AT201594B - Verfahren zur Herstellung von reinen Phenthiazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von reinen PhenthiazinderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von reinen Phenthiazinderivaten
Es ist bekannt, dass gewisse Phenthiazinderivate bzw. deren Salze in der Therapie wirkungsvoll angewendet werden, besonders diejenigen, welche am Ringstickstoffatom durch einen Dialkylaminoalkylrest substituiert sind. Der Phenthiazinring kann ferner noch weitere Substituenten enthalten.
Solche Verbindungen sind z. B. das 10- (2'- Diäthylaminoäthyl)-phenthiazin, das 3-Chlor-10- (3'- dimethylaminopropyl) - phenthiazin, usw.
(Numerierung nach Beilstein.)
Es wurde nun gefunden, dass Phenthiazinderivate der Formel I in grosser Reinheit, wobei gegebenenfalls auch schon das Rohprodukt in kristalliner Form erhalten wird, vorteilhaft derart hergestellt werden können, dass aus einer quaternären Verbindung der Formel II die Gruppe Y durch Hydrogenolyse abgespalten wird.
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In den obigen Formeln steht A für Wasserstoff, Halogen oder für einen Alkyl- oder Alkoxy-Rest, B für Wasserstoff, Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) oder für einen Alkyl- oder AlkoxyRest, X für einen zweiwertigen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, Rl und R2 für Alkylreste (welche identisch oder verschieden sein können) z. B. für Methyl- oder Äthylreste, Z für einen Säurerest (z. B. für ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxy-Gruppe), Y für einen durch
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einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest bedeuten. Je nach Art der Hydrogenolyse gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, oder zu deren mit Säuren der Formel HZ gebildeten Salzen, welche gegebenenfalls zu den entsprechenden Basen, bzw. in andere Salze überführt werden können.
Zur Hydrogenolyse der Gruppe Y können diejenigen Methoden angewendet werden, welche W. Hartung und R. Simonoffin Organic Reactions, Bd. VII. S. 263-326 (1953) anführen. Falls Y einen Benzylrest bedeutet, ist es zweckmässig, wenn man die Hydrierung in Anwesenheit von Palladium-Knochenkohle-Katalysator vornimmt :
Die quaternären Ammoniumverbindungen der Formel II sind bereits bekannt. Es ist auch bekannt, dass man durch Hydrogenolyse quaternärer Ammoniumverbindungen zu tertiären Aminen gelangt.
Dieser letztere Verfahrensschritt wurde jedoch bei den quaternären Ammoniumderivaten des Phenthiazins nicht beschrieben. Diese Herstellungsweise bedeutet aber bei den in Rede stehenden tertiären Aminderivaten der Phenthiazine einen besonderen Vorteil. Diese Verbindungen können auf diese Weise in sehr reiner Form erhalten werden. Schon das Rohprodukt des vorliegenden Verfahrens ist kristallin, falls dasselbe eine kristallisierbare Substanz ist, und man gelangt zu einheitlichen, von Nebenprodukten freien Verbindungen.
Die Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel 11 kann mit sehr guter Ausbeute ausgeführt
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der Formel III :
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in Anwesenheit von Palladium-Knochenkohle in verdünnter Essigsäure katalytisch hydriert wird, erhält man 3-Chlor-10- (3'-dimethyl-amino-pro- pyl)-phenthiaziU, d. h. das 3-Chlorpromazin, der Formel IV :
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in grosser Reinheit, als eine kristalline Substanz, welches in dieser Form bisher nicht erhalten werden konnte. Stellt man jedoch diese Verbindung nach der österr. Patentschrift Nr. 183414 her, erhält man ein öliges Produkt, aus welchem man nur nach Destillation und umständlichen Reinigungsverfahren zu einem einheitlichen kristallinen Produkt gelangen kann.
Da die Phenthiazin-Verbindungen, insbesondere das bisher gebräuchliche 3-Chlorpromazin lichtempfindliche Substanzen sind und die Lichtempfindlichkeit in hohem Masse von den bei ihrer Herstellung sich ergebenden Verunreini- gungen abhängt, ist es von grosser Bedeutung, dass man dieselben schon als Rohprodukt in grosser Reinheit herstellen kann. Die quaternären Phen- thiazinderivate sind so gut kristallisierbare, in reiner Form erhältliche Verbindungen und bei der Hydrogenolyse derselben ergeben sich keine Nebenprodukte, welche das gewünschte Endprodukt verunreinigen würden.
Die Ausgangsverbindungen nach Formel II können hergestellt werden, indem man die Phenthiazinderivate der Formel V mit tertiären Aminen der Formel VI quaternisiert :
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vorteilhaft, wenn Z für Halogen oder für eine Sulfonyloxygruppe, z. B. für p-Toluol-sulfonyl-
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oxy-, Benzolsulfonyloxy-, MethansulfonyloxyGruppen steht.
Von den Verbindungen der Formel V soll 3-Chlor-10- (3'-mesyloxy-propyl)-phenthiazin erwähnt werden.
Diese Verbindung kann derart hergestellt werden, dass laut N. L. Smith Jour. of Org. Chem. 15. 1125 (1950) aus 3-Chlor-phenthiazin und Acrylnitril 3-Chlor-phenthiazin-propionitril hergestellt, dieses zu der entsprechenden Säure verseift und danach die Carboxylgruppe unter Bildung des primären Alkohols reduziert wird. Von dieser Verbindung gelangt man dann durch Einwirkung von Methansulfochlorid zu der obigen Verbindung. Smp. 100-101 C.
Verbindungen der Formel V, bei welchen Z für Halogen steht, können in analoger Weise zum Verfahren von Gilman und Shirley [Am.
Soc. 66,890, 1944] derart hergestellt werden, dass die Lithiumverbindung des entsprechenden Phenthiazins mit halogeniertem aliphatischen Alkohol-toluol-sulfonsäureester (z. B. mit y-Chlor- propyl-alkohol-toluol-sulfonsäureester) umgesetzt wird.
Beispiel : 10g 3-Chlor-10- (3'-mesyloxypro- pyl)-phenthiazin wird in 50 cm3 Aceton gelöst und 15 cm3 Dimethylbenzylamin hinzugefügt. Nach 14tägigem Stehen wird die Lösung mit 500 cm3 abs. Benzol verdünnt, wonach sich [3'- (3-Chlor- phenthiazinyl-10) - propyl] - benzyl- dimethyl- am- monium-methansulfonat (Formel III) kristallinisch ausscheidet. Das erhaltene Produkt wird abgenutscht, mit abs. Benzol und mit wenig Äthylacetat gewaschen und getrocknet.
Schmelzpunkt : 115-1180 C, nach nochmalgem Waschen mit Äthylacetat erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 118-120 C. Analyse : N = 5, 62%, S = 12, 77%, Cl = 6, 99%.
10 g der obigen quaternären Verbindung wird in 200 cm3 5%iger wässeriger Essigsäure gelöst und in Anwesenheit von Palladium-Knochenkohle-Katalysator bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Nach Aufnahme des berechneten 1 Mol Wasserstoffs (nach zirka einer Stunde) wird der Katalysator abgenutscht, und die reine Lösung mit einer 50%igen Kaliumhydroxyd-Lösung alkalisch gemacht. Das ausgefallene Produkt wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abgetrieben.
Der zurückbleibende Sirup erstarrt kristallinisch, welcher Vorgang durch Einimpfen beschleunigt werden kann. Schmelzpunkt : 42-460 C. Aus Petroläther umkristallisiert, erhält man ein Produkt mit einem Smp. von 52 bis 53 C ; nach mehrmaligem Umkristallisieren schmilzt das Produkt bei 57-58 C. Das Chlorhydrat des auf diese Weise erhaltenen 3-Chlor-10- (3'-dimethyl-
EMI3.1
C.PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von reinen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel :
EMI3.2
dadurch gekennzeichnet, dass man aus den quaternären Ammoniumverbindungen :
EMI3.3
die Gruppe Y durch Hydrogenolyse entfernt, wobei in den vorstehenden Formeln A Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-oder AlkoxyRest, B Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyloder Alkoxy-Rest, X einen zweiwertigen geraden
EMI3.4
Alkyl-Reste, Z einen Säure-Rest, insbesonders einen Sulfonyloxy-Rest oder ein Halogenatom,
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einen heterocyclischen Rest, wie einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest stehen kann.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen Rl und R2 identisch sind und Methyl- oder Äthyl-Reste bedeuten.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen A Wasserstoff und B ein Halogenatom bedeuten.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen Y für einen Benzylrest steht.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen Y einen Zinnamyl-Rest bedeutet.
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