CH399469A - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen AzepinderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten, die als Zwischenprodukte für Arzneimittelsynthesen, insbe sondere auf dem Gebiet der Antiallergica und Psy- chotherapeutica geeignet sind.
Es wurde gefunden, dass man neue Azepinderi- vate der Formel
EMI0001.0011
worin R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aral- kylrest, worin Methylengruppen durch Sauerstoff atome ersetzt sein können, R2 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest und Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff,
Halogenatome oder niedere Alkylreste oder eines der Symbole auch einen niede ren Alkoxyrest bedeuten, erhält, indem man Ver bindungen der Formel
EMI0001.0027
worin R4 einen niederen Alkyl- oder Arylmethylrest bedeutet, mit Verbindungen der Formel Ri-Mg-Hal 111 worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und hydrolisiert,
die entstandenen Hydroxylverbin- dungen der Formel
EMI0001.0038
wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt und die so erhaltene Verbindunp- der Formel
EMI0001.0040
in 10,11-Stellung hydriert und die so erhaltenen Deri vate zur Abspaltung des Restes R4 mit einer kon zentrierten Halogenwasserstoffsäure behandelt.
Bei der Grignard-Reaktion fügt man die um zusetzenden Ketoverhindungen wegen ihrer schlech ten Ätherlöslichkeit vorzugsweise als Lösungen in einem Benzolkohlenwasserstoff, insbesondere Benzol zur vorgelegten Lösung der organischen Magnesium halogenidverbindung der Formel III. Als Halogenide zur Bereitung der Grignerd-Lösungen eignen sich z. B.
Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid, Äthylbromid, Äthylchlorid, n-Propylbromid, n-Butylbromid, n-Butylchlorid, Isobutylbromid, n-Amylbromid, Isoamylbromid, n-Hexylbromid, Allylbromid, ss-Metallylbrom.id, Crotylbromid, Brombenzol, Benzylchlorid, ss-Phenyläthylbromid und ;
-Phenyl-propylbromid.
Zur Umwandlung der primär entstehenden Hy- droxyverbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel V genügt meist kurzes Kochen in ver dünnter Salzsäure. Ferner kann die Wasserabspal tung z. B. durch Destillation im Hochvakuum oder durch Behandlung mit Kaliumsulfat, Polyphosphor säure, oder durch Kochen mit Toluolsulfonsäure in Benzol usw. erfolgen.
Als Reduktionsmittel für die in 10,11-Stellung befindliche Doppelbindung hat sich nascierender Wasserstoff, z. B. durch Eintragen von Natrium in eine absolut-alkoholische Lösung einer Verbindung der Formel V freigesetzter Wasserstoff bewährt. Die Abspaltung eines niederen Alkylrestes R4 kann z. B.
durch Kochen der Reduktions- bzw. Hydrierungs- produkte von Verbindungen der Formel V in 48 % iger Bromwasserstoffsäure erfolgen, während ein Benzyl- rest R4 im gleichen Reaktionsmedium bereits bei weniger hohen Temperaturen abgespalten wird.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> a) 111,5 Teile 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin und 95 Teile Methyljodid werden in 500 cm3 abs. thiophenfreiem Benzol gelöst.
Innerhalb 11/2 Stun den wird bei 43-45 eine Suspension von 26 Tei len Natriumamid in Toluol zugetropft. Hierauf er wärmt man das Reaktionsgemisch eine Stunde auf <B>551</B> und anschliessend eine Stunde zum Kochen unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird es rnit Wasser ver setzt, die Benzolschicht abgehoben und gründlich mit Wasser gewaschen. Dann wird sie über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei Kristallisation ein tritt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit wenig kaltem Benzol gewaschen.
Das erhaltene 5-Methyl- 10-methoxy-5H-dibenz[b,f,]azepin schmilzt bei 145 bis 146 .
b) 116 Teile 5-Methyl-10-methoxy-5H-dibenz [b,f]azepin werden in 500 Teilen 2-n Salzsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle in Benzol auf genommen. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das 5- Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)-on auskristal lisiert. Es wird abgesaugt und mit wenig Benzol ge waschen. Smp. 104 .
c) Zu einer Grignard-Lösung aus 18,7 Teilen Magnesium und 108 Teilen Methyljodid in 250 Vo- lumteilen abs. Äther wird bei 5-8 eine Lösung von 85 Teilen 5 - Methyl - 5H - dibenz[b,f]azepin-10 (11H)-on in 200 Volumteilen abs. Benzol zugetropft. Man rührt das Ganze 24 Stunden bei Raumtempera tur und giesst dann die Reaktionslösung auf ein Gemisch von 500 Teilen Eis und 300 Teilen Am moniumchlorid.
Die benzolische Phase wird abge hoben und die wässrige Phase nochmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein gedampft. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird mit abs. Äther übergossen, wobei Kristallisation ein tritt. Das so erhaltene 5,10-Dimethyl-10-hydroxy- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird abgesaugt und mit kaltem Äther gewaschen. Smp. 138 .
d) 65 Teile obigen Hydroxyverbindung werden mit 325 Volumteilen 2-n Salzsäure 15 Minuten un ter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristal lisiert das 5,10-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin aus. Es wird abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert. Smp. 96-97 .
e) 30 Teile 5,10-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin werden in 1200 Volumteilen abs. Alkohol gelöst und portionenweise mit 100 Teilen Natrium versetzt. Ge gen Schluss muss zur vollständigen Lösung des Na triums noch erwärmt werden. Man destilliert den Alkohol möglichst vollständig ab, gibt Wasser zu und kühlt in einem Eisbad ab, wobei das 5,10- Dimethyl-10,11- dihydro - 5H-dibenz[b,f]azepin aus kristallisiert. Smp. <B>79-81'.</B>
Anstelle einer chemischen Reduktion kann auch eine katalytische Hydrierung durchgeführt werden. f) 24 Teile des obigen Reduktionsproduktes wer den mit 150 Volumteilen 48 % iger Bromwasserstoff säure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, wobei das Hydrobromid des 10-Methyl-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin auskristallisiert. Es wird abgesaugt und zwischen Wasser und Äther verteilt, wobei Hydrolyse eintritt.
Die ätherische Lösung der Base wird mit Wasser gewaschen, über Kalium- carbonat getrocknet und eingedampft. Auf Zusatz von Pentan kristallisiert die freie Base. Smp. 72-73 .
Wenn man zur Grignard-Reaktion c Äthyljodid anstelle von Methyljodid verwendet, erhält man eine ölige Hydroxyverbindung, aus welcher analog d, e und f 5-Methyl-10-äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin, Kp.0,01 148-150 , 5-Methyl-10 - äthyl -10,11- dihydro - 5H- dibenz[b,f]azepin, Kp.0,005 137-l39 und 10-Athyl- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
Smp. 57-58 erhalten werden.
<I>Beispiel 2</I> a) 268 Teile 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin und 192 Teile Benzylehlorid werden in 1340 Teilen abs. Benzol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 50-55 innerhalb 2 Stunden eine Suspension von 62 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Hier auf wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt, dann eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abküh len wird es mit Wasser versetzt und die Benzolschicht abgehoben.
Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert, die vereinigten Benzollösungen getrocknet und eingedampft. Auf Zusatz von Äther zum Rück stand kristallisiert das 5-Benzyl-10-methoxy-dibenz [b,f]azepin aus. Smp. 121 .
<I>b)</I> 318 Teile des Produktes von<I>a</I> werden mit 1000 Teilen 2-n Salzsäure eine Stunde unter Rühren gekocht. Bei 95 schmilzt die Substanz zu einem Öl zusammen, das aber im Verlauf des Kochens bald erstarrt. Nach dem Abkühlen saugt man die ausge schiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser neu tral. Nach dem Trocknen werden sie aus Benzol umkristallisiert, wobei man 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f] azepin-10(11H)-on vom Smp. 152 erhält.
c) 250 Teile 5-Benzyl-SH-dibenz[b,f]azepin-10 (11H)-on werden in 1250 Teilen thiophenfreiem Ben zol gelöst und in die Lösung bei Siedetemperatur und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff in nerhalb von 30 Minuten 36 Teile Natriumamid suspendiert in Toluol, eingetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden unter Sieden weitergerührt, dann auf 50 abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden langsam 148 Teile Methyljodid eingetropft, das Ganze etwa 16 Stunden auf 50-55 erwärmt.
Nach dem Ab kühlen wird Wasser zugesetzt, die Benzolschicht rasch abgehoben, getrocknet und eingeengt, wobei das 5-Benzyl-11-methyl-dibenz[b,f]azepin-10(11H-on auskristallisiert. Man saugt es ab, trocknet es im Vakuum. Smp. 178 .
cl) Aus 4,9 Teilen Magnesium, 60 Volumteilen abs. Äther und 28,4 Teilen Methyljodid wird eine Grignardlösung bereitet. Nach Auflösung des Ma gnesiums kühlt man sie auf -5 ab und tropft bei -5 bis 0 unter starkem Rühren eine Lösung von 31,3 Teilen 5-Benzyl-10-methyl-dibenz[b,f]-azepin-10 (11H)-on in<B>170</B> Volumteilen abs. Benzol zu. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Zimmertem peratur weitergerührt und hierauf mit Eis und ver dünnter Salzsäure zersetzt.
Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden getrocknet und eingedampft. Das zurückblei bende Öl bestehend aus dem 5-Benzyl-10,11-di- methyl-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] aze- pin wird mit 160 Volumteilen 2-n Salzsäure eine Stunde unter Rückfluss und Rühren gekocht. An schliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und gründlich mit Äther extrahiert.
Die vereinigten äthe rischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, ge trocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-Benzyl- 10,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin unter 0,002 mm Druck bei 200 übergeht. Das Destillat kristallisiert in der Vorlage. Smp. 130 .
e) In einem Rührkolben werden 100 Volumteile 45%ige Bromwasserstoffsäure auf 90-95 aufge- wärmt und unter starkem Rühren 20 Teile feinge pulvertes und gesiebtes 5-Benzyl-10,11-dimethyl-5H- dibenz[b,f]azepin eingetragen, und das Ganze 12 Stunden bei 90-95 weitergerührt. Hierauf kühlt man es ab, saugt das ausgeschiedene Hydrobromid des 10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,
f]azepin ab und wäscht mit Bromwasserstoffsäure und anschliessend mit Pe- troläther. Die abgesaugten Kristalle werden fein ge- pulvert und mit 2-n Natronlauge und Äther so lange geschüttelt, bis alle Substanz in Lösung ist. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, ge trocknet und eingedampft und das zurückbleibende 10,11 - Dimethyl-5H-dibenz[b,f] azepin aus Methanol umkristallisiert. Smp. 134-135 .
In analoger Weise erhält man das 10-Methyl-11- äthyl-5H-dibenz[b,f)azepin vom Kp. 0,005164 .
f) 20 Teile nach e erhaltenes 10,11-Dimethyl-5H- dibenz[b,f]azepin werden in 300 Teilen Äthanol und in Gegenwart von 8 Teilen Palladiumkohle bei Raum temperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das zurückbleibende 10,11- Dimethyl -10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin kristallisiert auf Zusatz von Pentren. Smp. 96-97 .
<I>Beispiel 3</I> a) Zu einer Grignardlösung aus 14,7 Teilen Magnesium und 94,2 Teilen Brombenzol in 180 Volumteilen Äther tropft man bei -2 bis 0 66,9 Teile 5-Methyl - 5H - dibenz[b,f]azepin -10(11H) - an (vergleiche Beispiel 1d) in 160 Volumteilen Benzol zu und rührt das Ganze 36 Stunden bei Raumtem peratur. Dann giesst man es auf Eis und verdünnte Salzsäure und extrahiert das Zersetzungsprodukt gründlich mit Äther.
Die organische Phase wird ge waschen, getrocknet und eingeengt, wobei etwas Ausgangsmaterial auskristallisiert. Dieses wird ab gesaugt und das Filtrat vollständig eingedampft. Die zurückbleibende ölige Hydroxyverbindung wird mit 245 Volumteilen 2-n Salzäure 30 Minuten unter Rückfluss und Rühren gekocht. Beim Abkühlen kri stallisiert das 5-Methyl-10-phenyl-5H-dibenz[b,f]aze- pin aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Smp. 88-93 .
<I>b)</I> 40 Teile des Produktes von<I>a</I> werden in 1500 Volumteilen abs. Äthanol gelöst und in die Lösung rasch 135 Teile kleingeschnittenes Natrium einge tragen. Wenn alles Natrium gelöst ist, wird das Äthanol soweit als möglich im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 500 Teilen Wasser versetzt. Das ausgeschiedene Öl wird in Äther gelöst, die äthe rische Lösung mit Wasser gründlich gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdamp fen des Äthers hinterbleibt das 5-Methyl-10-phenyl- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin als Öl.
Dieses wird mit 190 Volumteilen 45 % iger Bromwasserstoff säure zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Hydro- bromid des 10-Phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepins ab. Es wird so lange mit Wasser und Äther geschüttelt, bis alle Substanz in Lösung ist. Die ätherische Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende 10-Phenyl-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin kristallisiert aus Ätha- nol. Smp. 154 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten der Formel EMI0004.0012 worin R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl oder Aral- kylrest, worin Methylgruppen durch Sauerstoffatome ersetzt sein können, R2 Wasserstoff,einen Alkyl- oder Alkenylrest und Y1 und Y2 unabhängig vonein ander Wasserstoff, Halogenatome oder niedere Alkyl- reste oder eines der Symbole auch einen niederen Alkoxyrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0033 worin R4 einen niederen Alkyl- oder Arylmethylrest bedeutet,mit einer Verbindung der Formel R1 -Mg- Hal 111 worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und hydrolysiert, und die entstandene Hydroxylver- bindung der Formel EMI0004.0047 wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt, und die so erhaltene Verbindung der Formel EMI0004.0050 in der 10,11 -Stellung hydriert und die so erhaltenen Derivate zur Abspaltung des Restes R4 mit einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure behandelt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanpruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R4 einen Arylmethylrest bedeutet.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1252665A CH412908A (de) | 1960-08-05 | 1960-08-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| CH894860A CH399469A (de) | 1960-08-05 | 1960-08-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| ES0262489A ES262489A1 (es) | 1959-11-16 | 1960-11-15 | Procedimiento para la preparaciën de nuevos derivados azepinicos |
| GB39271/60A GB961444A (en) | 1959-11-16 | 1960-11-16 | Dibenz[b,f]-azepine derivatives and processes for the preparation thereof |
| BE598193A BE598193A (fr) | 1960-08-05 | 1960-12-14 | Nouvelles dibenzo-azépines et leur préparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH894860A CH399469A (de) | 1960-08-05 | 1960-08-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH399469A true CH399469A (de) | 1965-09-30 |
Family
ID=4346618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH894860A CH399469A (de) | 1959-11-16 | 1960-08-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE598193A (de) |
| CH (1) | CH399469A (de) |
-
1960
- 1960-08-05 CH CH894860A patent/CH399469A/de unknown
- 1960-12-14 BE BE598193A patent/BE598193A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE598193A (fr) | 1961-06-14 |
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