DE1620127C3 - 2-Diethylamino-6,7-dimethoxy-4 (3H> quinazolinone. Process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents
2-Diethylamino-6,7-dimethoxy-4 (3H> quinazolinone. Process for its preparation and pharmaceutical compositions containing itInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 2-Diäthylamino-6,7-dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon, dessen pharmazeutisch akzeptablen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.The invention relates to 2-diethylamino-6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinone, its pharmaceutically acceptable Salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
Die erfindungsgemäße Verbindung der FormelThe compound of the invention of the formula
N(C2 H5 )2 N (C 2 H 5 ) 2
NHNH
besitzt amphoteren Charakter und ist somit in der Lage, mit verschiedenen Säuren und Basen eine Vielzahl von Salzen zu bilden, insbesondere mit den starken Säuren und Basen.has amphoteric character and is therefore able to react with a multitude of different acids and bases from forming salts, especially with the strong acids and bases.
Aus J.Chem.Soc. (1947), S. 775 bis 783, bes. 776, ist es bekannt, daß 2-ChIor-4-aminoalkyl-aminochinazoline beim Erhitzen auf 1500C, oder in einem Lösungsmittel, wie verdünnte Essigsäure oder in siedender verdünnter Salzsäure langsam mit Arylaminen unter Bildung von 2-Arylamino-4-aminoalkyl-aminochinazolinen reagieren. Viele der dabei erhaltenen Verbindungen sind als Antimalariamittel wirksam.From J.Chem.Soc. (1947), pp 775-783, esp. 776, it is known that 2-chloro-4-aminoalkyl-aminochinazoline slowly when heated to 150 0 C, or in a solvent such as dilute acetic acid or dilute hydrochloric acid in boiling with Arylamines react to form 2-arylamino-4-aminoalkyl-aminochinazolinen. Many of the resulting compounds are effective as antimalarials.
Von einigen das Chinazolinon-Ringsystem enthaltenden Verbindungen ist bekannt, daß sie biologisch wirksam sind. So sind Chinazolinone bekannt, die auf das Zentralnervensystem wirken, das 2-Methyl-3-o-tolyl-4(3 H)-chinazolinon wird in der Therapie als Hypnotikum verwendet, das 2-Äthyl-6-sulfonamido-7-chlor-l,2-dihydro-4(3H)-chinazolinon ist ein Diuretikum, andere Chinazolinone wirken als Muskelrelaxantien, als entzündungshemmende Mittel, als antimitotische Mittel und als Antihistaminika.Some compounds containing the quinazolinone ring system are known to be biological are effective. Quinazolinones, for example, which act on the central nervous system, 2-methyl-3-o-tolyl-4 (3 H) -quinazolinone is used in therapy as a hypnotic, 2-ethyl-6-sulfonamido-7-chloro-1,2-dihydro-4 (3H) -quinazolinone is a diuretic, other quinazolinones act as muscle relaxants, as anti-inflammatory agents, as antimitotic agents and as antihistamines.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Bekämpfung des Bluthochdrucks außerordentlich wertvoll, und sie besitzen dabei eine lange Wirksamkeitsdauer. The compounds according to the invention are exceptional for combating high blood pressure valuable, and they have a long duration of effectiveness.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halogen-6,7-dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon in an sich bekannter Weise mit Diäthylamin umsetzt und, gegebenenfalls, die dabei erhaltene Verbindung in die entsprechenden Salze überführt.The process for the preparation of the new compounds according to the invention is characterized in that that a 2-halo-6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinone in a conventional manner with diethylamine converts and, optionally, converts the compound obtained in the process into the corresponding salts.
Im allgemeinen ist es nur erforderlich, daß mindestens eine äquimolare Menge Diäthylamin verwendet wird, doch verwendet man in der Praxis gewöhnlich einen Überschuß davon, da dies die Reaktion bis zur Vollständigkeit ablaufen läßt. Darüber hinaus kann überschüssiges Amin auch als Reaktionslösungsmittel dienen; der vorzugsweise verwendete Überschuß liegt für diesen Zweck zwischen etwa 2 und etwa 10 Mol Amin auf 1 Mol des 2-Halogen-3,4-dihydrochinazolin-4-ons. Fallsein inertes Lösungsmittel fürdie Umsetzung verwendet wird, verwendet man gewöhnlich ein polares organisches Lösungsmittel, z. B. ein niedriges Alkanol,Generally it is only necessary that at least an equimolar amount of diethylamine be used is, but in practice it is usually used in excess, as this will slow down the reaction to Completeness expires. In addition, excess amine can also be used as a reaction solvent serve; the excess preferably used for this purpose is between about 2 and about 10 moles Amine to 1 mole of the 2-halo-3,4-dihydroquinazolin-4-one. If an inert solvent for the reaction is used, one usually uses a polar organic solvent, e.g. B. a lower alkanol,
wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt werden kann, liegt zwischen etwa 50 und etwa 200° C, und zwar für eine Dauer von etwa 1 bis 12 Stunden. Eine bevorzugte Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind etwa 120 bis 1500C und etwa 2 bis 4 Stunden. Für den Fall, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, oder daß die Siedetemperatur des Amins unter der gewünschten Reaktionstemperatur liegt, wird normalerweise die Reaktion in einem Druckgefäß durchgeführt. Wenn die Umsetzung vollendet ist, wird das Produkt nach üblichen Methoden gewonnen. So erhält man z. B. durch Eindampfen des Reaktionsgemisches bis zur Trockne einen rohen festen Rückstand, der dann entweder mit Wasser verrieben werden oder aus verdünnter wäßriger Säure in kristalliner Form niedergeschlagen werden kann und anschließend aus einer Anzahl geeigneter organischer Lösungsmittel umkristallisiert werden kann, wozu die niedrigen Ν,Ν-Dialkyl-alkanoamide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid oder die niedrigen Alkanole, z. B. Äthanol und Isopropanol gehören.such as methanol, ethanol or isopropanol, or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene. The temperature at which the reaction can be carried out is between about 50 and about 200 ° C. for a period of about 1 to 12 hours. A preferred reaction temperature and reaction time are about 120 to 150 ° C. and about 2 to 4 hours. In the event that a solvent is used or that the boiling point of the amine is below the desired reaction temperature, the reaction is normally carried out in a pressure vessel. When the implementation is complete, the product is recovered using conventional methods. So you get z. B. by evaporating the reaction mixture to dryness a crude solid residue, which can then either be triturated with water or precipitated from dilute aqueous acid in crystalline form and then recrystallized from a number of suitable organic solvents, including the low Ν, Ν -Dialkyl-alkanoamides, such as dimethylformamide and dimethylacetamide or the lower alkanols, e.g. B. Ethanol and isopropanol include.
Die Ausgangsstoffe, die für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlich sind, nämlich die 2-Halogen-6,7-dimethoxy-4(3H)-chinazolinone und vorzugsweise die 2-Chlor- und 2-Bromverbindung, erhält man durch Behandlung des entsprechenden 2,4-Dihalogenchinazolins mit einer stark basischen Verbindung, wie einem Alkalihydroxyd in einem wäßrigen Medium, das auch ein organisches Lösungsmittel enthalten kann, üblicherweise verwendet man einen molaren Überschuß der Base, wobei bevorzugte organische Lösungsmittel für diesen Zweck wassermischbare inerte polare organische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und die N,N-Dia!kylalkanoamide mit niedriger Kohlenstoffanzahl sind, z. B. Dimethylacetamid und Dimethylformamid. Die 2,4-Dihalogenchinazoline erhält man andererseits alle durch übliche bekannte Methoden. So wurde z. B. 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin nach dem Verfahren hergestellt, das von F. H. S. Curd u. a. im Journal of the Chemical Society (London), 1948, S. 1759, beschrieben ist. Dieses Verfahren läßt sich auch auf die Herstellung der anderen 2,4-Dihalogenchinazoline anwenden.The starting materials which are necessary for the process according to the invention, namely the 2-halo-6,7-dimethoxy-4 (3H) -quinazolinones and preferably the 2-chloro and 2-bromine compounds, are obtained by Treatment of the corresponding 2,4-dihaloquinazoline with a strongly basic compound such as an alkali hydroxide in an aqueous medium, which can also contain an organic solvent, Usually one uses a molar excess of the base, organic solvents being preferred inert polar organic solvents which are miscible with water for this purpose, such as tetrahydrofuran, dioxane and the low carbon N, N-dia! kylalkanoamides are e.g. B. dimethylacetamide and Dimethylformamide. The 2,4-dihaloquinazoline is obtained one on the other hand, all by common known methods. So was z. B. 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline prepared by the method described by F. H. S. Curd et al. in the Journal of the Chemical Society (London), 1948, p. 1759. This process can also be applied to the manufacture of the other 2,4-dihaloquinazolines.
Von den Salzen, die die erfindungsgemäße Verbindung zu bilden vermag, sind von Anfang an einige für pharmazeutische Zwecke brauchbar, während andere zunächst in die freie amphotere Verbindung "♦ übergeführt werden müssen und anschließend in das Salz, das zur oralen Einnahme geeignet ist. Dies geschieht einfach durch Behandeln der amphoteren Verbindung mit mindestens einer im wesentlichen äquimolaren Menge der ausgewählten Säure oder Base in einer wäßrigen Lösung oder in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol. Das feste Salz erhält man dann durch Eindampfen des Lösungsmittels, und zwar üblicherweise in Form eines kristallinen Rückstandes.Some of the salts which the compound according to the invention are able to form are from the start usable for pharmaceutical purposes, while others initially in the free amphoteric compound "♦ must be transferred and then into the salt, which is suitable for oral ingestion. This is done simply by treating the amphoteric compound with at least one substantially equimolar Amount of the selected acid or base in an aqueous solution or in an organic one Solvents such as methanol or ethanol. The solid salt is then obtained by evaporating the solvent, usually in the form of a crystalline residue.
Zu den verschiedenen Säuren, diezur Herstellung der pharmazeutisch gängigen Säureanlagerungssalze der Erfindung in der beschriebenen Weise verwendet werden können, gehören solche, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Die verwendbaren Basen sind z. B. solche, die nichttoxische Salze mit diesen Verbindungen im Hinblick darauf bilden, daß sie ein pharmazeutisch annehmbares Kation enthalten. Folglich gehören zu diesen Basen Alkali- und Erdalkalihydroxyde wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumhydroxyd. The various acids used to produce the pharmaceutically common acid addition salts of the Invention used in the manner described include those that are pharmaceutically acceptable Contain anions, e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, succinic acid, Maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. The bases that can be used are e.g. B. those containing non-toxic salts with these compounds in the With a view to containing a pharmaceutically acceptable cation. Hence belong to these bases are alkali and alkaline earth hydroxides such as sodium, potassium, calcium and magnesium hydroxide.
Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen alle leicht auf die therapeutische Verwendung als Mittel gegen Bluthochdruck abgestellt werden, da sie auf Lebewesen mit Bluthochdruck blutdrucksenkend wirken. Es wurde gefunden, daß 2-Diäthylamino-6,7-dimethoxy-4(3H)-chinazolinon eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung auf Tiere ausübt, indem es den Blutdruck von Ratten und Hunden eindeutig herabsetzt, wenn es oral verabreicht wird. Darüber hinaus erzielt man mit dieser Verbindung dieses Ergebnis ohne irgendwelche unerwünschten Nebenerscheinungen. Tatsächlich treten keine Probleme in bezug auf Toxizität oder irgendwelche anderen unliebsamen Nebenerscheinungen auf, wenn man die Verbindung entweder oral oder parenteral verabreicht. As already mentioned, the compounds according to the invention can all be readily applied to therapeutic use should be turned off as a remedy for high blood pressure, as it lowers blood pressure on living things with high blood pressure works. It was found that 2-diethylamino-6,7-dimethoxy-4 (3H) -quinazolinone Has a marked antihypertensive effect on animals by increasing the blood pressure of rats and dogs clearly decreased when administered orally. In addition, one achieves with this connection this result without any undesirable side effects. In fact, there are no problems in terms of toxicity or any other unpleasant side effects when one the compound is administered either orally or parenterally.
Im Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung von Lebewesen ist zu beachten, daß sie entweder allein oder zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern auf einem der erwähnten Wege verabreicht werden können und daß eine solche Verabreichung sowohl mit einer einzigen Dosis als auch mit Mehrfachdosen vorgenommen werden kann. Die neuen Verbindungen der Erfindung können besonders in einer großen Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, d. h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pastillen, harten Candies, Pulvern, Sprays, wäßrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen kombiniert werden. Zu den Trägern gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Darüber hinaus können pharmazeutische Gemische, die oral verabreicht werden, gesüßt und/oder mit Aromen versehen werden, d. h. mit verschiedenen Mitteln, die üblicherweise für solche Zwecke Verwendung finden. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen in solchen Dosierungen und Dosierungsformen zugegen, daß sie etwa 0,5% bis etwa 90 Gewichtsprozent der gesamten Mischung ausmachen.In connection with the use of the compound of the invention for the treatment of Living things should be noted that they either alone or together with pharmaceutically acceptable carriers can be administered by one of the routes mentioned and that such administration both can be done with a single dose as well as with multiple doses. The new connections of the invention can particularly be administered in a wide variety of dosage forms; H., they can be mixed with various pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of tablets, Capsules, candies, lozenges, hard candies, powders, sprays, aqueous suspensions, injectable solutions, Elixirs or syrups can be combined. Carriers include solid diluents or Fillers, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents. Furthermore Pharmaceutical mixtures that are administered orally can be sweetened and / or flavored be, d. H. by various means commonly used for such purposes. In general, the therapeutically active compounds according to the invention are in such dosages and dosage forms provided that are from about 0.5% to about 90% by weight of the total mixture turn off.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten mit verschiedenen Trägern, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Abbaumitteln, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und verschiedenen komplexen Silikaten, verwendet werden, zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Rohrzucker, Gelatine und Acacia. Zusätzlich sind häufig Schmiermittel, z. B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk wertvoll für Tablettierungszwecke. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weichen und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien dafür sind auch Lactose oder Milchzucker und Polyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Werden wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht, so können die wesentlichen aktiven Bestandteile mit verschiedenen Süß- oder Aromastoffen, färbenden Bestandteilen oder Farbstoffen und gegebenenfalls Emulgierungs- und/oder Suspendierungsmitteln kombiniert werden, zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser,Äthanol, Propylenglykol, Glyzerin und verschiedenen Kombinationen davon.For oral administration tablets with various carriers, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various degrading agents such as starch, preferably Potato or tapioca starch, alginic acid and various complex silicates can be used, along with binders such as polyvinylpyrrolidone, cane sugar, gelatin and acacia. Additionally are often lubricants, e.g. B. Magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are valuable for tableting purposes. Solid compositions of a similar nature can also be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules are used; preferred materials for this are also lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. Are aqueous suspensions and / or If elixirs for oral administration are desired, the essential active ingredients can be mixed with various Sweeteners or flavorings, coloring ingredients or coloring agents and, if necessary, emulsifying agents and / or suspending agents are combined, together with diluents such as water, ethanol, Propylene glycol, glycerin, and various combinations thereof.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol oder in Ν,Ν-Dimethylformamid verwendet werden, aber auch sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen nichttoxischen Salze, die bereits aufgeführt worden sind. Solche wäßrigen Lösungen sollten zweckmäßigerweise, falls erforderlich, gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit genügend Salz oder Glukose isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wäßrigen Lösungen sind besonders für die intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektion geeignet. Die verwendeten sterilen wäßrigen Medien erhält man leicht durch in der Technik bekannte Maßnahmen.For parenteral administration, solutions of the compounds according to the invention in sesame or Peanut oil or in aqueous propylene glycol or in Ν, Ν-dimethylformamide can be used, but also sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble non-toxic salts already listed have been. Such aqueous solutions should expediently, if necessary, be buffered, and the liquid diluent should first be made isotonic with enough salt or glucose. These particular aqueous solutions are particularly for intravenous, intramuscular and intraperitoneal Suitable for injection. The sterile aqueous media used can easily be obtained from in the Technique known measures.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:The following examples explain the preparation of the compounds according to the invention:
a) Es wurde ein Gemisch hergestellt, das im wesentlichen aus 129 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin (hergestellt nach F. H. S. Curd u. a. J. Chem. Soc,a) A mixture was prepared consisting essentially of 129 g of 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline (prepared according to F. H. S. Curd et al. J. Chem. Soc,
S. 1759 [1948]), suspendiert in 31 einer 1 n-wäßrigen Natriumhydroxydlösung und einem Liter Tetrahydrofuran bestand. Dieses Gemisch wurde etwa 2'/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, ehe die Lösung vollständig war. Durch anschließendes Ansäuern mit Eisessig erhielt man einen kristallinen Niederschlag, der abfiltriert und mit mehreren Anteilen Wasser, Benzol undMethanol nacheinander gewaschen wurde. Nach dem Trocknen bis zur Gewichtskonstanz erhielt man 115 g (97%) des angestrebten Produktes, nämlieh 2-Chlor-6,7-dimethoxy-4(3H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt bei 267 bis 2700C unter Zersetzung. S. 1759 [1948]), suspended in 31% of a 1N aqueous sodium hydroxide solution and one liter of tetrahydrofuran. This mixture was stirred for about 2 '/ 2 hours at room temperature before the solution was complete. Subsequent acidification with glacial acetic acid gave a crystalline precipitate which was filtered off and washed successively with several portions of water, benzene and methanol. After drying to constant weight, 115 g (97%) of the desired product, nämlieh 2-chloro-6,7-dimethoxy-4 (3H) -quinazolinone having a melting point at 267-270 0 C with decomposition.
Analyse für Ci0H9N2O3Cl:
Berechnet:Analysis for Ci 0 H 9 N 2 O 3 Cl:
Calculated:
C 59,90, H 3,80, N 11,64, Cl 14,73%;
gefunden:C 59.90, H 3.80, N 11.64, Cl 14.73%;
found:
C 49,99, H 3,98, N 11,56, C114,43%.C 49.99, H 3.98, N 11.56, C114.43%.
b) Ein Gemisch von 4,8 g (0,03 Mol) 2-Chlor-6,7-dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon und 10 cm3 Diäthylamin • (7,1 g, 0,0973 Mol) in 50 ecm Äthanol wurde in ein Druckgefäß gebracht und 3 Stunden bei 1300C geschüttelt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das so erhaltene feste Produkt wurde dann abgesaugt und einmal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man eine 70%ige Ausbeute von 2-Diäthylamino-b) A mixture of 4.8 g (0.03 mol) of 2-chloro-6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinone and 10 cm 3 of diethylamine • (7.1 g, 0.0973 mol) in 50 cc of ethanol was placed in a pressure vessel and shaken for 3 hours at 130 0 C. The mixture was then cooled to room temperature, the solvent evaporated under reduced pressure and the residue triturated with water. The solid product obtained in this way was then filtered off with suction and recrystallized once from ethanol, a 70% yield of 2-diethylamino-
6,7-dimethoxy-4(3H)-chinazolinon, Schmelzpunkt 215 bis 217° C, erhielt.6,7-dimethoxy-4 (3H) -quinazolinone, mp 215 to 217 ° C.
Analyse für C14H19N3O3:Analysis for C 14 H 19 N 3 O 3 :
Berechnet ... C 60,63, H 6,91, N 15,15%; gefunden .... C 60,39, H 6,67, N 15,36%.Calculated ... C 60.63, H 6.91, N 15.15%; found .... C 60.39, H 6.67, N 15.36%.
Das Hydrochlorid des 2-Diäthylamino-6,7-dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon wurde hergestellt, indem man die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit einem äquivalenten Molgehalt an Chlorwasserstoff löste.The hydrochloride of 2-diethylamino-6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinone was prepared by: the compound dissolved in an aqueous solution with an equivalent molar content of hydrogen chloride.
Die für diesen Zweck verwendete Lösung war eine 1 η-wäßrige HCl-Lösung. Nach Abschluß dieser Stufe wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, um das gewünschte Salz in Form eines kristallinen Rückstandes zu gewinnen. Auf diese Weise erhielt man das 2-Diäthylamino-6,7 - dimethoxy - 4(3H) - chinazolinon - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 250 bis 251°C.The solution used for this purpose was a 1 η aqueous HCl solution. After completing this stage the solution was evaporated to dryness under reduced pressure to give the desired salt in To win the form of a crystalline residue. In this way, 2-diethylamino-6,7 was obtained - dimethoxy - 4 (3H) - quinazolinone - hydrochloride with a melting point of 250 to 251 ° C.
Analyse für C14H19N3O3HCl:Analysis for C 14 H 19 N 3 O 3 HCl:
Berechnet ... C 53,59, H 6,42, N 13,37%;
gefunden .... C 53,73, H 6,54, N 13,49%.Calculated ... C 53.59, H 6.42, N 13.37%;
found .... C 53.73, H 6.54, N 13.49%.
Die anderen Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindung, z. B. das 2-Diäthylamino-6,7-dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon-hydrobromid, wurden nach der gleichen Methode wie im Beispiel 5 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß für das Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat die entsprechenden geeigneten organischen Säuren oder Mineralsäuren an Stelle von Chlorwasserstoffsäure verwendet werden, wobei in jedem Fall vergleichbare Ergebnisse erhalten wurden.The other acid addition salts of the compound of the invention, e.g. B. the 2-diethylamino-6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinone hydrobromide, were described by the same method as in Example 5 produced, with the exception that for the hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or bisulfate, Phosphate or acid phosphate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate the corresponding suitable organic or mineral acids in place of hydrochloric acid can be used, with comparable results being obtained in each case.
In gleicher Weise wurde in diesem Verfahren unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse statt Wasser Äthanol verwendet. Wenn man z. B. die entsprechende Säure und 2-Diäthylamino-6,7-dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon getrennt in Äthanol löste und dann die beiden Lösungen mischte und anschließend dem Reaktionsgemisch Diäthyläther zusetzte, erhielt man das ge- wünschte Säureanlagerungssalz in Form eines kristallinen Niederschlages aus der Lösung. Das Verfahren wurde auch angewandt, um das entsprechende Acetat, Lactat, Zitrat oder saure Zitrat, Tartrat oder Bitartrat, Oxalat, Benzoat, Succinat und Maleat des 2-Diäthylamino - 6,7 - dimethoxy - 4(3 H) - chinazolinons herzustellen. In the same way, water instead of water was used in this process, achieving comparable results Ethanol used. If you z. B. the corresponding acid and 2-diethylamino-6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinone dissolved separately in ethanol and then mixed the two solutions and then added diethyl ether to the reaction mixture, the result was desired acid addition salt in the form of a crystalline precipitate from the solution. The procedure was also applied to the corresponding acetate, lactate, citrate or acid citrate, tartrate or bitartrate, Oxalate, benzoate, succinate and maleate of 2-diethylamino-6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinone.
Das Natriumsalz von 2-Diäthylamino-6,7-dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon wurde hergestellt, indem man die Verbindung in Wasser, d. h. einer wäßrigen Lösung mit einem ausreichenden Gehalt an Natriumhydroxyd, um der amphoteren organischen Base äquimolar zu sein, löste. Nach Gefriertrocknung des Gemisches erhielt man das gewünschte Alkalisalz.The sodium salt of 2-diethylamino-6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinone was prepared by: the compound in water, d. H. an aqueous solution with a sufficient content of sodium hydroxide, to be equimolar to the amphoteric organic base, dissolved. After freeze drying the mixture the desired alkali salt was obtained.
Das Kaliumsalz von 2-Diäthylamino-6,7-dimethoxy-4(3 H)-chinazolinon wurde hergestellt, indem man die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit einem äquivalenten Molgehalt an Kaliumhydroxyd löste. Die erhaltene Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, um das gewünschte Kaliumsalz zu erzielen.The potassium salt of 2-diethylamino-6,7-dimethoxy-4 (3 H) -quinazolinone was prepared by: the compound dissolved in an aqueous solution with an equivalent molar content of potassium hydroxide. The resulting solution was then concentrated under reduced pressure to give the desired potassium salt achieve.
Andere Alkali- und Erdalkalisalze der erfindungsgemäßen Verbindung wurden nach den Verfahren der beiden vorangehenden Beispiele hergestellt, indem man lediglich die amphotere organische Base, das Alkali- oder Erdalkalimetall, je nachdem, welche Verbindung hergestellt werden soll, austauscht.Other alkali and alkaline earth salts of the compound of the invention were prepared by the methods of two previous examples prepared by only the amphoteric organic base, the Alkali or alkaline earth metal, depending on which connection is to be made, exchanges.
Auf diese Weise erhielt man die entsprechende Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Strontium- und Magnesiumsalze dieser Verbindung.In this way the corresponding lithium, sodium, potassium, calcium, barium, Strontium and magnesium salts of this compound.
Beim Vergleich einer erfindungsgemäßen Verbindung mit als gut wirksam bekannten Verbindungen wurden folgende Ergebnisse erzielt:When comparing a compound of the invention with compounds known to be effective the following results were achieved:
Als erfindungsgemäße Verbindung wurde 2-Diäthylamino - 6,7 - dimethoxy - 4(3 H) - chinazolinon - hydrochlorid The compound according to the invention was 2-diethylamino - 6.7 - dimethoxy - 4 (3 H) - quinazolinone hydrochloride
N(C2H5J2 N (C 2 H 5 J 2
NHNH
und als Vergleichsverbindungen wurden Hydralazin (1-Hydrazinophthalazin-hydrochlorid)and hydralazine (1-hydrazinophthalazine hydrochloride)
NHNH2 NHNH 2
und Diazoxid (3-Methyl-7-chlor-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid)and diazoxide (3-methyl-7-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxide)
verwendet.used.
1. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte die folgenden LD50-Werte:1. The compound according to the invention showed the following LD 50 values:
LD50 (Maus, oral) = 535 mg/kg,
LD50 (Ratte, oral) = 615 mg/kg-LD 50 (mouse, oral) = 535 mg / kg,
LD 50 (rat, oral) = 615 mg / kg-
Hydralazin zeigte einen LD50-Wert (Maus, oral) von 278 mg/kg.Hydralazine showed an LD 50 value (mouse, oral) of 278 mg / kg.
2. Hypotensive Wirksamkeit bei intravenöser
Verabreichung an anästhesierte Ratten2. Hypotensive effectiveness when administered intravenously
Administration to anesthetized rats
Die erfindungsgemäße Verbindung erniedrigte den Blutdruck bei anästhesierten Ratten bei 0,5 bis 8,0 mg/kg i. v. Bei 8,0 mg/kg betrug die durchschnittliche Erniedrigung des Blutdruckes bei vier Tieren 55 mm Hg, und die Wirkungsdauer betrug über 30 Minuten. Es wurden in der gleichen Weise Vergleichsstudien mit Hydralazin durchgeführt, die in der Zeichnung (Fig. 1) veranschaulicht sind.The compound of the present invention lowered the blood pressure in anesthetized rats by 0.5 to 8.0 mg / kg i.v. v. At 8.0 mg / kg, the mean decrease in blood pressure was in four animals 55 mm Hg and the duration of action was over 30 minutes. Comparative studies with hydralazine were carried out in the same way as in the Drawing (Fig. 1) are illustrated.
In dieser F i g. 1 sind die Kurven für die durch die erfindungsgemäße Verbindung und durch Hydralazin bei anästhesierten Ratten (i.v.) hervorgerufenen hypo-In this fig. 1 are the curves for the compound of the invention and hydralazine in anesthetized rats (i.v.) induced hypo-
tensiven Effekte wiedergegeben. Für jede Dosierungsmenge jedes Mittels wurden vier Ratten verwendet; zur Anästhesie wurde Natriumpentobarbital in einer Menge von 60 mg/kg i. p. eingesetzt. Die Abkürzung)^. P.« bedeutet relative Wirksamkeit mit Konfidenzgrenzen von 95%. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung, 2-Diäthylamino-6,7-dimethoxy - 4(3H) - chinazolinon - hydrochlorid, ist gleich 1.intense effects reproduced. Four rats were used for each dose level of each agent; for anesthesia, sodium pentobarbital was administered in an amount of 60 mg / kg i.p. p. used. The abbreviation) ^. P. «means relative effectiveness with confidence limits of 95%. The effectiveness of the compound of the invention, 2-diethylamino-6,7-dimethoxy - 4 (3H) - quinazolinone - hydrochloride, equals 1.
Der maximale hypotensive Effekt wurde bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung innerhalb von 5 Minuten und mit Hydralazin innerhalb von 15 Minuten nach Verabreichung beobachtet.The maximum hypotensive effect was obtained when using the compound of the invention within observed within 5 minutes and with hydralazine within 15 minutes of administration.
3. Antidiuretische Wirksamkeit bei Ratten3. Antidiuretic activity in rats
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte bei oraler Verabreichung von 20 bis 100 mg/kg an Ratten keine antidiuretische Wirksamkeit, während Diazooxid bei oraler Verabreichung von 60 und 100 mg/kg und Hydralazin bei oraler Verabreichung von 20 mg/kgThe compound of the present invention did not show any when administered orally at 20 to 100 mg / kg to rats antidiuretic activity, while diazooxide with oral administration of 60 and 100 mg / kg and Hydralazine when administered orally at 20 mg / kg
deutliche antidiuretische und antisaluretische Effekte, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich, produzierten.marked antidiuretic and antisaluretic effects, as can be seen from the following table, produced.
Antidiuretische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung von Diazoxid und Hydralazin bei RattenAntidiuretic activity of the compound of the invention of diazoxide and hydralazine in rats
Ratten pro BehandlungsgruppeRats per treatment group
(mg|kg)dose
(mg | kg)
Nr.attempt
No.
(± Standard-Fehler)ml / 2 rats / 5 hours
(± standard error)
K + \ ß rats / 5 hours
K +
4. Hyperglykämischer Effekt bei Ratten4. Hyperglycemic effect in rats
Bei gesunden nüchternen Ratten erhöhte die erfindungsgemäße Verbindung bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 56 mg/kg den Glukosegehalt des Blutes. Der hyperglykämische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindung war jedoch weniger deutlich als der mit Hydralazin bei der gleichen Dosierungsmenge erzielte Effekt. In der nachfolgenden Tabelle werden die durch die erfindungsgemäße Verbindung und die durch Hydralazin bei intravenöser Verabreichung an Ratten erzielten hyperglykämischen Effekte wiedergegeben.In healthy fasted rats, the compound of the invention increased when administered intravenously at a dose of 56 mg / kg the glucose content of the blood. The hyperglycemic effect of the invention Compound, however, was less pronounced than that achieved with hydralazine at the same dosage level Effect. In the table below are those by the compound according to the invention and by Hydralazine when administered intravenously to rats reproduced hyperglycemic effects achieved.
Mittelwerte für 8 Tiere ± StandardfehlerMeans for 8 animals ± standard error
Behandlungtreatment
Hydralazin Hydralazine
Hydralazin Hydralazine
Lösungsmittel, 10%iges wäßrigesSolvent, 10% aqueous
Propylenglykol Propylene glycol
Erfindungsgemäße Verbindung Connection according to the invention
Lösungsmittel, Kochsalz mit 0,05 N HClSolvent, common salt with 0.05 N HCl
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| US4625026A (en) * | 1982-12-30 | 1986-11-25 | Biomeasure, Inc. | 2-amino-4-oxo-tricyclicpyrimidines having antiviral activities against herpes simplex virus type II infections |
| US4814335A (en) * | 1982-12-30 | 1989-03-21 | Biomeasure, Incorporated | Antiviral compounds |
| JPS6442472A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Kanebo Ltd | Quinazoline derivative, production thereof and brain function disorder improving agent containing said derivative as active ingredient |
| US4877790A (en) * | 1987-12-15 | 1989-10-31 | Kanebo Limited | Quinazoline derivative, processes for its production, and cerebral dysfunction remedying agent comprising it as active ingredient |
| TW334434B (en) * | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
| AU2769897A (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-26 | Basf Aktiengesellschaft | Imidazoquinazolines, agents containing them and their use to combat fungi and animal pests |
| US6900220B2 (en) | 2001-01-02 | 2005-05-31 | Syntex (U.S.A.) Llc | Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists |
| ES2241891T3 (en) * | 2001-01-02 | 2005-11-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | DERIVATIVES OF QUINAZOLONA AS ANTAGONISTS OF ADRENERGIC RECEPTORS ALFA-1A / B. |
| JP4017988B2 (en) * | 2001-05-14 | 2007-12-05 | オムノバ ソリューソンズ インコーポレーティッド | Polymer surfactant derived from cyclic monomer having pendant fluorinated carbon group |
| EP1407774A1 (en) * | 2002-09-10 | 2004-04-14 | LION Bioscience AG | 2-Amino-4-quinazolinones as LXR nuclear receptor binding compounds |
| EP1398032A1 (en) * | 2002-09-10 | 2004-03-17 | PheneX Pharmaceuticals AG | 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds |
| JP4520406B2 (en) | 2002-10-01 | 2010-08-04 | 田辺三菱製薬株式会社 | Isoquinoline compounds and pharmaceutical uses thereof |
| ES2376166T3 (en) | 2002-11-22 | 2012-03-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | ISOQUINOLINE COMPOUNDS AND THEIR MEDICINAL USE. |
| CA2546300C (en) | 2003-11-20 | 2012-10-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
| CA2546002C (en) | 2003-11-20 | 2012-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
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| ES2588164T3 (en) * | 2005-02-18 | 2016-10-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Salt of a proline derivative, solvate thereof, and method of production thereof |
| US7507737B2 (en) | 2006-03-31 | 2009-03-24 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4receptor |
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| JP5525447B2 (en) | 2007-10-26 | 2014-06-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Quinolinone derivatives as PARP inhibitors |
| WO2009118382A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors |
| JP5464609B2 (en) | 2008-03-27 | 2014-04-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors |
| NZ599747A (en) * | 2008-06-30 | 2013-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
| US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
| WO2010077680A2 (en) | 2008-12-08 | 2010-07-08 | Vm Discovery Inc. | Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors |
| EP2526099B1 (en) * | 2010-01-18 | 2016-03-30 | MSN Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| WO2012131706A1 (en) * | 2011-03-20 | 2012-10-04 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation |
| DE102011113749A1 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-14 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Sulfonic acid salts heterocyclylamide substituted imidazoles |
| CN104271573A (en) * | 2011-09-30 | 2015-01-07 | 詹森药业有限公司 | Crystalline hydrochloride salt of (1- (4 -fluorophenyl) - 1h - indol - 5 - yl) - (3- (4- (thiazole - 2 - carbonyl) piperazin- 1 - yl) az etidin- 1 -yl) methanone and its use in the treatment of pain and metabolic disorders |
| WO2013138495A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
| SG11201405692UA (en) | 2012-03-15 | 2014-10-30 | Celgene Avilomics Res Inc | Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
| US20130261134A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Mesylate salt forms of a potent hcv inhibitor |
| WO2014124230A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Erk inhibitors and uses thereof |
| SG11201507117XA (en) | 2013-03-06 | 2015-10-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor |
| US8999992B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-04-07 | Vm Pharma Llc | Crystalline forms of tryosine kinase inhibitors and their salts |
| WO2015084649A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Amgen Inc. | Crystalline forms of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl) - 2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1 -phthalazinamine pharmaceutically acceptable salts and uses thereof |
| US10005760B2 (en) | 2014-08-13 | 2018-06-26 | Celgene Car Llc | Forms and compositions of an ERK inhibitor |
| MX2017003439A (en) | 2014-09-17 | 2017-12-04 | Mundipharma International Corporation Ltd | Crystalline forms of tyrosine kinase inhibitors and their salts. |
| CN112645933B (en) * | 2016-03-22 | 2022-02-11 | 江苏豪森药业集团有限公司 | Polymorphic forms of an EGFR inhibitor free base or an acid salt thereof, methods of making and uses thereof |
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-
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-
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