode
Test MethodeTail D'Amour Writhing Print Smith Method
Test method
LD50
(mg/kg)LD 50
(mg / kg)
(p.o.)(p.o.)
(po.)(po.)
* ^-CH=CHCH2N NCOCH2CH3 · HCl * ^ -CH = CHCH 2 N NCOCH 2 CH 3 • HCl
NCOCH2CH2CH3 ■ HCl CH3 NCOCH 2 CH 2 CH 3 ■ HCl CH 3
HClHCl
CH3 CH 3
HCl 28,9 58,2HCl 28.9 58.2
57,757.7
16,516.5
715715
38,5 17,6 14,6 88238.5 17.6 14.6 882
79,5 135,0 19,4 69379.5 135.0 19.4 693
15,6 150015.6 1500
(C6H5)2CHCON NCOCH(C6H5)2°)(C 6 H 5 ) 2 CHCON NCOCH (C 6 H 5 ) 2 °)
5000d)5000 d )
AminophenazonAminophenazone
") BE-PS 6 66 989.
*) Geringe Wirkung bei 300 mg/kg.
c) Keine Wirkung bei 200 mg/kg.
*) Angenäherter Wert.") BE-PS 6 66 989.
*) Little effect at 300 mg / kg.
c ) No effect at 200 mg / kg.
*) Approximate value.
2. Gewöhnung2. Getting used to it
In F i g. 1 ist die analgetische Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung gegen die Zeit aufgetragen und zum Vergleich die analgetische Wirkung einer Vergleichssubstanz während der gleichen Zeit. Die Kurve stellt eine Gewöhnungskurve dar. Sie wurde mit Mäusen bestimmt, die kontinuierlich 1 -CinnamyM-n-butyrylpiperazinhydrochlorid erhalten hatten, wobei die Änderung der analgetischen Wirkung mit der Druckreizmethode bestimmt wurde (Ordinate: Schmerzschwelle in mm Hg Druck, Abszisse: Anzahl von Tagen). Bei dieser Prüfung wurde Morphinhydrochlorid als Vergleichssubstanz verwendet und als Versuchstiere ICR-Mäuse in Gruppen zu je 10 Tieren. Jede Versuchssubstanz wurde einmal täglich verabreicht. Die Verbindung gemäß der Erfindung wurde in einer Dosierung von 100 mg/kg oral gegeben, während das Morphinhydrochlorid in einer Menge von 4 mg/kg subkutan injiziert wurde. Die analgetische Wirkung wurde 30 Minuten nach der Verabreichung durch Druckanwendung auf die Schwanzwurzcl der Tiere gemessen.In Fig. 1 is the analgesic effect of one according to the invention Compound plotted against time and for comparison the analgesic effect a reference substance during the same time. The curve represents a habituation curve. You was determined in mice continuously receiving 1-cinnamyl-n-butyrylpiperazine hydrochloride had, the change in the analgesic effect was determined with the pressure stimulus method (Ordinate: pain threshold in mm Hg pressure, abscissa: number of days). This exam was Morphine hydrochloride used as comparison substance and ICR mice in groups as test animals with 10 animals each. Each test substance was administered once a day. The compound according to the invention was given orally at a dose of 100 mg / kg, while the morphine hydrochloride was injected subcutaneously in an amount of 4 mg / kg. The analgesic effect was after 30 minutes the administration measured by applying pressure to the tail roots of the animals.
In F i g. 2 ist die Wirkung einer wiederholten Verabreichung von Morphinhydrochlorid und 1-Cinnamyl-4-butyryl-piperazinhydrochlorid sowie im Blindversuch von Levallorphan (3-Hydroxy-N-allylmorphinan) auf die Körpergewichtszunahmc von weißen Ratten dargestellt.In Fig. 2 is the effect of repeated administration of morphine hydrochloride and 1-cinnamyl-4-butyryl-piperazine hydrochloride as well as in the blind test of levallorphan (3-hydroxy-N-allylmorphinan) on the body weight gains of whites Rats depicted.
Die 1. Gruppe (x x) blieb zu Vcrglcichs-The 1st group (x x) remained in comparison
zwcckcn ohne Behandlung.Purpose without treatment.
Der 2. Gruppe (o o) wurde subkutanThe 2nd group (o o) was subcutaneous
165,0 221,0165.0 221.0
11201120
Morphin · HCl zweimal täglich injiziert. Beim Blindversuch wurde eine Salzlösung anstelle des Morphins injiziert.Morphine · HCl injected twice a day. In the blind test, a saline solution was used in place of the morphine injected.
Der 3. Gruppe (▲— —A) wurde zweimal täglich Morphin · HCl subkutan injiziert und dies beim Blindversuch durch 10 mg/kg Levallorphan ersetzt.The 3rd group (▲ - —A) was twice a day Morphine · HCl injected subcutaneously and this replaced in the blind test by 10 mg / kg levallorphan.
Der 4. Gruppe (■ ■) wurde zweimal täglichThe 4th group (■ ■) was twice a day
Morphin · HCl subkutan injiziert und das Morphin beim Blindversuch durch eine orale Gabe von 50 mg/kg 1 -Cinnamyl-4-butyryl-piperazinhydrochlorid ersetzt.Morphine · HCl injected subcutaneously and the morphine in the blind test by an oral dose of 50 mg / kg 1 -Cinnamyl-4-butyryl-piperazine hydrochloride replaced.
Die 5. Gruppe (0 0) erhielt zweimal täglichThe 5th group (0 0) received twice a day
l-Cinnamyl-4-butyryl-pipcrazinhydrochlorid per os und beim Blindversuch statt dessen eine subkutane Injektion von Salzlösung.l-cinnamyl-4-butyryl-pipcrazine hydrochloride orally and subcutaneous injection of saline solution instead.
Die 6. Gruppe (Δ Δ) erhielt zweimal täglichThe 6th group (Δ Δ) received twice a day
l-Cinnamyl-4-butyryl-piperazinhydrochlorid per os und statt dessen beim Blindversuch eine subkutane Injektion von 10 mg/kg Levallorphan.l-cinnamyl-4-butyryl-piperazine hydrochloride orally and instead, in the blind test, a subcutaneous injection of 10 mg / kg levallorphan.
Die 7. Gruppe (π 1 ι) erhielt zweimal täglichThe 7th group (π 1 ι) received twice a day
1-Cinnamyl-4-butyryl-pipcrazinhydrochlorid per os und statt dessen eine subkutane Injektion von 40 mg/kg Morphinhydrochlorid beim Blindversuch.1-cinnamyl-4-butyryl-pipcrazine hydrochloride orally and instead a subcutaneous injection of 40 mg / kg morphine hydrochloride in the blind test.
Der Versuch erstreckte sich über 28 Tage, dieThe trial extended over 28 days
Blindversuche wurden nach dem 7., 14., 21. undBlind tests were carried out after the 7th, 14th, 21st and
do 28. Tag durchgcfiihrt. Der 11., 18. und 25. Tag blieb ohne Verabreichung. Die Morphinhydrochloriddosis wurde von 20 mg/kg (1.-7. Tag) auf 40 mg/kg (8. biscarried out on the 28th day. The 11th, 18th and 25th day stayed without administration. The morphine hydrochloride dose was increased from 20 mg / kg (1st to 7th day) to 40 mg / kg (8th to 7th day)
14. Tag), 60 mg/kg (15.-21. Tag) und 80 mg/kg (22. bis14th day), 60 mg / kg (15th-21st day) and 80 mg / kg (22nd to
28. Tag) gesteigert, während l-Cinnamyl-4-butyryl-28th day), while l-cinnamyl-4-butyryl-
ft.s pipcrazinhydrochlorid in einer konstanten Menge von 50 mg/kg oral verabreicht wurde.ft.s pipcrazine hydrochloride in a constant amount of 50 mg / kg was administered orally.
llicivii 2 Blatt Zeichnunpen 709 647/33llicivii 2 sheets of drawing 709 647/33
Claims (7)
Applications Claiming Priority (3)
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| JP566 | 1966-12-28 | ||
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| DE1695328A1 DE1695328A1 (en) | 1972-02-24 |
| DE1695328B2 DE1695328B2 (en) | 1977-03-31 |
| DE1695328C3 true DE1695328C3 (en) | 1977-11-24 |
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