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Verfahren zur Herstellung von 1-2, 2-Diphenyl-4-dimethylamino-l-pentanal
Die Erfindung betrifft ein. Verfahren zur Herstellung eines neuen Stoffes, 1-2,
2-Diphenyl-:I-dimethylamino-i-pentanal, der im wesentlichen frei ist von der rechtsdrehenden
Form, und wasserlöslicher, nicht giftiger Salze davon.
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1-2, 2-Diphenyl-4-dimethylamino-i-pentanal ist als pharmacodynamisches
Mittel verwendbar und besitzt insbesondere starke analgetische Wirksamkeit. Die
analgetische Wirksamkeit von 1-2, 2-Diphenyl-4-dimethylamino-i-pentan.al ist nahezu
zweimal so groß wie die von razemischem 2, 2-Diphenyl-4-dimethylamino-i-pentanal.,
und die Giftigkeit des ersteren ist nicht größer als die des letzteren; folglich
können wirksame Dosen des 1-Isomeren mit größerer Sicherheit verabreicht werden
,als von der razemischen Form.
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1-2, 2-Diphenyl-q.-dimethylamino-i-pentanal wird durch Reduktion von
d-2, 2-Diphenyl-q.-dimethylaminopentannitril mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßig so durchgeführt, daß man 1/4 bis 1/2 Mol Lithiumaluminiumhydrid
mit dem basischen Nitril reagieren läßt, während das letztere in einem inerten organischen
Lösungsmittel unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen gelöst ist. Das Lösungsmittel
sollte, um seine Entfernung zu erleichtern, verhältnismäßig flüchtig sein, und zwar
vorzugsweise unter etwa i5o° sieden. Organische Lösungsmittel,
die
diesen Anforderungen entsprechen, sind u. a. niedrigmolekulare aliphatische Äther,
insbesondere Diäthyläther, und Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol,
Äthol, Petrol.äther u. dgl.
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Das Lithiumaluminiumhydrid reagiert bei Zimmertemperatur und darunter
leicht mit dem d-2, 2-Diphenyl-4-dimethylaminopentannitril, jedoch kann gewünschtenfalls
auch erwärmt werden. Theoretisch reduziert ein Molekül Lithiumaluminiumhydrid vier
Moleküle Nitril bis zum Aldehyd. Praktisch wird die Verwendung eines geringen Überschusses
an Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt, um eine vollständige Umseteung zu gewährleisten,
und zwar 1/s bis 1/2 Mol, bezogen auf das basische Nitril.
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Nach Beendigung der Umsetzung des Lithiumaluminiumhy:drids mit dem
Nitril wird Wasser zugegeben, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zerstören und
den Zwischenkomplex zu hydrolysieren. Das 1-2, 2-Diphenyl-4-dimethylamino-i-pentanal
findet sich in dem inerten Lösungsmittel gelöst und kann nach üblichen Methoden
entweder in Form der freien Base oder eines Säure-Additionssalzes isoliert werden.
Eine bevorzugte Isolierungs-und Reinigungsmethode ist unten in dem Beispiel angegeben.
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Das 1-2, 2-Diphenyl-4-dimethyl,amino-I-pentanal wird vorzugsweise
in Form der wasserlöslichen Säure-Additionssalze oder deren quaternären Ammoniumderivate
verwendet. Zur Herstellung der Säureadditionssalze sind die Säuren verwendbar, die
bei Kombination. mit dem basischen Aldehyd Salze bilden, deren Anionen in, therapeutischen
Dosen des Salzes dem tierischen Organismus verhältnismäßig unschädlich sind, so
daß die dem basischen Aldehyd eigenen, günstigen physiologischen Eigenschaften nicht
durch irgendwelche, den Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.
Geeignete Säureadditionssalze sind beispielsweise die von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und organische Säuren,
wie Essigsäure, Zitronensäure und Weinsäure. Die quaternären Ammoniumsalze werden
durch Vermischen des freien basischen Aldehyds, mit einem niedrigmolekularen Alkyl-oder
Aralkylester einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure
hergestellt; vorzugsweise in einem, inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol
oder Äther, mit oder ohne 'vorsichtiges Erwärmen: Das Salz -kristallisiert entweder
sofort oder kann durch Einengen der Lösung erhalten werden. Beispiele für verwendbare
Alkyl- oder Aralkylester anorganischer Säuren, oder organischer Sulfonsäuren sind
u. a. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodi.d, Äthylbromid, Propylchlorid, Benzylchlorid,
Benzylbrömid, Schwefelsäuremethylester, Benzolsulfonsäuremethylester und p-Toluolsulfonsäuremethylester.
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Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher
erläutern. Beispiel1 1-2, 2-Diphenyl-4-dümethylamino-i-pentanalund sein Hydrochlorid
Lithiumaluminiumhydrid (3,55 9, 0,093 Mol) wurde unter Rühren portionsweise zu einer
Lösung von 94 g (o,34 Mol) d-2, 2-Diphenyl-4-dimethylaminopentannitril [a] D = -I-
49° (I,5o/oige Lösung in absolutem Äthanol), hergestellt wie von L a r s e n et
a1., J. Am. Chem. Soc. 70, 4I94-7 (I948) beschrieben, in 1,5 1 absolutem Äther von
1o° zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe des Hydrids (etwa 1/2 Stunde) ließ man
die Mischung etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Gemisch wurde dann
mit 35 ccm Wasser und 40 g festem Natriumchlorid, versetzt,. einige Minuten gerührt
und das feste Material abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherfiltrate
und Waschflüssigkeiten wurden mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure
extrahiert. DieSalzsäureextraktewurden mit 35o/oiger Natriumhydroxydlösung alkalisch
gemacht, Idas in Freiheit gesetzte basische Öl mit Äther extrahiert und die Ätherlösung
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel
wurde durch Filtration entfernt und gasförmiger Chlorwasserstoff in die Ätherlösung
einsgeleitet. Der entstehende gummiartige Feststoff wurde aus Aceton. kristallisiert,
wobei 249 eines Produktes entstanden, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch
von Aceton und Methanol 1-2, 2-Diphenyl-4-dimethylamino-l-pentanal-Hydrochlorid
- in hydratisierter Form ergab, F. 111 bis 1121. Nach 3tägigem Trocknen in einem
Vakuumofen bei ioo° schmolz das Produkt bei 198 bis 2o1°, [a]D' = -28° (io/oige
Lösung in Wasser).
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Analyse Berechnet für C,9 H=4 N O Cl.: N 4,40; Cl I I,15 Gefunden
N 4,29; Cl Io,92 Wenn an Stelle von Chlorwasserstoff zu der freien Base Bromwasserstoff,
Schwefelsäure, Methyljodid, Benzylchlorid oder Benzolsulfonsäuremethylester zugegeben
wird, erhält man 1-2, 2 -Diphenyl-4-di.methyl.amino-i-pentanal-Hydrobromid bzw.
1-2, 2-D2phenyl-4-d.imethylamino-i-pentanal-Sulfat oder -Bisulfat, 1-2, 2-Diphenyl-4-dimethylamino
- i -pentanal - Jodmethylat, 1-2, 2 -Diphenyl-4-dimethylamino- i -pentanal-Chlorbenzylat
oder 1-2, 2-Diphenyl-4@dimethylamino-i-pentanal-Benz.olsulfonmethylat. Beispie12
Im Verlaufe von 45 Minuten wurde Lithiumaluminiumhydrid (64 g, 1,2 Mol) portionsweise
unter Rühren zu einer Lösung von 6oo g (2,2 Mol) d-2, 2 - Diphenyl - 4 - dimethylaminopentannitril
in 91 trockenem Äther (über Calciumhydri!d getrocknet) zugegeben, wobei ,die Temperatur
bei 1o bis 15' gehalten wurde. Man ließ die Mischung sich im Verlaufe von
4 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen und fügte vorsichtig 25o ccm Wasser und
dann
4oo g Natriumchlorid zu. Nachdem man das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen
hatte, wurde das feste Material (hauptsächlich Aluminiumoxyd und Natriumchlorid)
durch Filtration abgetrennt. Dann wurden ungefähr 8oo ccm Wasser und 240 ccm konzentrierte
Salzsäure zudem Ätherfiltrat zugegeben und das Gemisch 15 Minuten gerührt. Die wäßrige
Säureschicht wurde abgetrennt und die Ätherschicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert;
dann wurden die vereinigten wäßrigen Säurelösungen mit Äther gewaschen und m-it
konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Das sich abscheidende basische
Produkt wurde mit Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Calciumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wurde dann eingeengt, der Rückstand in
16oo ccm Isopropyl,alkohol gelöst, konzentrierte Salzsäure zugegeben und die Lösung
nach Impfen mit einem Kristall von 1-2, 2-Diphenyl-4 - dimethylamino - 1 - pentanal-Hydrochlorid
über Nacht in einem Kühlschrank gekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt,
mit Aceton gewaschen und getrocknet, und man erhielt 6oo g eines kristallinen Produktes
vom F. 1o9 bis 112'. Die Mutterlauge wurde eingeengt, der Rückstand in 25o ccm Aceton
gelöst und die Lösung geimpft und in einem Eisbad gekühlt, wobei weitere 82 g vom
F. 103 bis 1o5° erhalten wurden. Die Gesamtausbeute .an 1-2, 2-Diphenyl-4-dimethylamino-i-pentanal-Hydrochlorid
in hydratisierter Form, die auf diese Weise erzielt wurde, betrug 94°/o der Theorie.
Das wie oben beschrieben erhaltene Al.dehydhydrochlorid wurde wie folgt weiter gereinigt:
1 156 g Aldehydhydrochlorid wurden in 51 siedendem Isoproylalkolol gelöst,
und die Lösung wurde filtriert und auf 5° abgekühlt. Das umkristallisierte Produkt
wurde durch Filtration gesammelt und ungefähr 15 Stunden in einem Vakuumofen getrocknet,
wobei sich 1145 g vom F. 110 bis 113' ergaben. Wenn dieses Material 24 Stunden
bei Atmosphärendruck auf 8o° erwärmt wurde, wurden ioi5 g 1-2, 2 -Diphenyl -4- dimethyl,amino-i-pentanal
-Hydrochlorid in wasserfreier Form vom F. zoi bis 2030 erhalten.