Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil, das dadurch gekenn zeichnet ist, dass man ein Alkalisalz der Fluoressig- säure mit einem Alkylierungsmittel umsetzt, den er haltenen Fluoressigsäurealkylester in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallverbindung als Kondensationsmittel mit einem Ameisensäureester kondensiert,
das erhaltene Salz des Hydroxymethy- len-fluoressigsäureesters mit einem Äther von Iso- thioharnstoff kondensiert, das erhaltene, in 2-Stellung die entsprechende Thioäthergruppe tragende 5-Fluor- uracil der Ätherspaltung unterwirft und das erhal tene 2-Thio-5-fluor-uracil mit einem Oxydationsmit tel behandelt.
In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Ver fahrens wird als Alkalisalz vorzugsweise das Na trium- oder Kaliumsalz verwendet. Es ist zweck mässig, als Alkylierungsmittel einen Alkylester einer anorganischen Mineralsäure, wie z. B. Diäthylsulfat, Methylbromid oder Äthyljodid, zu verwenden. Die Reaktion kann sowohl mit als auch ohne Lösungs mittel durchgeführt werden. Man kann das Alkali salz der Fluoressigsäure z.
B. mit Diäthylsulfat er hitzen und den entstandenen Fluoressigsäureäthyl- ester zwecks Reinigung destillieren.
Bei der Umsetzung des erhaltenen Fluoressig- säurealkylesters mit dem Ameisensäureester ist es zweckmässig, dieselben Ester der Fluoressigsäure einerseits und der Ameisensäure anderseits zu ver wenden. Als Kondensationsmittel können z. B. Ka lium oder Natrium, oder Alkalimetallalkoholate, wie z. B. Kaliumäthanolat oder Natriummethanolat, verwendet werden.
Zweckmässig wird der erhaltene Fluoressigsäurealkylester zusammen mit dem Amei- sensäureester und dem Kondensationsmittel in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyl- äther oder Toluol, erhitzt. Die erhaltenen Verbin- dungen können ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet werden.
In der dritten Stufe des erfindungsgemässen Ver fahrens wird, wie gesagt, das erhaltene Metallsalz des Hydroxymethylenfluoressigsäureesters mit einem Äther von Isothioharnstoff cyclisiert. Bevorzugte Äther, sind die Alkyläther, wie z. B. der Methyl- oder Athyläther und der Benzyläther des Isothioharnstoffs. Die Reaktion wird vorteilhaft unter wasserfreien Be dingungen, zweckmässig in Gegenwart eines wasser freien, inerten Lösungsmittels, wie z.
B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Es wird empfohlen, das Salz des Hydroxymethylen fluoressigsäureesters in frisch bereitetem Zustande, vorzugsweise innerhalb, von zwei bis drei Tagen nach Herstellung, zu ver wenden.
Zweckmässig wird das Salz des Hydroxy- methylen-fluoressigsäureesters zusammen mit einem Säureadditionssalz des Äthers von Isothioharnstoff gleichzeitig mit der zur Neutralisierung der Mineral säure berechneten Menge Alkali erhitzt.
Die erhal tenen Verbindungen sind 2-Thioäther des 5-Fluor- uracils. Sie können in üblicher Weise durch Um- kristallisieren aus inerten Lösungsmitteln oder durch Sublimation im Vakuum gereinigt werden.
In der vierten Stufe des erfindungsgemässen Ver fahrens wird der erhaltene Äther von 2-Thio-5-fluor- uracil, wie gesagt, der Ätherspaltung unterworfen. Die Ätherspaltung kann durch Erwärmen mit wasser freiem Halogenwasserstoff durchgeführt werden. Vor teilhaft wird wasserfreier Jodwasserstoff verwendet. Falls es sich um einen Benzyläther von 2-Thio-5- fluor-uracil handelt, kann auch wasserfreies Alumi- niumbromid Verwendung finden.
Das durch Äther spaltung erhaltene 2-Thio-5-fluor-uracil kann durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die Behandlung des erhaltenen 2-Thio-5-fluor- uracils mit einem Oxydationsmittel erfolgt z. B. durch Erhitzen mit Wasserstoffperoxyd. Vorzugsweise wird eine konzentrierte wässrige Lösung von Wasser stoffperoxyd verwendet. Das erfindungsgemäss erhal tene 5-Fluor-uracil kann z.
B. durch Umkristallisa tion aus einem inerten Lösungsmittel oder durch Sublimation im Vakuum gereinigt werden; dieses zeigt saure Eigenschaften und lässt sich mit Basen in die entsprechenden Salze überführen. Es ist vor teilhaft, solche Basen zu verwenden, welche zu nicht toxischen Salzen führen, z. B. Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Ammoniak oder nicht toxische organische Basen, wie z. B. Äthanolamin.
Das erfindungsgemäss erhaltene 5-Fluor-uracil besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere keimtötende, antimetabolische und ge- schwürhemmende Wirkungen.
<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung von 200 g trockenem Natrium salz der Fluoressigsäure und 442 g Diäthylsulfat werden 31/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Destillation der Reaktionsmischung erhält man 177,3 g rohen Äthylester der Fluoressigsäure mit einem Siedepunkt von 116-120 . Nach nochmaliger Destillation durch eine Fraktionierkolonne erhält man den zwischen 114 und 118 siedenden Äthyl- ester der Fluoressigsäure.
In einen mit Rührer, Tropftrichter und Rück flusskühler versehenen Kolben gibt man 880 ml ab soluten Diäthyläther und 47,6 g in 5-mm-Stücke geschnittenes Kalium. Unter Rühren werden 220 ml absolutes Äthanol zugetropft und bis zur vollstän digen Auflösung des Kaliums am Rückfluss erhitzt.
In die eisgekühlte Lösung trägt man innerhalb von 21/2 Stunden unter Rühren und Kühlen 135 g Fluor- essigsäureäthylester und 96,4 g von frisch destillier tem Ameisensäureäthylester ein. Wenn alles einge tragen ist, wird unter Kühlen noch eine Stunde ge rührt und dann das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Der gebildete kristalline Rückstand wird abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält das Kaliumsalz des Hydroxymethylen-fluoressigsäureäthylesters.
Eine Mischung von 103,6 g frisch hergestelltem Kaliumsalz des Hydroxymethylen-fluoressigsäure- äthylesters, 83,4 g des Sulfates von S-Methyl-isothio- harnstoff und 32,5g Natriummethanolat wird unter Rühren in 1500 ml absolutem Methanol unter Rückfluss erhitzt.
Nach vorübergehender Lösung wird eine Fällung beobachtet. Nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rück stand mit 280 ml Wasser behandelt. Das entstandene Gemisch wird durch Kohle filtriert und das entfärbte Filtrat durch Zusatz von 37'1/aiger Chlorwasserstoff säure schwach kongosauer gestellt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser sulfatfrei ge waschen und bei 100 getrocknet.
Man erhält den rohen S-Methyläther von 2-Thio-5-fluor-uracil vom Schmelzbereich 202-221 . Nach dem Lösen in 2035 ml siedendem Äthylacetat und Abkühlen auf -20 schmilzt das Produkt bei 230-237 . Nach weiterem Umkristallisieren aus Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 241-243 .
Eine Lösung von 5 g des so erhaltenen S-Methyl- äthers von 2-Thio-5-fluor-uracil in 128 ml Essigsäure und 32 ml Essigsäureanhydrid wird gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 8 ml 55'11/uiger wässeriger Jodwasser- stoffsäure in 120 ml Essigsäure und 40 ml Essig säureanhydrid zu. Wenn alles zugegeben ist, erhitzt man noch eine Stunde unter Rückfluss. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum bis zu einem Volumen von 20 ml ein und kühlt das Kon zentrat auf 0 ab.
Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit einem Gemisch von Essigsäure und Petroläther und nachher mit Petroläther gewa schen. Man erhält 2 - Thio - 5 - fluor-uracil vom Schmelzpunkt 219-221 . Nach zweimaligem Um- kristallisieren aus Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 225-22611.
Einer Lösung von 0,614 g des so erhaltenen 2-Thio-5-fluor-uracils in 19 ml Wasser werden 3 ml 30 /aigen Wasserstoffperoxyds zugesetzt. Die Mi schung wird in Eis gekühlt und langsam mit 3 ml 5n Natriumhydroxyd versetzt. Nach dem allmähli chen Erwärmen bis zu Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung für 11/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf ein Volumen von 4 ml eingeengt, ge kühlt, mit 0,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoff- säure sauer gestellt und zur Trockne eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird viermal mit 5 ml Methanol extrahiert, die Methanolextrakte einge dampft und der Rückstand in 0,5 mi heissem Wasser gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert rohes 5-Fluor- uracil vom Schmelzpunkt 258 . Nach Umkristallisa tion steigt der Schmelzpunkt auf 274 .
<I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 43 g von nach den Angaben in Beispiel 1 frisch hergestelltem Kaliumsalz von Hydroxymethylen-fluoressigsäureäthylester, 50,6 g des Chlorides von S-Benzyl-isothioharnstoff und 13,5g Natriummethanolat in 640 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 220 ml Wasser aufgenommen.
Es entsteht eine trübe Lösung, die durch Zusatz von 12 ml 2n Natronlauge phenol- phthaleinalkalisch gemacht und anschliessend dreimal mit 60 ml Diäthyläther ausgezogen wird. Die wässe rige Schicht wird mit 16 ml konzentrierter wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Eis ge kühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Diäthyläther chlorfrei gewaschen.
Der entstehende S-Benzyläther von 2-Thio-5-fluor-uracil schmilzt zwischen 180 bis 189 . Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 216-218 .
Einer Lösung von 4,3 g wasserfreiem Alumi- niumbromid in 28 ml trockenem Toluol werden unter Rühren 3,65 g des so erhaltenen S-Benzyläthers von 2-Thio-5-fluor-uracil zugegeben. Die Mischung wird unter ständigem Rühren 6 Stunden auf 60 erhitzt, dann auf 25 abgekühlt. Nach Zusatz von 5 ml Wasser entsteht eine ölige Schicht, die nach 30 Mi nuten Rühren kristallisiert. Die Kristalle werden ab filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in 30 ml heisser 1n Chlorwasserstoffsäure gelöst.
Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dreimal mit je 16 ml Butanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden abgedampft. Man erhält 2-Thio-5- fluor-uracil vom Schmelzpunkt 209-211o. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 221-223 . Das 2-Thio-5-fluor- uracil kann nach den Angaben in Beispiel 1 in 5-Fluor-uracil übergeführt werden.