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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalaninderivate und deren Salze.
Die neue Klasse von Verbindungen kann durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden :
EMI1.1
worin R. die Hydroxylgruppe, niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy- und Hexyloxygruppen, niedermolekulare Acyloxygruppen, wie Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy- und Butyryloxygruppen, Aryloxygruppen, wie Phenoxy- und substituierte Phenoxygruppen oder Arylmethoxygruppen, wie Benzyloxy- und substituierte Benzyloxygruppen, R2 Carboxy-, niedermolekulare Carbalkoxy-, Cyano- oder Carboxamidogruppen und R3 Wasserstoff, Hydroxyl-, niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl- und Hexylgruppen, oder nieder- molekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Propoxy-, Butoxy-,
Amyloxy- und Hexyloxygruppen bedeuten.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen wertvolle Medikamente, insbesondere raschwirkende analgetische Mittel von niedriger Toxizität darstellen. Sie können oral oder parenteral in Form der freien Verbindungen, deren ungiftigen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wiez. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phophorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw., oder in Form von Alkalimetallsalzen der freien Carboxylverbindungen, verabreicht werden.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von racemischen Mischungen der d- und 1-Form therapeutisch verwendet werden, wie sie bei der Synthese erhalten werden. Sie können auch in die entsprechenden aktiven Modifikationen gespalten werden, welche ihrerseits in der Therapie zur Verwendung gelangen können.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man substituierte Aldehyde der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin RI, R2 und Rg die in Formel I gegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallcyanid und Ammoniak oder einem Ammoniumsalz reagieren lässt und das Aminonitrilzwischenprodukt der allgemeinen Formel
EMI1.3
verseift und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung von Halogenmethylverbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin Ri, Rg und R3 die oben gegebene Bedeutung haben und Hal ein Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet, mit Alkalimetallcyaniden und Umwandlung der erhaltenen Nitrilverbindungen in die substituierten Phenylacetaldehyde, z. B. durch Reduktion mit Zinn- (2)-Chlorid und Chlorwasserstoff nach Stephen, erhalten werden.
Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese Verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : a) 2-Methoxy-5-brommethylbenzoesäure-methylester :
Die Bromierung von 2-Methoxy-5-methylbenzoesäure-methylester mit N-Bromsuccinimid ergibt 2-Methoxy-5-brommethylbenzoesäure-methylester. Kp3 180 o. b) 5-Cyanomethyl-2-methoxybenzoesäure-methylester :
Die Reaktion wird in alkoholischer Lösung mit Kaliumcyanid durchgeführt. Die Mischung wird 24 Stunden am Rückfluss gekocht und ergibt 5-Cyanomethyl-2-methoxybenzoesäure-methylester.
Kip", 138-140'. c) 3-Carbomethoxy-4-methoxyphenylacetaldehyd :
Eine Mischung von 10 Teilen Zinn- (II)-chlorid und 25 Vol.-Teilen absolutem Äther wird bei 0 bis zur vollständigen Lösung unter Zugabe von wässeriger Salzsäure gerührt (Dauer 15 Minuten). Zu der erhaltenen Lösung werden unter Rühren 5 Teile 5-Cyanomethyl-2-methoxybenzoesäure-methylester gegeben. Die Mischung wird weitere 5 Minuten gerührt und über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Aldiminozinnchloridkomplex wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der mit Äther gewaschene Komplex wird mit Wasser aufgeschlämmt und durch achtminütiges Kochen hydrolysiert. Die resultierende Mischung wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt.
Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert ; F. 120-125 . Das kristalline Produkt, welches bei 124-1250 schmilzt, wird mit Aceton ausgekocht. Die acetonische Lösung wird im Vakuum eingedampft und ergibt den 3 Carbomethoxy-
EMI2.2
Sein IR-Spektrum stimmt mit demjenigen des 3-Carboxy-4-methoxy-phenylalanin-hydrochlorids, erhalten durch Hydrolyse von Acetamido- (3-carboxy-4-methoxybenzyl)-malonsäure-diäthylester, überein.