Verfahren zur Herstellung von Isoindolinverbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benz[f]isoindolinverbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aral- kyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe bedeuten kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen ist dadurch gekenn zeichnet, dass man 2,3-bis-Brommethyl-naphthalin mit Ammoniak oder einem primären Amin in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. Die so erhaltene Benz[f]indolinbase kann erwünschtenfalls in ein Salz übergeführt werden. Als organische Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Methanol, Äther, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol usw. Als primäre Amine können Alkylamine, wie z.
B. Methylamin, Äthylamin oder Propylamin, Alkenylamine, wie z. B. Allylamin, Aralkylamine, wie z. B. Benzylamin, oder Dialkylaminoalkylamine, wie z. B. Dimethylamino- methylamin, Dimethylaminoäthylamin, Diäthylamino- äthylamin, Dimethylaminopropylamin usw., verwen det werden.
Es ist dabei vorteilhaft, mindestens 3 Mol Ammoniak bzw. primäres Amin pro Mol 2,3-bis- Brommethyl-naphthalin einzusetzen. Die Reaktion wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 80 , am besten zwischen 20 bis 50 , durch geführt.
Die Salze lassen sich aus den freien Basen durch Umsetzung mit starken Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Alkohol usw., herstellen. Die erfindungsgemäss hergestellten Benz[f]isoindo- linverbindungen der oben angeführten Formel sowie deren Salze wirken pharmakologisch dem Adrenalin bzw. 5-Hydroxytryptamin entgegen und können des halb als blutdruckregulierende Mittel verwendet wer den.
Bevorzugt sind das 2-Methyl-benz[f]isoindolin und dessen Salze.
<I>Beispiel 1</I> 47 g 2,3-Dimethyl-naphthalin, 107 g n-Bromsuc- cinimid und 0,4 g Benzoylperoxyd werden unter Rüh ren in 450 em3 Tetrachlorkohlenstoff zum Sieden unter Rückfluss erwärmt.
Nach einer Stunde werden weitere 0,4 g Benzoylperoxyd zugegeben und das Er wärmen unter Rückfluss während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Dann wird noch einmal 0,4 g Ben- zoylperoxyd zugegeben und die Mischung während weiteren 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Rühren wird unterbrochen, worauf die festen Anteile im Kolben an die Oberfläche steigen.
Die Mischung wird heiss vom ungelösten Succinimid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt; die Badtemperatur wird auf 50 gehalten. Der kristallisierte Rückstand wird mit 200 cm3 Ben zol übergossen, aufgerührt und filtriert. Das so erhal tene rohe 2,3-bis-Brommethyl-naphthalin schmilzt bei 122-125 . Das Rohprodukt wird in viermal sein Volumen an kochendem Tetrachlorkohlenstoff gelöst.
Beim Abkühlen erhält man reines 2,3-bis-Brom- methyl-naphthalin in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 134-135 .
8 g 2,3-bis-Brommethyl-naphthalin werden bei Raumtemperatur mit 200 cm3 einer l0o/oigen Am moniaklösung in Methanol gerührt. Die bis-Brom- methylverbindung löst sich langsam auf. Nach unge fähr einer Stunde beginnt die Kristallisation. Man rührt während weiteren 15 Stunden und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit ungefähr 400 cm3 5o/oiger Salzsäure gerührt.
Die Lösung wird vom ungelösten Material abfiltriert und mit einem überschuss an Ammoniak alkalisch gestellt. Das in Freiheit gesetzte Benz[f]iso- indolin wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird gewaschen und getrocknet. Zur Herstellung des salzsauren Salzes neutralisiert man diese Lösung mit alkoholischer Salzsäure.
Das Benz[f]isoindolin-hydro- chlorid fällt bald aus und wird aus absolutem Alko hol umkristallisiert; Schmelzpunkt 273-274 . <I>Beispiel 2</I> 31, 4 g 2,3-bis-Brommethyl-naphthalin werden bei Raumtemperatur in 200 cm3 Dioxan gelöst. Unter Kühlen wird diese Lösung einem Gemisch von 14 g Monomethylamin in 150 cm3 Benzol zugegeben. Beim Stehen scheidet sich ein fester Körper ab.
Er wird nach 24 Stunden abfiltriert. Das Filtrat wird im Va kuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Ammoniak und Äther ausgeschüttelt. Die Äther lösung wird getrocknet und eingedampft; sie hinter lässt eine gelbe kristallisierte Masse von rohem 2-Me- thyl-benz[f]isoindolin. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Ligroin gewinnt man die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 121-123 .
Zur Gewinnung der Salze kann man wie folgt vorgehen: Eine Ätherlösung der rohen Base wird mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Es kristallisiert sofort 2-Methyl-benz[f]isoindolin-hydro- bromid aus. Durch Umkristallisieren aus Alkohol er hält man das reine Salz vom Schmelzpunkt 231 bis 233 .
Eine Ätherlösung der freien Base wird mit alko holischer Salzsäure neutralisiert. Es kristallisiert so fort 2-Methyl-benz[flisoindolin-hydrochlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt es bei 264-265 .
18 g der freien Base werden mit 50 cm3 Wasser gerührt. Verdünnte Phosphorsäure (30 %) wird lang- sam zugegeben, bis die Mischung kongosauer ist. Die Suspension wird dann erwärmt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Die Lösung wird mit Tierkohle geschüttelt und heiss filtriert. Beim Abkühlen kristal lisiert das Phosphat aus.
Es wird filtriert und in einer heissen Mischung von 150 cm3 Wasser und 0,5 cm3 85oioiger Phosphorsäure gelöst, worauf die Lösung filtriert und mit einer gleichen Menge Alkohol ver dünnt wird. Beim Abkühlen kristallisiert reines 2-Me- thyl-benz[f]isoindolin-phosphat vom Schmelzpunkt 236-2371> aus.
<I>Beispiel 3</I> 4,35 g 2,3-bis-Brommethyl-naphthalin werden in 50 cm3 Benzol gelöst. Die Lösung wird auf einmal einer Mischung von 4 g Äthylamin und 30 cm3 Ben zol zugegeben. Die Mischung wird sogleich trüb und die Temperatur steigt auf 35 . Nach 24stündigem Stehen wird die Mischung filtriert und das Filtrat wie derholt mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die ver- einigten Säureextrakte werden abfiltriert und mit wäs serigem Ammoniak alkalisch gestellt; es fällt 2-Äthyl- benz[f]isoindolin aus. Die freie Base wird mit Äther extrahiert. Die getrocknete Ätherlösung wird mit alko holischer Bromwasserstoffsäure neutralisiert, was so fortiges Auskristallisieren von 2-Äthyl-benz[f]isoindo- lin-hydrobromid zur Folge hat. Das Salz wird aus Iso- propanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 213-214 .
<I>Beispiel 4</I> 6,3 g 2,3-bis-Brommethyl-naphthalin werden bei Raumtemperatur in 200 cm3 Dioxan gelöst. Eine Lö sung von 4 g Isopropylamin in 50 cm3 Dioxan wird portionsweise zugegeben, was eine Steigerung der Temperatur auf 45 zur Folge hat. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden 500 cm3 Wasser zugefügt und die Mischung zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird mit Wasser und Äther ausge- rührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit ver dünnter Salzsäure extrahiert. Eine feste Masse schei det sich ab, und die Mischung wird filtriert. Der feste Körper wird aus Wasser umkristallisiert und er gibt 2-Isopropyl-benz[f]isoindolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 250-251a. Das Salz enthält ein Mol Kristallwasser.
<I>Beispiel 5</I> 4 g 2,3-bis-Brommethyl-naphthalin werden in 50 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 4 cm3 Allylamin versetzt. Nach 24stündigem Stehen wird die Mischung zuerst mit Wasser und dann mit ver dünnter Salzsäure extrahiert. Die Säureauszüge wer den vereinigt und mit einem überschuss von Ammo niak alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base, 2-Allyl- benz[f]isoindolin, wird in Benzol aufgenommen.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man das zurückbleibende Öl im Vakuum. Der Siedepunkt des 2-Allyl-benz[f]insoindolins liegt bei 195-200 /15 bis 20 mm.
Wenn man die Base in Atherlösung mit alkoho lischer Bromwasserstoffsäure neutralisiert, fällt 2-A1- lyl-benz[f]isoindolinhydrobromid aus. Nach Umkri- stallisieren aus Alkohol schmilzt das Hydrobromid bei 227-228 .
<I>Beispiel 6</I> 17 g 2,3-bis-Brommethyl-naphthalin werden bei Raumtemperatur in 400 cm3 Benzol gerührt und langsam mit einer Lösung von 20 g Benzylamin in 100 cm3 Benzol versetzt.
Die Mischung wird 48 Stun den stehengelassen und dann vom gebildeten Benzyl- aminhydrobromid abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und hinterlässt rohes 2-Benzyl- benz[f]isoindolin. Die rohe Base wird in 200 cm3 hei sser 5o/oiger Salzsäure gelöst und filtriert. Beim Ab kühlen kristallisiert reines 2-Benzyl-benz[f]isoindolin- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 224-225 aus.
<I>Beispiel 7</I> 6,3 g 2,3-bis-Brommethyl-naphthalin werden in 200 cm3 Dioxan gelöst. Eine Lösung von 5,5 g 2-Di- methylamino-äthylamin in 50 cm3 Dioxan wird zu gegeben. Dabei erwärmt sich die Mischung, und ein schweres öl scheidet sich ab. Nach Stehen über Nacht wird die Mischung im Vakuum zur Trockne einge engt, und der Rückstand wird mit Wasser und Äther ausgeschüttelt. Die Atherschicht wird abgetrennt und mehrmals mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die vereinigten Säureauszüge werden mit einem über schuss von Ammoniak alkalisch gestellt, worauf sich das gebildete 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-benz[f]iso- indolin als fester Körper abscheidet.
Die Base wird in Alkohol gelöst und mit alkoho lischer Salzsäure neutralisiert. Man erhält 2-(2-Di- methylaminoäthyl) - benz[f]isoindolin - dihydrochlorid. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird dieses Salz gereinigt, worauf es bei 248-250 schmilzt.
<I>Beispiel 8</I> 9 g 2,3-bis-Brommethyl-naphthalin und 9 g 3-Di- methylaminopropylamin werden bei Raumtemperatur in 100 cm3 Dioxan gerührt. Die Lösung erwärmt sich und scheidet ein gelbes Öl aus. Man engt die Mi schung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther ausgeschüttelt und die Äther schicht mehrere Male mit verdünnter Salzsäure extra hiert. Aus den vereinigten Säureauszügen wird das 2-(3-Dimethylaminopropyl)-benz[f]isoindolin durch Zugabe von wässrigem Ammoniak im überschuss be freit; es stellt ein Öl dar.
Die freie Base wird in Äther aufgenommen und die Atherlösung mit alkoholischer Salzsäure neutrali siert. Nach ungefähr fünfstündigem Stehen wird das auskristallisierte Dihydrochlorid abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Alkohol gewinnt man reines 2 (3-Dimethylaminopropyl)-benz[f]isoindolin-dihydro chlorid vom Schmelzpunkt 256-258 .