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Es wurde die unerwartete Beobachtung gemacht, dass bestimmte 4-Aryl-3-hydroxybuttersäuren entzündungshemmende Eigenschaften haben. So erwies sich beispielsweise 4- (4'-Biphenylyl)-3-hydroxy- buttersäure bei der Rattenfuss- Carrageenin-Probe und bei der Meerschweinchen-U. V.-Erythema-Probe als wirksam. Bei der Erythema-Probe ergab sich bei oraler Verabreichung eine entzündungshemmende Aktivität dieser Substanz, die ungefähr 6 mal grösser als die von Phenylbutazon als Standardsubstanz ist.
Das genannte Hydroxybuttersäurederivat hatte eine E. D. 50 von 0, 5 mg/kg und eine L. D. 50 von mehr als 1600 mg/kg (bei Mäusen) und ist infolgedessen ein entzündungshemmendes Mittel von grosser potentieller Brauchbarkeit.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue 4-Aryl-3-hydroxybuttersäuren und deren Ester zu schaffen, die die tieferstehende allgemeine Formel I haben (worin X, R und R Reste gemäss der nachfolgenden Definition sind, wobei aber, wenn X die Bedeutung OH hat, R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können), sowie deren phermazeutisch annehmbare Salze und Amide bzw. Ester.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung liegt darin, ein Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Aryl-3-hydroxybuttersäuren, ihrer Ester und Amide der nachfolgenden allgemeinen Formel 1 anzugeben. Es ist für den Fachmann klar, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch in ihren optisch aktiven Formen vorliegen können. Die Erfindung bezieht sich daher sowohl auf die Herstellung der optisch aktiven Formen als auch auf deren racemische Gemische.
Gemäss der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-3-hydroxybuttersäuren und ihren Estern, Amiden oder Salzen der allgemeinen Formel
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vorgesehen, worin X eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe-OM (M = pharmazeutisch unbedenkliches Kation), eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe (wie z.
B. eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, die gewünschtenfalls durch Halogenatome, eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe substituiert sein kann), eine Alkoxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls im aromatischen Kern durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe substituierte Aryloxygruppe und RI eine der vorstehend für den Rest R genannten Gruppen bedeuten, wobei R die gleiche oder eine von R verschiedene Gruppe sein kann, oder auch Rund R 1 zusammen eine Methylendioxygruppe bzw.
einen anellierten Benzol- oder Naphthalinkern darstellen können, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel
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worin Rund R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom ist, in ein metallorganisches Derivat der allgemeinen Formel
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umwandelt, worin R, R und Hal die vorstehend angegebene Bedeutung haben, worauf man das erhaltene metallorganische Derivat durch Kondensation mit einem 2, 3-Epoxypropylhalogenid der allgemeinen Formel
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worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in das entsprechende 3-Aryl-2-hydroxypropylhalogenid der allgemeinen Formel
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überführt, worin R, RI und Hal die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
wonach man das so erhaltene Propylhalogenid der allgemeinen Formel V durch Behandlung mit einem Alkalimetallcyanid in einem Lösungsmittel in das entsprechende Nitril der allgemeinen Formel
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worin R und RI die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umwandelt, worauf das erhaltene Nitril in den gewünschten Ester, die Säure oder das Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird. Diese Umwandlung kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen unter Benützung von Standardmethoden zur Herstellung dieser Verbindungen ausgeführt werden.
Das metallorganische Derivat kann eine Grignardverbindung (III) oder eine Lithiumarylverbindung (III a) sein. Als 2, 3-Epoxypropylhalogenid wird vorzugsweise das 2, 3-Epoxypropylchlorid eingesetzt.
Die Umwandlung des Propylhalogenids in das entsprechende Nitril wird vorzugsweise durch Behandlung mit Kaliumcyanid in einem wässerigen oder wasserfreien niedrigen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, ausgeführt. Das Nitril kann in der Lösung das entsprechenden Alkohols, der ein Mol-Äquivalent Wasser enthält, in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise Chlorwasserstoff, unter Bildung des entsprechenden Esters der Formel I erhitzt werden, worin X eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der Ester kann dann durch Erwärmen mit einem geringen Überschuss an wässeriger Alkalihydroxydlösung in die entsprechende Säure der Formel I umgewandelt werden, worin X die Hydroxylgruppe bedeutet.
Anderseits kann das Nitril auch direkt durch Erhitzen mit einer konzentrierten Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, in die entsprechende Säure umgewandelt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines niederen Alkohols, um das Lösen des Nitrils zu unterstützen. Weiters kann das Nitril in das Amid umgewandelt werden, beispielsweise durch Erwärmen mit Wasserstoffperoxydlösung in Gegenwart von Alkali. Das Amid kann dann durch Kochen mit einer Alkalihydroxydlösung, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, zur Säure hydrolysiert werden.
Die Metallsalze oder Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, wie 1, 2,3, 6-Tetrahydropyridin, und die Amide der Säuren der Formel I können nach den dem Fachmann wohlbekannten Standardmethoden erhalten werden.
Nachfolgend wird an Hand von Beispielen der angewendeten Methoden die praktische Ausführung der Erfindung, ohne sie hierauf zu beschränken, weiter erläutert.
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unter Rührung gehaltenen Lösung aus Magnesium (14, 6 g) und p-Brombiphenyl (140 g) in wasserfreiem Äther (700 ml) hergestellten Grignardreagens mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, die gerade ausreichend war, um das Gemisch unter gelindem Rückfluss zu halten. Nach vollendeter Zugabe wurde das Gemisch über Nacht stehengelassen und dann unter sorgfältigem Zusatz eines geringen Überschusses an 2n-Salz-
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wobei das Gemisch 90 min unter Rückfluss erhitzt wurde. Es wurde dann abgekühlt, in Eiswasser gegossen, der Feststoff abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und an Luft getrocknet.
Das Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Leichtbenzin (Kp. 60-80 C) einen Fp. 101 bis 102 C.
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c) Methyl-4- (4'-biphenylyl)-3-hydroxybutyrat : Eine Lösung von 4- (4'-Biphenylyl)-3-hydroxybutyro- nitril (20 g) in Methanol (200 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt, über Nacht stehengelassen und dann 8 h unter Rückfluss erhitzt. Der Methanol wurde weggekocht, der Rückstand mit Wasser verdünnt und das Öl mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wurde mit Wasser säurefrei gewaschen und das Chloroform unter Bildung des gewünschten Produktes abdestilliert. d) 4- (4'-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure : Der vorgenannte Methylester (11, 5 g) wurde 4 h unter Rückfluss mit einer Lösung von Natriumhydroxyd (2, 1 g) in Wasser (100 ml) erhitzt. Die entstehende Lösung wurde unter Rühren in noch warmem Zustande einer warmen 0, 5n-Chlorwasserstoffsäurelösung (etwa 150 ml) zugesetzt, wodurch die rohe Säure ohne Verunreinigung aus ihrem Natriumsalz ausgefällt wurde. Der Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen, bei 1100 C getrocknet und aus
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a) 2-Hydroxy-3- (0-tolyl) -propylchlorid : Diese Verbindung wurde nach der von Beasley und Mit- arbeitern [J. Pharm.
Pharmacol. 11, (1959), 36-42] beschriebenen Methode durch Umsetzen von o-Tolylmagnesiumbromid mit 2, 3-Epoxypropylchlorid in Äther hergestellt. b) 3-Hydroxy-4-(o-tolyl)-butyronitril wurde durch Reaktion des vorgenannten Chlorhydrins mit 1, 2 Äquivalenten Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol bei Rückflusstemperatur während 90 min, wie in
Beispiel 1 (b) beschrieben, erhalten. Am Ende der Reaktion wurde das Gemisch auf ungefähr die Hälfte seine Volumens eingeengt und dann in Eiswasser gegossen.
Das entstehende Öl wurde mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gwaschen und das Chloroform abgedampft, wobei ein
Produkt vom Kp. 126 C/0, 3 mm zurückblieb. c) Äthyl-3-hydroxy-4- (o-tolyl)-butyrat : Eine Lösung des vorgenannten Nitrils (10 g) in Äthanol (100 ml) mit einem Gehalt von 1 Mol Äquivalent Wasser wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt und 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, erneut mit Chlorwasserstoff gesättigt und wieder
5 h unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wurde die Lösung abgekühlt, in Eiswasser gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann das Chloro- form abgedampft, wobei man das gewünschte Produkt als ein Öl vom Kp. 102 C/0, 2 mm erhielt. d) 3-Hydroxy-4- (o-tolyl)-buttersäure : Ein Gemisch des vorgenannten Esters (11, 1 g) mit einer Lösung von Natriumhydroxyd (4 g) in Wasser (200 ml) wurde auf dem Wasserbad unter zeitweisem Schütteln erhitzt, wobei nach etwa 30 min eine homogene Lösung erhalten wurde. Das Erhitzen wurde 2 h fort- gesetzt, wonach das Gemisch etwas abgekühlt und unter Rühren in 0, 5 n-Salzsäure gegossen wurde.
Das
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einen Kp. 112-114'C/0, 1 mm. b) 3-Hydroxy-4-(4'-isobutylphenyl)-butyronitril: Eine Lösung des vorgenannten 2-Hydroxy-3- (4'- isobutylphenyl)-propylchlorids (22, 65 g) in Äthanol (300 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumcyanid (7, 15 g) in Wasser (20 ml) behandelt und das Gemisch 75 min unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf das halbe Volumen eingeengt und dann mit Eiswasser verdünnt, um das Produkt auszufällen. Dieses wurde zweimal mit Chloroform extrahiert, wonach die Extrakte mit Wasser gewaschen wurden.
Das Chloroform wurde abdestilliert, wobei man ein Produkt vom Kp. 142-1440 C/0, 25 mm erhielt. c) Äthyl-3-hydroxy-4-(4'-isobutylphenyl)-butyrat wurde durch Hydrolyse des vorgenannten Nitrils mit äthanolischer Salzsäure bei Rückflusstemperatur, wie in Beispiel 2 c) beschrieben, hergestellt. Kp.
142-146 C/0, 2mm. d) 3-Hydroxy-4-(4'-isobutylphenyl)-buttersäure wurde durch Hydrolyse des vorgenannten Äthylesters mit 2 Mol-Äquivalenten wässerigem Natriumhydroxyd auf dem Wasserbad, wie in Beispiel 2 d) beschrieben, erhalten. Sie zeigte einen Fp. 85-87 C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Leichtbenzin (Kp. 60-80 C.)
Beispiel 4:3-Hydroxy-4-(1'-naphthyl)-buttresäure: a) 2-Hydroxy-3- (I'-naphthyl) -propylchlorid wurde nach der in Beispel 1 a) beschriebenen Weise durch Umsetzen von 1-Naphthylmagnesiumbromid mit 2, 3-Epoxypropylchlorid (2 Mol-Äquivalente) in ätherischer Lösung hergestellt. Nach einer Alternativmethode wurde das Produkt durch Umsetzen von α-Naphthyllithium mit 2,3-Epoxypropylchlorid, wie in J. Amer. Chem.
Soc. 74, (1952) 1594-1595 beschrieben, hergestellt. Es hatte einen Kp. 140 C/0, 2 mm. b) 3-Hydroxy-4- (l'-naphthyl)-butyronitril wurde durch Reaktion des vorgenannten Chlorids mit Kaliumcyanid in wässeriger, äthanolischer Lösung, wie in Beispiel 1 b) beschrieben, hergestellt. Es hatte nach dem Auskristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Leichtbenzin (Kp. 40-60 C einen Fp. 68-69 C. c) Äthyl-3-hydroxy-4- (I'-naphthyl) -butyrat wurde durch Umsetzen des vorgenannten Nitrils mit äthanolischer Salzsäure gemäss Beispiel 2 c) erhalten.
Kp. 150 C/0, 25 mm.
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(I'-nBeispeiel5:3-Hyroxy-4-pehnylbuttersäureätylester: .. a) 2-Hydroxy-3-phenylpropy1chlorid wurde durch Umsetzen von Phenylmagensiumbromidmit 2 Mol- Äquivalenten 2, 3-Epoxypropylchlorid in ätherischer Lösung, wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhalten.
Kp. 68 C/0, 05mm. b) 3-Hydroxy-4-phenylbutyronitril, das durch Umsetzung des vorgenannten Chlorids mit Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol in der für Beispiel 2 b) beschriebenen Weise erhalten wurde, hatte eine Kp. 114'C/0, 3 mm.
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C/0, 2Beispiel 7 : 4- (2'-BiphenylyI)-3-hydroxybuttersäure : a) 3- (2'-Biphenylyl)-2-hydroxypropylchlorid wurde durch Reaktion von Biphenyl- (2)-magnesiumjodid mit 2 Mol-Äquivalenten 2, 3-Epoxypropylchlorid in wasserfreier ätherischer Lösung, im wesentlichen wie in Beispiel 1 a) beschrieben, hergestellt. Kp. 130-135 C/0, 1 mm. b) 4- (2'-Biphenylyl)-3-hydroxybutyronitril wurde durch Umsetzung des vorgenannten Propylchlorids mit Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol entsprechend Beispiel 1 b) erhalten. c) Äthyl-4-(2'-biphenylyl)-3-hydroxybutyrat wurde durch Reaktion des genannten Nitrils mit äthanolischer Salzsäure bei Rückflusstemperatur, wie in Beispiel 2 c) beschrieben, erhalten.
Kp. 1500 CfO, lmm. d) 4-(2'-Bipehylyl)-3-hydroxybuttersäure wurde durch Hydrolyse des vorgenannten Äthylesters mit 2 Äquivalenten wässerigem Natriumhydroxyd auf dem Wasserbad in der in Beispiel 2 d) beschriebenen Weise hergestellt. Die Säure wurde in Form eines Öles erhalten.
Beispiel 8 : 4- (m-Chlorphenyl-3-hydroxybuttersäure : a) 3-(m-Chlorphenyl)-2-hydroxypropylchlorid wurde durch Umsetzung von m-Chlorphenylmagnesiumbromid mit 2 Mol-Äquivalenten 2, 3-Epoxypropylchlorid in wasserfreier ätherischer Lösung, wie in Beispiel 1 a) beschrieben, hergestellt. Kp. 112 C/0, 1 mm. b) 4- (m-Chlorphenyl)-3-hydroxybutyronitril wurde durch Reaktion des vorgenannten Chlorids mit Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol, wie in Beispiel 2 b) beschrieben, erhalten. Kp. 146-148 C/0, 2 mm. c) Äthyl-4- (m-Chlorphenyl)-3-hydroxybutyrat wurde durch Erhitzen des vorgenannten Nitrils mit äthanolischer Salzsäure bei Rückflusstemperatur, wie in Beispiel 2 c) beschrieben, gewonnen.
Kp. 129 bis 131 C/0, 3mm. d) 4- (m-Chlorphenyl)-3-hydroxybuttersäure wurde durch Hydrolyse des vorgenannten Äthylesters mit 2 Mol-Äquivalenten Natriumhydroxyd auf dem Wasserbad, wie in Beispiel 2 d) beschrieben, her-
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Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-phenylbutyronitril (21, 0 g), hergestellt gemäss der in Beispiel 5 b) beschriebenen Weise] in Äthanol (130 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxyd (1, 2 g) in Wasser (7 ml) behandelt, worauf 30%ige Wasserstoffperoxydlösung (26 ml) portionsweise unter zwischenzeitigem
Kühlen, um die Reaktionstemperatur unter 45 C zu halten, zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 30 min stehengelassen, worauf eine weitere Menge (26ml) der 30%igen Wasserstoffperoxydlösung zugesetzt und das Gemisch während einer Stunde auf 60-70 C erhitzt wurde.
Es wurde dann filtriert, um Spuren unlöslicher Verunreinigungen zu beseitigen, mit Wasser (1 Vol.-Teil) verdünnt und unter vermindertem
Druck (etwa 30 mm) auf ein Volumen von ungefähr 50 ml eingeengt. Die verbleibende Flüssigkeit wurde mit 2 n-Salzsäure eben angesäuert und mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Das Produkt kristalli- sierte beim Stehenlassen schnell aus und zeigte nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Fp. 121 bis 1230 C.
Beispiel10 :3-Hydroxy-4-(m-tolyl)-buttersäure: a) 3-Hydroxy-4- (m-tolyl)-butyronitril wurde durch Reaktion von 2-Hydroxy-3-(m-tolyl)-propyl- chlorid mit 1, 2 Äquivalenten Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol bei Rückflusstemperatur, wie in Beispiel 2 b) beschrieben, erhalten. Kp. 1310 C/0, 4 mm. b) Äthyl-3-hydroxy-4- (m-tolyl) -butyrat wurde durch Umsetzung des vorstehenden Nitrils mit ätha- nolischer Salzsäure bei Rückflusstemperatur, wie in Beispiel 2 c) beschrieben, gewonnen.
Kp. 102-104 C/
0, 2 mm.
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c) 3-Hydroxy-4- (m-tolyl) -buttersäure wurde durch Hydrolyse des vorgenannten Esters mit 2 Äquivalenten wässerigem Natriumhydroxyd auf dem Wasserbad, wie in Beispiel 2 d) beschrieben, hergestellt.
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CNitrils mit äthanolischer Salzsäure bei Rückflusstemperatur gemäss Beispiel 2 c), zeigte einen Kp. 120 bis 125 C/lmm. d) 3-Hydroxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-buttersäure, erhalten durch Hydrolyse des vorgenannten Esters mit 2 Mol-Äquivalenten Ätznatronlösung auf dem Wasserbad, wie in Beispiel 2 d) beschrieben, hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Leichtbenzin (Kp. 60-80 C) einen Fp. 88-90 C.
Beispiel 12 :4-(p-tert.Buttylpenyl)-3-hydroxybuttersäure: a) 3-(p-tert.Butylhenyl)-2-hydroxypropylchlorid wurde durch Reaktion von p-tert. Butylphenylmagnesiumbromid mit 2, 3-Epoxypropylchlorid, wie in Beispiel 1 a) beschrieben, hergestellt.
Kp. 106 C/0, 1 mm.
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mit wässerigem Natriumhydroxyd, wie in Beispiel 2 d) beschrieben, erhalten. Das Produkt hatte nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Leichtbenzin (Kp. 60-80 C) einen Fp. 101-103 C.
Beispiel 13 : 4- (m-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure :
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(Kp. 60-80 C). c) Äthyl-3-hdyroxy-4-[phenanthryl-(9')]butyrat wurde durch Reaktion des vorgenannten Nitrils mit äthanolischer Salzsäure, wie in Beispiel 2 c) beschrieben, erhalten. Nach der Isolierung mit Chloroform wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende rohe Ester für die Endstufe der Reaktion eingesetzt. d) 3-Hydroxy-4- [phenanthryl- (9')]-buttersäure wurde durch Hydrolyse des vorgenannten rohen Esters mit wässerig-äthanolischer Natriumhydroxydlösung auf dem Wasserbad erhalten. Fp. 160-162- C nach Umkristallisation aus Äthanol.
Beispiel 15 : 3-Hydroxy-4- (p-methoxyphenyl)-buttersäure : a) 2-Hydroxy-3- (p-methoxyphenyl)-propylchlorid, hergestellt durch Umsetzung von p-Methoxyphenylmagnesiumbromid mit 2, 3-Epoxypropylchlorid gemäss Beispiel 1 a), hatte einen Kp. 108-110 C/ 0, 1 nun. b) 3-Hydroxy-4-(p-methoxyphenyl¯\)-butyronitril wurde durch Reaktion des vorgenannten Chlorhydrins mit Kaliumcyanid in 95%igem Methanol erhalten.
Es wurde dann wie in Beispiel 1 b) beschrieben isoliert und hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Leichtbenzin (Kp. 60-80 C) einen Fp. 59-60 C. c) Äthyl-3-hydroxy-4-(p-methoxypehyl)-buttrat, erhalten durch Umsetzung des vorgenannten Nitrils mit äthanolischer Salzsäure bei Rückflusstemperatur, zeigte einen Kp. 1390 C/O, 1 mm.
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a) 3- (p-Cyclohehxylphenyl)-2-hydroxypropylchlorid wurde durch Umsetzung von p-Cyclohexylphenylmagnesiumbromid mit 2, 3-Epoxypropylchlorid gemäss der in Beispiel 1 a) beschriebenen Weise erhalten.
Kp. 130-132 C/0, 1 mm.
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(p-Cyclohexylphenyl)-3-hydroxybutyronitrilBeispiel 23 : 4- (p-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure : a) 4- (p-Biphenylyl)-3-hydroxybutyramid :
Eine Lösung von 4- (p-Biphenylyl)-3-hydroxybutyronitril [118, 5 g, hergestellt gemäss Beispiel 1 b)] in Äthanol (900 ml) wurde gerührt und mit einer Lösung von Natriumhydroxyd (5 g) in Wasser (10 ml) behandelt, worauf 30%ige Wasserstoffperoxydlösung (100 ml) tropfenweise zugesetzt wurde. Die Temperatur des Gemisches stieg auf 55 C an, wobei sich Feststoff abzuscheiden begann. Das Rühren wurde 30 min fortgesetzt, worauf weitere 30%uge Wasserstiffoerixtdlösung (100 ml) wiederum langsam zugesetzt wurde.
Das Gemisch wurde 90 min bei 50-55 C gehalten und dann abgekühlt, mit Wasser (21) verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure gerade angesäuert. Das Produkt wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Sein Fp. 178-181 C wurde durch Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol auf 182-1840 Cerhöht. b) 4- (p-Biphenylyl) -3-hydroxybuttersäure :.
Eine Suspension des vorgenannten Amids (25, 5 g) in Wasser (200 ml), enthaltend 85%iges Kaliumhydroxyd (14 g), wurde unter Rückfluss 8 h erhitzt, bis die Ammoniakentwicklung vollständig war. Sodann wurde etwas abgekühlt und zur Entfernung von Spuren ungelöster Verunreinigungen abfiltriert. Das Filtrat wurde auf 400 ml verdünnt, kräftig gerührt, auf 90 C erhitzt und durch Zusetzen einer heissen Lösung von konzentrierter Salzsäure (30 ml) in Wasser (200ml) angesäuert. Das entstehende Produkt wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es zeigte nach Kristallisation aus 1, 2-Dichloräthan einen Fp. 150 bis 151 C und ist mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch.
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magnesiumbromids mit 2, 3-Epoxypropylchlorid gemäss der in Beispiel 1 a) beschriebenen Weise hergestellt.
Kp. 144'C/0, 1 mm. b) 3-Hydroxy-4- (p-phenoxyphenyl)-butyronitril, erhalten durch Reaktion des vorgenannten Chlorhydrins mit einer Lösung von Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol bei Rückflusstemperatur, zeigte einen Kp. 160 C/0, 1 nm. c) Äthyl-3-hydroxy-4- (p-phenoxyphenyl)-butyrat wurde durch Erhitzen des vorerwähnten Nitrils mit äthanolischer Salzsäure bei Rückflusstemperatur dargestellt. Kp. 171-174 C/0, 1 mm. d) 3-Hydroxy-4- (p-phenoxyphenyl)-buttersäure, die durch Hydrolyse des obgenannten Esters mit einer Lösung von Natriumhydroxyd in wässerigem Äthanol aud dem Wasserbad hergestellt worden war, zeigte einen Fp. 83-85 C nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Leichtbenzin (Kp. 60-80 C).
Beispiel 25 : 4- (4'-Butoxy-3'-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure : a) 3-Brom-4-butoxybiphenyl : Eine Lösung von 3-Brom-4-hydroxybiphenyl (107, 4 g) in Äthanol (500 ml), enthaltend 85% Kaliumhydroxyd (27, 3 g), wurde mit Butylpromid (69 g) behandelt und das Gemisch 5 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Es wurde dann gekühlt und mit Wasser (1 l) verdünnt.
Das mittels Chloroform isolierte Produkt hatte einen Kp. 145-148 C/0, 1 mm und einen Fp. 45-47 C nach Umkristallisation aus Methanol.
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(4'-Butoxy-3'-biphenylyl) -2-hydroxypropylchloridKristallisation aus Leichtbenzin (Kp. 60-80 C) bei 78-79 C. c) 4-(4'-Butoxy-3'-biphenylyl)-3-hydroxybutyronitril, erhalten durch Reaktion des vorgenannten Chlorhydrins mit Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol bei Rückflusstemperatur, zeigte einen Kp. 176 bis 180 C/0, 1 mm. d) Äthyl-4-(4'-butoxy-3'-biphenylyl)-3-hydroxybutyrat, hergestellt durch Erhitzen des erwähnten Nitrils mit äthanolischer Salzsäure bei Rückflusstemperatur, zeigte einen Kp. 182-1860 Cf 0, 1 mm.
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wonach das Gemisch durch Zusetzen einer Lösung aus Ammoniumchlorid (140 g) in Wasser (500 ml) zuersetzt wurde. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das zurückbleibende Öl destilliert, wobei man das rohe Carbinol vom Kp. 120-140 C/0, 1 mm
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erhielt. Dieses Produkt (73 g) wurde in einem Gemisch von Eisessig (400 ml) und Essigsäureanhydrid (35 ml) gelöst und das Gemisch unter Rückfluss 3 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei einem Druck von 20 mm abdestilliert und das zurückbleibende Produkt mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Chloroform abdestilliert, wobei man ein Produkt erhielt, das nach Kristallisation aus Äthanol einen Fp. 91-93 C zeigte. b) 3-[4'- (Cyclopent-l1/-enyl) phenyl]-2-hydroxypropylchlorid wurde durch Umsetzung von 4- (Cyclopent-l'-enyl)-phenylmagnesiumbromid mit 2, 3-Epoxypropylchlorid hergestellt. Fp. 100-101 0 C nach Umkristallisation aus Ligroin. c) 4- [4'- (Cyclopent-l"-enyl)-phenyl]-3-hydroxybutyronitril wurde durch Reaktion des vorgenannten Chlorhydrins mit einer Lösung von Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol bei Rückflusstemperatur erhalten.
Das Produkt hatte nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Leichtbenzin (Kp. 60-80 C) einen Fp. 77-78 C. d) Äthyl-4-[4'- (cyclopent-I1/-enyl) -phenyl]-3-hydroxybutyrat wurde durch Reaktion des vorgenannten Nitrils mit äthanolischer Salzsäure bei Rückflusstemperatur hergestellt und hatte einen Kp. 165-169 C/ 0, 15 mm. e) 4-[4'- (Cyc1opent-l"-enyl) -phenyl]-3-hydroxybuttersäure wurde durch Hydrolyse des vorgenannten Esters mit einer Lösung von Natriumhydroxyd in 50%igem wässerigem Äthanol hergestellt. Fp. 153 bis 156 C nach Umkristallisation aus wässerigem Methanol.
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27 : Äthyl-4- (p-cyclopentylphenyl)-3-hydroxybutyrat :phenylmagnesiumbromid mit 2, 3 Epoxypropylchlorid erhalten.
Kp. 120-122 C/0, 05 mm. b) 4- (p-Cyclopentylphenyl)-3-hydroxybutyronitril, erhalten durch Reaktion des vorgenannten Chlorhydrins mit einer Lösung von Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol bei Rückflusstemperatur, hatte einen Kp. 150 C/0, 1 mm.
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c) Äthyl-4- (2"-chlor-4'-biphenylyl)-3-hydroxybutyrat wurde durch Umsetzung des vorstehenden Nitrils mit äthanolischer Salzsäure bei Rückflusstemperatur gemäss Beispiel 2 c) erhalten. d) 4- (2"-Chlor-4'-biphenylyl-3-hydroxybuttersäure :
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C92 C nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Leichtbenzin (Kp. 60-80 C). c) Äthyl-4-(4"-chlor-4'-biphenylyl)-3-hydroxybutyrat wurde durch Reaktion des vorgenannten Nitrils
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Kp. 164 C/0, 05 mm. b) 3-Hydroxy-4-(3'-methyl-4'-biphenylyl)-butyronitril wurde durch Reaktion des vorgenannten Chlorhydrins mit Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol gemäss Beispiel 1 b) erhalten und hatte einen Kp. 176 C/ 0, 03 mm. c) Äthyl-3-hydroxy-4-(3'-methyl-4'-biphenylyl)-butyrat, hergestellt durch Reaktion des vorstehenden Nitrils mit äthanolischer Salzsäure, wie in Beispiel 2 c) beschrieben, hatte einen Kp. 194 C/0, 02 mm.
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wässeriger Natriumhydroxydlösung auf dem Wasserbad, zeigte einen Fp. 126-128 C nach Kristallisation aus Benzol.
Beispiel 32 : 3-Hydroxy-4-(4'-methoxy-3'-biphenylyl)-butterxäure:
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d) 3-Hydroxy-4-(4"-methoxy-4'-biphenylyl)-buttersäure, hergestellt durch Hydrolyse des vorgenannten Esters mit heisser, wässeriger Natriumhydroxydlösung, zeigte einen Fp. 176-178 C nach Kristallisation aus Benzol.
Beispiel34 :4-[4'-(Cyclohex-1"-enyl)-phenyl]-3-hydroxybuttersäure: a) 3-[4'-(Cyclohex-1"-enyl)-phenyl]-2-hydroxypropylchlorid wurde durch Reaktion von p- (Cyclohex-l-enyl)-phenylmagnesiumbromid mit 2, 3-Epoxypropylchlorid, wie in Beispiel 1 a) beschrieben, hergestellt. Fp. 103-104 C nach Kristallisation aus Ligroin. b) 4-[4'-(Cyclohex-1"-enyl)-phenyl]-3-hydroxybutyronitril, hergestellt durch Reaktion des vorstehenden Chlorhydrins mit Kaliumcyanid in wässerigem Äthanol entsprechend Beispiel 1 b), zeigte nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Leichtbenzin (Kp. 60-80 C) einen Fp. 104-105 C. c) Äthyl-4-[4'-(cyclohex-1"-enyl)-phenyl]-3-hydroxybutyrat, hergestellt durch Reaktion des vorgenannten Nitrils mit äthanolischer Salzsäure bei Rückflusstemperatur, hatte einen Kp.
170 C/0, 1 mm. d) 4-[4'-(Cyclohex-1"-enyl)-phenyl-3-hydroxybuttersäure, erhalten durch Hydrolyse des vorstehenden Esters mit einer Lösung von Natriumhydroxyd in wässerigem Äthanol, zeigte nach Kristallisation aus Toluol einen Fp. 148-150 C.
Beispiel35 :4-[4'-(Cyclohept-1"-enyl)-phenyl]-3-hydroxybuttersäure: a) l- (p-Bromphenyl)-cyclohept-l-en hatte einen Pp. 51-53 C nach Kristallisation aus Methanol.
Es wurde durch Umsetzung von p-Bromphenylmagnesiumbromid mit Cycloheptanon und anschliessende Dehydratisierung des gebildeten Carbinols mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure, wie in Beispiel 26 a) beschrieben, hergestellt. b) 3-[4'-(Cyclohept-1"-enyl)-phenyl]-2-hydroxypropylchlorid: Die vorgenannte Bromverbindung wurde in ihr Grignard-Derivat umgewandelt, das mit 2, 3-Epoxypropylchlorid gemäss Beispiel 1 a) umgesetzt wurde.
Das Produkt zeigte einen Kp. 150 C/0, 1 mm.
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[4'- (Cyclohept-l"-enyl)-phenyl]-3-hydroxybutyronitril0, 1 mm. d) Äthyl-4-[4'- (cyclohept-l"-enyl) -phenyl]-3-hydroxybutyrat : Das vorstehende Nitril wurde in der in Beispiel 2 c) beschriebenen Weise mit äthanolischer Salzsäure erhitzt, wodurch man den Ester vom
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Beispiel 36 : Natriumsalz der 4- (p-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure : 4- (p-Biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure (5, 12 g) wurde unter Rühren einer Lösung von wasserfreiem Natriumcarbonat (1, 1 g) in Wasser (100 ml) bei 700 C zugesetzt. Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt, filtriert und abkühlen gelassen. Das Produkt wurde gesammelt und mit etwas Eiswasser gewaschen.
Es wurde durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt und hatte einen Zersetzungspunkt von über 300 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aryl-3-hydroxybuttersäuren und ihren Estern, Amiden oder Salzen der allgemeinen Formel
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worin X eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe-OM (M = pharmazeutisch verwendbares Kation), eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylengruppe, eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls im Arylkern durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,
Isobutyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe substituierte Aryloxygruppe und R eine der vorstehend für den Rest R angegebenen Gruppen bedeuten, wobei R1 die gleiche oder eine von R verschiedene Gruppe sein kann, R und RI ausserdem miteinander eine Methylendioxygruppe oder einen anellierten Benzol- oder Naphthalinkern bedeuten können, ausgenommen ss-Hydroxy-y-phenylbuttersäure, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel
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worin R und RI die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom ist, in ein metallorganisches Derivat der allgemeinen Formeln
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umwandelt, worin R, R und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, das erhaltene metallorganische Derivat durch Kondensation mit einem 2,
3-Epoxypropylhalogenid der allgemeinen Formel
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worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in das entsprechende 3-Aryl-2-hydroxypropylhalogenid der allgemeinen Formel
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überführt, worin R, RI und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, wonach man das Propylhalogenid der allgemeinen Formel V durch Behandlung mit einem Alkalimetallcyanid in einem Lösungsmittel in das entsprechende Nitril der allgemeinen Formel
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worin Rund R 1 die oben angegebene Bedeutung haben, umwandelt, worauf das erhaltene Nitril in den gewünschten Ester, die freie Säure, ein Salz oder das Amid übergeführt wird.