AT248423B - Verfahren zur Herstellung neuer α-Phenoxyisobuttersäurederivate - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer   a-Phenoxyisobuttersäurederivate   
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   Die   Halogenphenyl-und/oder Halogen-p-phenylrenreste können   ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogenatome enthalten, wobei als Halogenatome vor allem Chlor oder auch Fluor oder Brom in Frage kommen. 



   Der niedere Alkylrest R enthält mit Vorteil   1 - 4   Kohlenstoffatome und stellt z. B Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl dar
Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie bewirken eine Vergrösserung der Leber, welche durch eine Vermehrung und Vergrösserung der Leberzellen verursacht wird. Die neuen Verbindungen können daher als Leberschutzmittel, insbesondere bei Lebervergiftungen, wie sie durch Chemikalien, z. B Tetrachlorkohlenstoff, oder durch Krankheit, z. B Lebercirrhose, hervorgerufen werden, verwendet werden. 



   Die neuen Verbindungen verkürzen aber auch die Dauer der pharmakologischen Wirkung von Barbituraten u. ähnl. Verbindungen und können daher zur Verkürzung oder Begrenzung des durch solche Verbindungen hervorgerufenen Schlafes Verwendung finden. 



   Verbindungen der genannten Art verursachen ebenfalls eine Senkung des Blutcholesterinspiegels und können daher zur Behandlung bei Arteriosklerose, Atherosklerose u. ähnl. Krankheitserscheinungen angewendet werden. 



   Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel 
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 worin R die oben genannte Bedeutung hat und R für Wasserstoff oder Halogen steht, und vor allem dieje- 
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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. Dabei geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin'Ph und    Ph   die oben gegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer   stalken   Base mit Aceton und einem trihalogenierten oder tetrahalogenierten Methan umsetzt und, wenn erwünscht oder notwendig, eine freie Carboxylgruppe in eine Carbo-niederalkoxygruppe umwandelt,'oder eine veresterte Carboxylgruppe in eine andere Carbo-niederalkoxygruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht,

   erhaltene freie Carbonsäuren in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Carbonsäuren umwandelt. 



   Ein trihalogeniertes oder tetrahalogeniertes Methan kann auch in Form einer ein solches Methan unter den Reaktionsbedingungen bildenden Verbindung benutzt werden. Trihalogenierte oder tetrahalogenierte Methane oder solche. liefernde Verbindungen sind z. B. Chloroform, Trichloraceton, Bromoform, Tribromaceton, Iodoform, Chloral, Bromal, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff. Starke Basen sind vor allem Alkalihydroxyde, welche vorzugsweise in fester Form verwendet werden. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. auch in einem Überschuss des Ketons und bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss und/oder, wenn erwünscht, in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. 



   Die phenolischen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden. So kann man eine Verbindung der Formel 
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   mit einem Phenol der Formel H-Ph-OH, worin Ph und Ph die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, z. B. einem Friedel-Craft's Reagens, wie Aluminiumchlorid,   umsetzen. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der neuen Verbindungen   kön-   nen in an sich bekannter Weise in die freien Säuren übergeführt werden, z. B durch Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren. Anderseits können erhaltene freie Säuren mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z. B. Metallhydroxyden oder basischen Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium-,   Kalium- oder Ca1ciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonaten,   wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, Salze bilden. 



   Diese oder andere Salze der neuen Säuren können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Säuren dienen, indem man diese in Salze überführt, letztere abtrennt und aus den Salzen wieder die Säuren freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Säuren in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen   sinn-und zweckmässig   gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



   In erhaltenen Verbindungen lässt sich die freie Carboxylgruppe nach bekannten Veresterungsmethoden in eine Carbo-niederalkoxygruppe umwandeln. So kann man die Carbonsäuren in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, mit einem niederen Alkanol umsetzen oder mit einem niederenDiazoalkan behandeln oder die Carbonsäure zunächst in ein funktionelles Derivat, wie ein Halogenid, überführen und dieses mit einem Niederalkanolat behandeln oder ein Salz der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester, z. B. einem der oben angegebenen, eines niederen Alkanols umsetzen oder nach ähnlichen Methoden verfahren. 



   Man kann auch in einer erhaltenen Verbindung eine veresterte Carboxylgruppe in eine andere Carbo- -niederalkoxygruppe umwandeln, z. B. in üblicher Weise durch Umesterung, gegebenenfalls in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. 



   Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben. 

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   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind 
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 mittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck-und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel : Zu einer Lösung   von 10 g2- (p-Chlorphenyl)-2- (p-hydroxyphenyl)-propaninlO00 ml   Aceton werden 9 g Natriumhydroxyd in Form von Pillen gegeben ; das Gemisch wird unter Rühren während 10 min am Rückfluss erhitzt. Das Erwärmen wird unterbrochen, und 6 g Chloroform werden derart zugegeben, dass das Reaktionsgemisch unter Rückfluss siedet. Nach beendigter Zugabe wird weiter erwärmt, wobei sich das Natriumsalz des Produktes abscheidet. Durch Zugabe von 200 ml Aceton wird das Rühren erleichtert ; das Reaktionsgemisch wird während weiteren 2 h am Rückfluss gekocht. Der Niederschlag wird abfiltriert und in 200 ml Wasser gelöst ; die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert Der organische Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft.

   Der obige Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und man erhält so die   a- {p-[2- (p' -Chlorphenyl) -propyl- (2) ]-phenoxy} -isobuttersäure   der Formel 
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 welche bei 86 - 870 schmilzt. 



   Das Kaliumsalz der Säure schmilzt nach Umkristallisieren aus siedendem Aceton unter Zugabe einer kleinen Menge Methanol bei 2900 (Zersetzung). 



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Zu einem aus 284 g Methyljodid und 48,6 g Magnesiumspäne in 550 ml Äther hergestellten, eisge-   kühlten Grignard-Reagens fügt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung vonl54,   6 g p-Chloracetophenon in 200 ml Äther. Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehen und erhitzt sie hierauf 2 h unter Rückfluss zum Sieden. Der Grignard-Komplex wird durch Hinzufügen von 300 ml Wasser unter Rüh- 
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Zu einer Mischung von 28,2 g Phenol und 6, 7 g Aluminiumchlorid, das zum Phenol unter Rühren in kleinen Portionen hinzugegeben wurde, fügt man unter Rühren und Wasserkühlung portionenweise eine Mischung von 17, 1 g 2   (p-Chlorphenyl)-propanol- (2) und   9,4 g Phenol.

   Die Reaktionsmischung wird während 2 h bei Raumtemperatur gerührt, hierauf 15 h stehen gelassen und dann unter Rühren 1 h auf 40 bis 500 erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren zu 100 ml 6 n wässeriger Salzsäure gegeben, die organische Phase abgetrennt und durch Destillation bis zu einer Temperatur von 1300 bei 13 mm Quecksilberdruck das Phenol entfernt. Der ölige Rückstand wird destilliert und das Destillat aus Hexan kristallisiert. Das so erhaltene   2- (p-Chlorphenyl)-2- (p-hydroxyphenyl)-propan   schmilzt bei   72-74 .   



   Weitere, in gleicher Weise erhaltene Verbindungen sind z. B.   a- {p- [2-Phenyl-propyl- (2) ] -phenoxy} -isobuttersäure,   welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Pentan bei 117 - 1180 schmilzt ; 
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 worin Ph den Phenyl- oder einen Halogenphenylrest,    Ph2   den   p-Phenylen- oder   einen Halogen-p-phenylenrest, und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 5> und Phstoffe Verbindungen der Formel EMI5.1 worin R für Wasserstoff oder Halogen steht, wählt.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs- stoffe Verbindungen der Formel EMI5.2 EMI5.3