DE1445147C3 - 3-methyl-7-chloro-lÄ4-benzothiadiazine-l, l-dioxyde - Google Patents
3-methyl-7-chloro-lÄ4-benzothiadiazine-l, l-dioxydeInfo
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- DE1445147C3 DE1445147C3 DE1961SC030290 DESC030290A DE1445147C3 DE 1445147 C3 DE1445147 C3 DE 1445147C3 DE 1961SC030290 DE1961SC030290 DE 1961SC030290 DE SC030290 A DESC030290 A DE SC030290A DE 1445147 C3 DE1445147 C3 DE 1445147C3
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Description
in derin the
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Kaliumcyanid behandelt und gewünschtenfalls die nach a) bis d) erhaltene Verbindung in eines ihrer ungiftigen Salze überführt. < R has the meaning given in claim 1, treated with potassium cyanide and, if desired, converted the compound obtained according to a) to d) into one of its non-toxic salts. <
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2 als Wirkstoff sowie übliche Trägerstoffe.4. Pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds according to Claims 1 and 2 as an active ingredient and customary carriers.
NR1R2 NR 1 R 2
SO2NR3R4 SO 2 NR 3 R 4
in derin the
Ri ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest,Ri is a hydrogen atom or the acetyl radical,
R2 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest oder zusammen mit Ri den RestR2 is a hydrogen atom or the acetyl radical or together with Ri the rest
CH3—C—O—NiederalkylCH 3 —C — O — lower alkyl
R3 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest, wobei R3 den Acetylrest bedeuten muß, wenn Ri und R2
gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten,
R4 ein Wasserstoffatom, den Benzylrest oder einen
niedermolekularen Alkylrest, der, wenn Ri und R2
zusammen den RestR3 is a hydrogen atom or the acetyl radical, where R3 must mean the acetyl radical if Ri and R2 simultaneously mean hydrogen atoms,
R4 is a hydrogen atom, the benzyl radical or a low molecular weight alkyl radical, which when Ri and R 2 together form the radical
CH3-C-O—NiederalkylCH 3 -CO-lower alkyl
darstellen, mindestens drei Kohlenstoffatome haben muß, bedeuten und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, für sich erhitzt, oderrepresent, must have at least three carbon atoms, and R as indicated in claim 1 Has meaning, heated for itself, or
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Ri, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, mit Essigsäure, ihrem Ester, Orthoester, Anhydrid oder Halogenid kondensiert, oderb) a compound of the general formula II in which Ri, R 2 , R3 and R4 are hydrogen atoms, condensed with acetic acid, its ester, orthoester, anhydride or halide, or
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIc) a compound of the general formula III
CH-CH,CH-CH,
IIIIII
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung Die Erfindung betrifft S-Methyl-T-chlor-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als blutdrucksenkende Mittel geeignet.in which R has the meaning given in claim 1. The invention relates to S-methyl-T-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde and methods of making them. The compounds according to the invention are suitable as antihypertensive agents.
Die 7-Sulfamyl-benzothiadiazin-l,l-dioxyde, Reserpin, Guanethidin, «-Methyldopa und Hydralazin sind repräsentative Verbindungen mit nachgewiesenem therapeutischem Wert bei der Behandlung von leichter bis mäßiger Hypertonie.The 7-sulfamyl-benzothiadiazine-l, l-dioxyde, reserpine, guanethidine, «-methyldopa and hydralazine are representative compounds with demonstrated therapeutic value in the treatment of lighter to moderate hypertension.
Pempidin gilt nicht mehr als brauchbares oder unbedenkliches antihypertensives Mittel. Es wirkt auf alle autonomen Ganglien mit Unterbrechung des vasomotorischen Tonus und bewirkt somit eine deutliche periphere Dilation. Zu den Folgeerscheinungen dieses Mechanismus der hypotensiven (zum Unterschied von der antihypertensiven) Wirkung gehören eine Verringerung des Herzminutenvolumens, die zu direkten Herzkomplikationen führt, haltungsmäßige Schwierigkeiten, die Ohnmachtsanfälle und Kopfschmerzen zur Folge haben, und ernste autonome Nebenwirkungen wie Mydriasis, Xerostomie und Störungen der Funktionen der viszeralen Organe.Pempidin is no longer considered a usable or harmless antihypertensive agent. It works on all autonomous ganglia with interruption of the vasomotor tone and thus causes a significant peripheral dilation. One of the consequences of this mechanism of hypotensive (for Difference from antihypertensive) effects include a decrease in cardiac output, leading to direct cardiac complications, postural difficulties, fainting spells and headaches and cause serious autonomic side effects such as mydriasis, and xerostomia Disorders of the functions of the visceral organs.
Orthostatische Hypotonie, Dekompensation des Herzens, Verhaltensstörungen und gelegentliche endokrinologische Störungen treten bei der Reserpintherapie auf. Reserpin wird kaum jemals allein verschrieben. Es wird gewöhnlich in Kombination mit Medikamenten wie 7-SulfamoyI-benzothiadiazin-l,l-dioxyden (z. B. Hydrochlorothiazid), Hydralazin, a-Methyldopa oder Guanethidin angewandt.Orthostatic hypotension, cardiac decompensation, behavioral disorders and occasional endocrinological Disturbances occur with reserpine therapy. Reserpine is hardly ever prescribed on its own. It is usually used in combination with drugs such as 7-sulfamic acid benzothiadiazine-l, l-dioxyden (e.g. hydrochlorothiazide), Hydralazine, a-methyldopa or guanethidine are used.
Guanethidin ist eine lang wirkende Verbindung, die gewöhnlich auf die Verwendung für Patienten mit schwerer Hypertension beschränkt ist. Die individuelle Dosis muß für jeden Patienten sorgfältig bestimmt werden. Reserpin und Guanethidin teilen einen Wirkungsmechanismus auf Basis einer Erschöpfung der Erregungsüberträgersubstanz (Noradrenalin), und dieser Wirkungsmechanismus wirkt außerdem störend auf die adrenergische Neuronfunktion ein. Diese Wirkungen auf die adrenergische Funktion haben eine Begrenzung des normalen sowie des hypertensiven vaskulären Tonus zur Folge.Guanethidine is a long-acting compound that is usually on use for patients with severe hypertension is limited. The individual dose must be carefully determined for each patient will. Reserpine and guanethidine share a mechanism of action based on depletion The excitation carrier substance (noradrenaline), and this mechanism of action also has a disruptive effect the adrenergic neuron function. These effects on adrenergic function have one Limitation of normal and hypertensive vascular tone result.
<x-Methyldopa wirkt ebenfalls störend auf die adrenergische Funktion, scheint jedoch verhältnismäßig<x-Methyldopa also has a disruptive effect on adrenergic function, but appears to be proportionate
besser vertragen zu werden als die obengenannten Mittel. Es ist ein brauchbares, sehr aktives (obgleich nicht sehr stark wirkendes) Medikament, bewirkt jedoch regelmäßig eine Sedierung. Es kann ferner Schwindel, psychische Depressionen und Ödeme her- j vorrufen, besonders wenn es allein angewandt wird.to be tolerated better than the above means. It is a useful, very active (albeit not very strong) drug, but regularly causes sedation. It can also Produce dizziness, mental depression and edema, especially when used alone.
Hydralazin wird aufgrund seiner Neigung, Kopfschmerzen, eine erhöhte Herzfrequenz und ein besonderes verbreitetes Lupus-erythematodes-ähnliches Krankheitsbild bei Verabreichung über längere Zeit in ι ο hohen Dosen hervorzurufen, selten allein angewandt.Hydralazine is special because of its tendency to headaches, an increased heart rate and a special one Common symptoms similar to lupus erythematosus when administered over a long period of time in ι ο in high doses, rarely used alone.
Die 7-Sulfamyl-benzothiadiazin-l,l-dioxyde sind äußerst zuverlässige, milde antihypertensive Mittel mit minimalen Nebenwirkungen. Ihre Anwendung beruht auf direkten Gefäßwirkungen und nicht auf renalen i> Wirkungen (Diurese). Leider sind ihre antihypertensive Wirkungsstärke und Wirksamkeit sehr begrenzt, und bei etwa 30% der Patienten sind sie unwirksam. Sie werden normalerweise zusammen mit stärkeren Mitteln, wie sie vorstehend für Hydrochlorothiazid genannt >o wurden, angewandt. Für die Behandlung der Hypertonie ist Hydrochlorothiazid ein schwaches, langsam wirkendes Mittel.The 7-sulfamyl-benzothiadiazine-l, l-dioxyde are extremely reliable, having mild antihypertensive agents minimal side effects. Their application is based on direct vascular effects and not on renal i> Effects (diuresis). Unfortunately, their strength and effectiveness are very limited, and antihypertensive in about 30% of patients they are ineffective. They are usually used together with stronger agents, as mentioned above for hydrochlorothiazide> o were applied. For the treatment of hypertension, hydrochlorothiazide is a weak, slow-acting Middle.
Es wurde nun gefunden, daß gewisse Benzothiadiazin-1,1-dioxyde, die keine 7-Sulfamoylgruppe enthalten, >> wertvolle antihypertensive Eigenschaften aufweisen, da sie in therapeutisch wirksamer Dosis zuverlässig die Hypertonie innerhalb einiger Minuten ungefähr auf Normwerte des Blutdrucks senken, ohne daß sie die vorstehend genannten großen Nachteile aufweisen. joIt has now been found that certain benzothiadiazine-1,1-dioxyde, which do not contain a 7-sulfamoyl group, >> have valuable antihypertensive properties, as they are reliable in therapeutically effective doses Reduce hypertension to approximately normal blood pressure values within a few minutes without them have major disadvantages mentioned above. jo
Gegenstand der Erfindung sind 3-Methyl-7-chlor-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyde der allgemeinen Formel 1The invention relates to 3-methyl-7-chloro-2H-l, 2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxyde of the general formula 1
■40■ 40
und ihre 4H-Tautomeren,and their 4H tautomers,
in der R ein Wasserstoff- oder ein Chloratom bedeutet sowie die ungiftigen Salze dieser Verbindungen.in which R is a hydrogen or a chlorine atom and the non-toxic salts of these compounds.
Besonders bevorzugt wird 3-Methyl-7-chlor-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd.3-Methyl-7-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 is particularly preferred -dioxide.
Die vorstehend definierten Verbindungen werden unter Anwendung beliebiger üblicher Methoden hergestellt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIThe compounds defined above are prepared using any conventional method. The process for the preparation of the compounds is characterized in that either in a manner known per se
a) a compound of the general formula II
NR1R2 NR 1 R 2
IIII
Cl SO2NR3R4 Cl SO 2 NR 3 R 4
in derin the
Ri ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest,
R2 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest oder zusammen mit Ri den RestRi is a hydrogen atom or the acetyl radical,
R2 is a hydrogen atom or the acetyl radical or, together with Ri, the radical
CH3-C —O—-NiederalkylCH 3 -C —O — lower alkyl
R3 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest, wobei R3 den Acetylrest bedeuten muß, wenn Ri und R2 gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten,R3 is a hydrogen atom or the acetyl radical, where R3 must mean the acetyl radical if Ri and R2 mean hydrogen atoms at the same time,
bObO
65 R4 ein Wasserstoffatom, den Benzylrest oder einen niedermolekularen Alkylrest, der, wenn Ri und R2 zusammen den Rest 65 R4 is a hydrogen atom, the benzyl radical or a low molecular weight alkyl radical which, when Ri and R2 together form the radical
CH3-C-O—NiederalkylCH 3 -CO-lower alkyl
darstellen, mindestens drei Kohlenstoffatome haben muß, bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, für sich erhitzt, oderrepresent, must have at least three carbon atoms, and R is as defined above has heated up for himself, or
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Ri, R2. R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, mit Essigsäure, ihrem Ester, Orthoester, Anhydrid oder Halogenid kondensiert, oderb) a compound of the general formula II in which Ri, R2. R3 and R4 mean hydrogen atoms, with Acetic acid, its ester, orthoester, anhydride or halide condensed, or
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIc) a compound of the general formula III
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Kaliumpermanganat behandelt, oderin which R has the meaning given above, treated with potassium permanganate, or
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVd) a compound of the general formula IV
r>r>
CH2CICH 2 CI
4') in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Kaliumcyanid behandelt und gewünschtenfalls die nach a) bis d) erhaltene Verbindung in eines ihrer ungiftigen Salze überführt. Diese Verfahren werden in den folgenden Beispielen erläutert. 4 ') in which R has the meaning given above, treated with potassium cyanide and, if desired, converted the compound obtained according to a) to d) into one of its non-toxic salts. These procedures are illustrated in the following examples.
Beispiel 1
3-Methyl-7-chlor ■ 1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxydexample 1
3-methyl-7-chloro. 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 2-Sulfamyl-4-chloranilin und 15 ml Äthyl-orthoacetat 1 Wz Stunden auf 100 bis 1100C, kühlt und filtriert die Feststoffe ab. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol gelangt man zum 3-Methyl-7-chlor- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd (Schmelzpunkt = 325 bis 327° C).A mixture of 5 g of 2-sulfamyl-4-chloroaniline and 15 ml of ethyl orthoacetate 1 Wz hours at 100 to 110 0 C, cooled and filtered the solids. Recrystallization from aqueous ethanol gives 3-methyl-7-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide (melting point = 325 to 327 ° C.).
Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:The starting substance can be produced as follows:
2-Sulfamyl-4-chlor-anilin
Stufe A2-sulfamyl-4-chloro-aniline
Level a
Man erhitzt eine Mischung aus 63 g Benzylchlorid, 38 g Thioharnstoff, 3 Tropfen konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung und 250 ml 95%igem Äthanol 3 Stunden unter Rückfluß. Dann kühlt man und fügt eine Lösung von 96 g 2,4-Dichlornitrobenzol in 200 ml Äthanol zu. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluß und versetzt sie tropfenweise mit einer Lösung von 70 g Kaliumhydroxyd in 500 ml Äthanol. Man erhitzt noch weitere 2 Stunden unter Rückfjuß, kühlt dann, filtriert den abgeschiedenen Feststoff ab, wäscht ihn mit wäßrigem Äthanol und trocknet. Man gelangt so zumA mixture of 63 g of benzyl chloride, 38 g of thiourea and 3 drops of concentrated ammonium hydroxide solution is heated and 250 ml of 95% ethanol for 3 hours under reflux. Then you cool and add one Solution of 96 g of 2,4-dichloronitrobenzene in 200 ml Ethanol too. The mixture is refluxed and a solution of 70 g is added dropwise Potassium hydroxide in 500 ml of ethanol. The mixture is refluxed for a further 2 hours, then cooled and filtered the deposited solid, washed with aqueous ethanol and dried. One arrives at the
2-Benzylmercapto^-chlor-ni trobenzol. Schmelzpunkt 132 bis 134° C.2-Benzylmercapto ^ -chloro-ni trobenzene. Melting point 132 to 134 ° C.
Stufe BLevel B.
Man suspendiert 50 g 2-BenzyImercapto-4-chlor-nitrobenzol in 1000 ml 33%iger wäßriger Essigsäure und bläst 2 Stunden lang gasförmiges Chlor durch die auf etwa 0 bis 5°C gekühlte Suspension. Dann extrahiert man das Gemisch dreimal mit je 400 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert.50 g of 2-benzyl mercapto-4-chloro-nitrobenzene are suspended in 1000 ml of 33% aqueous acetic acid and blows gaseous chlorine through the for 2 hours suspension cooled to about 0 to 5 ° C. The mixture is then extracted three times with 400 ml of chloroform each time, wash the combined extracts with water, dry the chloroform solution over anhydrous sodium sulfate and filtered.
Stufe CLevel C
Man dampft die getrocknete Chloroformlösung zur Trockene ein, versetzt den Rückstand mit 400 ml flüssigem Ammoniak, rührt, läßt das überschüssige Ammoniak verdampfen und reibt den Rückstand mit Hexan an. Dabei bildet sich ein kristalliner Festkörper, den man nach weiterem Digerieren mit Wasser filtriert. Man gelangt so zu im wesentlichen reinem 2-Sulfamyl-4-chlor-nitrobenzol. Zur Reinigung kristallisiert man aus wäßrigem Methanol um. Schmelzpunkt 159 bis 160°C.The dried chloroform solution is evaporated to dryness, and 400 ml are added to the residue liquid ammonia, stirs, allows the excess ammonia to evaporate and rubs the residue with it Hexane. A crystalline solid forms, which is filtered after further digestion with water. Essentially pure 2-sulfamyl-4-chloro-nitrobenzene is obtained in this way. For purification, it is recrystallized from aqueous methanol. Melting point 159 to 160 ° C.
Stufe DLevel D
Man erhitzt eine Mischung aus 4,4 g Ammoniumchlorid, 18 ml Methanol, 9 ml Wasser und 3,0 g 2-Sulfamyl-4-chlornitrobenzol unter Rückfluß und versetzt portionsweise im Verlaufe von etwa l'/2 Stunden mit 4,4 g Eisenfeilspänen. Man kühlt die Mischung, filtriert, konzentriert das Filtrat zu einem Rückstand, digeriert diesen mit 15 ml Wasser und filtriert ihn ab. Beim Umkristallisieren des Feststoffs aus wäßrigem Methanol erhält man im wesentlichen reines 2-SulfamyI-4-chloranilin. Schmelzpunkt 152 bis 153° C.A mixture of 4.4 g of ammonium chloride, 18 ml of methanol, 9 ml of water and 3.0 g of 2-sulfamyl-4-chloronitrobenzene is heated under reflux and added in portions over the course of about 1/2 hour with 4.4 g Iron filings. Cool the mixture, filter, concentrate the filtrate to a residue, digest this with 15 ml of water and filtered off. When recrystallizing the solid from aqueous methanol essentially pure 2-sulfamyl-4-chloroaniline is obtained. Melting point 152 to 153 ° C.
Beispiel 2
S-Methyl^-chlor-l^-benzothiadiazin-l.l-dioxydExample 2
S-methyl ^ -chlor-l ^ -benzothiadiazine-ll-dioxide
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 2-Sulfamyl-4-chloranilin und 10 ecm Λ-Äthoxyacetaldehyd-diäthylacetal eine Stunde auf 120 bis 1300C, kühlt die Mischung, behandelt mit Äther und filtriert die Feststoffe. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol gelangt man zum 3-Methyl-7-chlor- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd in Form eines kristallinen Festkörpers (Schmelzpunkt = 325 bis 327° C).A mixture of 5 g of 2-sulfamyl-4-chloroaniline and 10 cc Λ-Äthoxyacetaldehyd-diethyl acetal one hour at 120 to 130 0 C, the mixture is cooled, treated with ether and the solids filtered. Recrystallization from aqueous ethanol gives 3-methyl-7-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide in the form of a crystalline solid (melting point = 325 to 327 ° C.).
Beispiel 3
3-Methyl-7-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxydExample 3
3-methyl-7-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 2-Sulfamyl-4-chloranilin (Schmelzpunkt 152 bis 153°C), 1 g wasserfreiem Natriumacetat und 50 ml Essigsäure 5 Stunden im Autoklav auf 160 bis 170° C, kühlt, digeriert mit Wasser und filtriert die Feststoffe. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man 3-Methyl-7-chlorl,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd (Schmelzpunkt 325 bis 327° C).A mixture of 5 g of 2-sulfamyl-4-chloroaniline (melting point 152 to 153 ° C.) and 1 g of anhydrous is heated Sodium acetate and 50 ml of acetic acid in an autoclave at 160 to 170 ° C. for 5 hours, cooled and digested with Water and filter the solids. Recrystallization from aqueous ethanol gives 3-methyl-7-chloro, 2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxide (Melting point 325 to 327 ° C).
Beispiel 4
3-Methyl-7-chIor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxydExample 4
3-methyl-7-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 2-Sulfamyl-4-chloranilin (Schmelzpunkt 152 bis 153°C), 1 g wasserfreiem Natriumacetat und 50 ml Acetylchlorid 4 Stunden unter Rückfluß, kühlt und filtriert die Feststoffe ab. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol gelangt man zum 3-Methyl-7-chlor- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (Schmelzpunkt 325 bis 327° C).A mixture of 5 g of 2-sulfamyl-4-chloroaniline is heated (Melting point 152 to 153 ° C), 1 g of anhydrous Sodium acetate and 50 ml of acetyl chloride under reflux for 4 hours, cool and filter off the solids. Recrystallization from aqueous ethanol gives 3-methyl-7-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide (Melting point 325 to 327 ° C).
Beispiel 5
3-Methyl-6,7-dichlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxydExample 5
3-methyl-6,7-dichloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide
Man erhitzt l-(oc-Äthoxyäthylidenamino)-2-(N-ben-K) zyIsulfamyl)-4,5-dichlorbenzol 30 Minuten auf 235°C, kühlt und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhält das S-Methyl-öJ-dichlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd (Schmelzpunkt 324 bis 325° C).One heats l- (oc-Äthoxyäthylidenamino) -2- (N-ben-K) zyIsulfamyl) -4,5-dichlorobenzene at 235 ° C for 30 minutes, cools and the residue recrystallizes from methanol. S-methyl-öJ-dichloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 is obtained -dioxide (melting point 324 to 325 ° C).
Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:The starting substance can be produced as follows:
Stufe ALevel a
Man suspendiert 50 g 2-Benzy!mercapto-4,5-dichlornitrobenzol (Schmelzpunkt 101 —101,50C) in 1000 ml 33%iger wäßriger Essigsäure und bläst 2 Stunden lang bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 5° C Chlorgas durch die Suspension. Dann extrahiert man die Mischung dreimal mit 400 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert. Die getrocknete Chloroformlösung wird abgedampft und der Rückstand zu überschüssigem Benzylamin gefügt. Nun digeriert man mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dekantiert. Der Rückstand bildet beim Anreiben mit Hexan einen kristallinen Festkörper, den man nach fortgesetzter Behandlung mit Wasser abfiltriert. Er besteht aus im wesentlichen reinem 2-(N-Benzylsulfamyl)-4,5-dichIornitrobenzol und läßt sich durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol weiter reinigen.Is suspended 50 g of 2-benzyl-mercapto-4,5-dichloronitrobenzene (mp 101 -101.5 C 0) in 1000 ml 33% aqueous acetic acid and blowing for 2 hours at a temperature in the range of 0 to 5 ° C, chlorine gas through the suspension. The mixture is then extracted three times with 400 ml of chloroform, the combined extracts are washed with water, the chloroform solution is dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The dried chloroform solution is evaporated and the residue is added to excess benzylamine. It is now digested with dilute hydrochloric acid and decanted. The residue forms a crystalline solid on trituration with hexane, which is filtered off after continued treatment with water. It consists of essentially pure 2- (N-benzylsulfamyl) -4,5-dichloronitrobenzene and can be further purified by recrystallization from aqueous methanol.
Stufe BLevel B.
Man erhitzt eine Mischung aus 4,4 g Ammoniumchlorid, 18 ml Methanol, 9 ml Wasser und 3,5 g 2-(N-BenzyI-sulfamyl)-4,5-dichlor-nitrobenzol unter Rückfluß, versetzt portionsweise im Verlauf von IV2 Stunden mit 4,4 g Eisenfeilspänen, kühlt die Mischung und filtriert. Das Filtrat wird abgedampft, der Rückstand mit 15 ml Wasser digeriert und der verbleibende Festkörper abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol gelangt man zum 2-(N-Benzylsu!famyl)-4,5-dichlor-anilin. A mixture of 4.4 g of ammonium chloride, 18 ml of methanol, 9 ml of water and 3.5 g of 2- (N-benzyl-sulfamyl) -4,5-dichloro-nitrobenzene is heated under reflux, added in portions over the course of IV2 hours 4.4 g iron filings, cool the mixture and filter. The filtrate is evaporated, the residue with 15 ml Water digested and the remaining solid filtered off. By recrystallization from aqueous Methanol leads to 2- (N-Benzylsu! Famyl) -4,5-dichloro-aniline.
Stufe CLevel C
Man erhitzt eine Mischung von 10 g 2-(N-BenzyIsul-A mixture of 10 g of 2- (N-BenzyIsul-
famyl)-4,5-dichloranilin und 20 ml Äthyl-orthoacetat 90 Minuten lang auf 100 bis 1100C, kühlt, behandelt mitfamyl) -4,5-dichloroaniline and 20 ml of ethyl orthoacetate for 90 minutes at 100 to 110 0 C, cools, treated with
30 ml Äther und filtriert das anfallende feste l-(«-Äthoxyäthylidenamino)-2-(N-benzylsulfamyl)-4,5-dichlor- benzol.30 ml of ether and filtered the resulting solid l - («- Äthoxyäthylidenamino) -2- (N-benzylsulfamyl) -4,5-dichloro benzene.
in-l.l-dioxydin-l.l-dioxide
Man erhitzt 2-Acetylamino-4,5-dichlor-benzolsulfonamid 10 Minuten auf 2000C, kühlt und kristallisiert die Feststoffe aus wäßrigem Äthanol um. Das erhaltene 3-Methyl-6,7-dichIor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd schmilzt bei 324 bis 3250C.2-Acetylamino-4,5-dichlorobenzenesulfonamide is heated to 200 ° C. for 10 minutes, cooled and the solids recrystallized from aqueous ethanol. The obtained 3-methyl-6,7-dichloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyd melts at 324-325 0 C.
b5 Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:b5 The starting substance can be produced as follows will:
Man erhitzt eine Mischung von 9 g 2-Sulfamyl-4,5-dichloranilin, 250 ml Benzol und 26 ml AcetylchloridA mixture of 9 g of 2-sulfamyl-4,5-dichloroaniline is heated, 250 ml of benzene and 26 ml of acetyl chloride
4 Stunden unter Rückfluß, kühlt die Mischung und filtriert die Feststoffe ab. Bei deren Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man 2-Acetylamino-4,5-dichlor-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt 176 bis 177° C.Reflux for 4 hours, cool the mixture and filter off the solids. When they recrystallize 2-acetylamino-4,5-dichloro-benzenesulfonamide is obtained from aqueous ethanol. Melting point 176 to 177 ° C.
r-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxydr-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide
2-Diacetylamino-5-chlor-benzolsulfonamid wird 15 Minuten auf 250° C erhitzt, abkühlen gelassen und der Rückstand mit Wasser digeriert, filtriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 3-MethyI-7-chIor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd vom Schmelzpunkt 325 bis 327° C.2-Diacetylamino-5-chlorobenzenesulfonamide is heated to 250 ° C for 15 minutes, allowed to cool and the The residue digested with water, filtered and recrystallized from aqueous ethanol. You get that 3-MethyI-7-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide vom Melting point 325 to 327 ° C.
Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:The starting substance can be produced as follows:
Man erhitzt eine Mischung aus 10 g 2-Amino-5-chlorbenzolsulfonsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden in einem Autoklav auf 140 bis 150° C. Beim Abdampfen des überschüssigen Essigsäureanhydrids im Vakuum verbleibt 2-Diacetylamino-5-chlor-benzolsulfonsäure. Eine Mischung aus 5 g der so erhaltenen 2-Diacetylamino-5-chlor-benzolsulfonsäure und 5 g Dimethylformamidochlorid (erhalten aus äquivalenten Mengen Thionylchlorid und Dimethylformamid) löst man in 100 ml Dimethylformamid und hält sie 24 Stunden bei 30 bis 35° C. Dann gießt man die Reaktionsmischung auf Eis und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Benzol. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abgedampft, wobei ein Rückstand von 2-Diacetylamino-5-chlorbenzolsulfonylchlorid zurückbleibt, den man mit 25 ml AmmoniakA mixture of 10 g of 2-amino-5-chlorobenzenesulfonic acid is heated and 50 ml of acetic anhydride for 3 hours in an autoclave at 140 to 150 ° C. When Evaporation of the excess acetic anhydride in vacuo leaves 2-diacetylamino-5-chlorobenzenesulfonic acid. A mixture of 5 g of the 2-diacetylamino-5-chlorobenzenesulfonic acid thus obtained and 5 g of dimethylformamido chloride (obtained from equivalent amounts of thionyl chloride and dimethylformamide) is dissolved in 100 ml of dimethylformamide and kept 24 hours at 30 to 35 ° C. The reaction mixture is then poured onto ice and the reaction product is extracted with benzene. The benzene solution is washed with water over anhydrous sodium sulfate dried and the benzene evaporated, leaving a residue of 2-diacetylamino-5-chlorobenzenesulfonyl chloride remains, which one with 25 ml of ammonia
behandelt. Überschüssiges Ammoniak wird abdampfen gelassen, wobei 2-Diacetylamino-5-chlor-benzolsulfonamid zurückbleibt.treated. Excess ammonia is allowed to evaporate, leaving 2-diacetylamino-5-chlorobenzenesulfonamide remains behind.
3-Methyl-7-chlor-l,2,4-benzothiadiazin-1,l-dioxyd3-methyl-7-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide
Man erhitzt l-(Acetylsulfamyl)-2-amino-5-chlorbenzol 30 Minuten auf 230° C, kühlt und kristallisiert die Festkörper aus wäßrigem Methanol um. Man erhält das 3-Methyl-7-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd vom Schmelzpunkt 325 bis 327° C.Heat 1- (acetylsulfamyl) -2-amino-5-chlorobenzene 30 minutes to 230 ° C., the solid is cooled and recrystallized from aqueous methanol. You get that 3-methyl-7-chloro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide vom Melting point 325 to 327 ° C.
Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:The starting substance can be produced as follows:
A. N-Acetyl-2-nitro-5-chIor-benzolsulfonamidA. N-Acetyl-2-nitro-5-chloro-benzenesulfonamide
Man erhitzt eine Mischung von 4,0 g 2-Nitro-5-chlorbenzolsulfonamid (Schmelzpunkt 159 bis 160° C), 2 g Acetylchlorid und 4 ml Pyridin 4 Stunden unter Rückfluß, kühlt und filtriert die Feststoffe ab. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man N-Acetyl-2-nitro-5-chlor-benzolsuIfonamid.A mixture of 4.0 g of 2-nitro-5-chlorobenzenesulfonamide is heated (Melting point 159 to 160 ° C), 2 g of acetyl chloride and 4 ml of pyridine for 4 hours Reflux, cool, and filter off the solids. Recrystallization from aqueous ethanol gives N-acetyl-2-nitro-5-chlorobenzenesulfonamide.
B. 1 -(AcetylsuIfamyl)-2-amino-5-chlorbenzoIB. 1 - (Acetylsulfamyl) -2-amino-5-chlorobenzoI
Man erhitzt eine Mischung aus 4,4 g Ammoniumchlorid, 18 ml Äthanol, 9 ml Wasser und 3,3 g N-Acetyl-2-nitro-5-chlor-benzolsulfonamid unter Rückfluß und versetzt portionsweise im Verlaufe von etwa I1/2 Stunde mit 4,4 g Eisenfeilspänen. Dann kühlt man die Mischung, filtriert, konzentriert das Filtrat, digeriert den Rückstand mit 15 ml Wasser und filtriert den Feststoff ab. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol erhält man im wesentlichen reines 1 -(Acetylsulfamyl)-2-amino-5-chlorbenzoI. A mixture of 4.4 g of ammonium chloride, 18 ml of ethanol, 9 ml of water and 3.3 g of N-acetyl-2-nitro-5-chloro-benzenesulfonamide to reflux and treated portionwise over about I 1/2 Hour with 4.4 g iron filings. The mixture is then cooled and filtered, the filtrate is concentrated, the residue is digested with 15 ml of water and the solid is filtered off. Recrystallization from aqueous methanol gives essentially pure 1 - (acetylsulfamyl) -2-amino-5-chlorobenzene.
709 550/2709 550/2
Claims (3)
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVhas treated with potassium permanganate, or
d) a compound of the general formula IV
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II3. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that either in a manner known per se
a) a compound of the general formula II
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