DE2254566A1 - Substituierte aryl- und aralkylamide - Google Patents

Description

*: Patentanwälte

Dr.-lng. von Kreisier Drying. ^Sch?",^V'^ _Krßls|^_r'

ö ! n, Daich

0ktober»25- 2254566 2015-PTG-I IK-f 1

SCHERICOLTD. Töpferstrasse 5 Luzern (Schweiz)

Substituierte Aryl- und-Aralkylamide

angemeldet am; 8. November 1972 Priorität: 15. November I971

INSPECTED

309821/1202

Okt-25-1972 2015-FT0-2

Diese Erfindung bezieht sich auf neue wertvolle therapeutisch aktive Aryl- und Aralkylamide, auf Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, auf Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen und Zubereitungen und auf Methoden zu deren Verwendung.

Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind durch die Strukturformel I

X Y

definiert, worin R eine von einem Kohlenwasserstoff mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen abgeleitete, einwertige Gruppe ist, η null, eins oder zwei bedeutet, X und Y Hydroxy sind,oder,

wenn R Adamantyl und η null, eins oder zwei ist, X und

Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluor- methyl oder Hydroxy sein können, vorausgesetzt dass X und/oder Y von Wasserstoff verschieden sind, wenn η null ist, oder,

wenn R eine von einem azyklischen, aliphatischen Kohlenwasserstoff abgeleitete einwertige Gruppe und η zwei ist, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, I¹IuOr, Trifluormethyl oder Hydroxy sein können, vorausgesetzt dass,

Y von Hydroxy verschieden ist, wenn X Wasserstoff ist, oder,

- 2 -309821 /1202

Okt-25-1972

2Ö15-FTG-3

IK-fl

wenn R eine von einem zyklischen Kohlenwasserstoff abgeleitete einwertige Gruppe und η eins oder zwei ist, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy sein können.

Der Ausdruck "von einem Kohlenwasserstoff abgeleitete einwertige Gruppe" umfasst Gruppen, die von Kohlenwasserstoffen mit geraden oder verzweigten Ketten und von zyklischen und polyzyklischen. Kohlenwasserstoffen abgeleitet sind, was auch brückenenthaltende polyzyklische Kohlenwasserstoffe umfasst, wie beispielsweise Adamantan und Bornan. Der Ausdruck umfasst auch Gruppen, die von aromatischen und arylsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen abgeleitet sind.

Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können nach bekannten Methoden hergestellt werden;

A. Die Verbindungen der Formel I, worin n^R^X und Y wie oben definiert sind, kann man erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

X ^ x, (CH₂) _n

„H-

(III)

oder ein Säureadditionss.alz davon;, worin X_SY und η wie oben definiert sind und Z Wasserstoff oder eine Acylgruppe -COR' bedeutet-, worin R¹ von der gewünschten Gruppe R verschieden ist* mit einem Acylierungsmittel

30982 1/1202

Okt-25-1972 2015-FTG-4 IK-fl

2 2 b A 5 G

umsetzt, das fähig ist, die gewünschte Gruppe -COR einzuführen, wobei R wie oben definiert ist.

Für die Herstellung von Amiden der allgemeinen Formel I, worin X und Y von Hydroxy verschieden sind, kann man die entsprechenden Amine der allgemeinen Formel III, worin Z Wasserstoff ist, mit Hilfe eines reaktiven Derivates einer Säure RCOOH (IV), worin R wie oben definiert ist, acylieren. Beispiele geeigneter reaktiver Derivate der Säure sind Anhydride, Ester, Säurehalogenide, vorzugsweise das Chlorid, Ketene und Thioester der allgemeinen Formel R-C^SR¹(XVIII), worin R¹ eine Kohlenwasserstoffgruppe ist. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, bis ungefähr zu der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, in Gegenwart eines Säureakzeptors.

Bevorzugte Säureakzeptoren umfassen tertiäre organische Amine und basische anorganische Salze, wie beispielsweise Triäthylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin und Alkalisalze von schwachen Säuren, wie beispielsweise Natrium- und Kaliumkarbonat.

Gewünschtenfalls kann ein tertiäres organisches Amin wie die oben erwähnten, sowohl als Lösungsmittel als auch als Säureakzeptor dienen. Es ist auch möglich, einen Ueberschuss des zu acylierenden Amins als Säureakzeptor einzusetzen. Insbesondere unter diesen Bedingungen kann die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise einem aroma-

3098?! / 1 202

Okt-25-1972

2015-FTG-5 IK-fl

22b45S6

tischen Kohlenwasserstoff oder einem Aether,, wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Die— xan, Benzol, Toluol oder Xylol.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I^- worin X und Y von Hydroxy verschieden sind, kann wie folgt erläutert werden;

Ein Phenylamin oder ein Säureadditionssalz desselben wird unter Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert. Ein Beispiel eines .geeigneten Lösungsmittels ist Pyridin. Ein Säurehalogenid oder -anhydrid wird tropfenweise oder protionsweise sorgfältig, bei ungefähr Raumtemperatur im Verlaufe von 2 Stunden, zugegeben. Die so erhaltene Suspension oder Lösung wird für ungefähr 10 bis 20 Stunden reagieren gelassen. Das erwünschte Produkt wird isoliert_s indem die Reaktionsmischung in einen Ueberschuss einer Mischung von Eis und Mineralsäure unter starkem Rühren gegossen wird, worauf sich das Amid von der wässerigen Mischung trennte meist in Form einer öligen Masse, die unter kontinuierlichem Bewegen kristallisiert« Meist ist es jedoch bevorzugt^ das Produkt mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel zu extrahieren und den Extrakt danach mit einer wässerigen Lösung einer schwachen Base (beispielsweise Natriumbikarbonat) zu waschen-« Der Extrakt wird dann über einem geeigneten Trocknungsmittel getrocknet (beispielsweise über wasserfreiem Natriumsulfat) ο Das Lösungsmittel wird entfernt, wodurch das Amid als ölige Masse erhalten wird,, das aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert werden kann.

Eine weitere Möglichkeit für die Herstellung,der Ver- .

ο 5 ~
309821/120 2

Okt-25-1972

2015-FTG-6

IK-fl

2 2 b A 5 6 S

bindungen der Formel I, worin X und Y von Hydroxy verschieden sind, besteht darin, das entsprechende freie Amin der allgemeinen Formel III mit einem geeigneten Derivat der Säure IV zu dem entsprechenden Salz umzusetzen, das man dann zu einer Temperatur erhitzt, bei welcher das Anion des Salzes als Acylierungsmittel dient.

Das Amin der allgemeinen Formel III, worin Z Wasserstoff bedeutet, kann auch mit einem geeigneten Säureanhydrid in alkoholischer Lösung umgesetzt werden. Wenn in dem Amin der allgemeinen Formel III, X und/oder Y Hydroxy bedeuten, enthält auch das so erhaltene Amin freie Hydroxygruppen. Diese Methode nützt die gegenüber den Hydroxygruppen kürzere Umsetzungsgeschwindigkeit der primären Aminogruppen aus.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Z die Gruppe -COR' darstellt, können mit einer Säure der allgemeinen Formel RCOOH (IV) zu dem erwünschten Amid der Formel I umgesetzt werden. In dieser Umsetzung verwendet man einen grossen Ueberschuss der Säure IV und. entfernt vorzugsweise die Säure R¹COOH aus der Reaktionsmischung; während der Reaktion.

Eine weitere Möglichkeit für die Herstellung von Amiden der allgemeinen Formel T besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel ΊΙΙ, worin Z Wasserstoff bedeutet, mit einem trisubstituierten Acy ,loxyphosphoniumhalogenid oder mit Materialien umsetzt,

309821/1202

Okt-25-1972 2015-FTG-7

^IK"^fl 225456

die fähig sind,, das trisubstituierte Acyloxyphosphoniumhalid zu bilden/Vorzugsweise verwendet man. Triphenylacyloxyphosphoniumchl'orid oder -brotnid. Diese Umsetzung wird anhand der folgenden Reaktionsschemen A und B erläutert:

Schema A:

er

Schema B:

<^CH2>n ^NH2 in situ + 0PtBrCCl-, + RCOOH ^* I

B. Die Verbindungen der Formel I kann man auch aus Amiden der allgemeinen Formel V

"X¹. Y'.

(CH₂)_n N COR

(V)

herstellen, worin η und R wie oben definiert sind,, T Wasserstoff oder eine durch Hydrieren oder Hydrolyse

309 8 217 12.0 2-

Okt-25-1972 2015-FTG-8 IK-fl

2 2 b L S ο 8

entfernbare schützende Gruppe darstellt und X' und Y' wie X und Y definiert sind oder geschützte Hydroxygruppen darstellen, indem man die schützende^) Gruppe(n) freisetzt. Beispiele geschützter Hydroxygruppen sind Aether- und Estergruppen, wie beispielsweise Hydroxygruppen, die durch Benzyl oder Methoxymethylen geschützt sind. T kann beispielsweise Gruppen bedeuten, die man durch Hydrieren entfernen kann, wie beispielsweise Benzyl oder Karbobenzoxy, oder Gruppen, die man durch Hydrolyse entfernen kann, wie beispielsweise t-Butylcarbonyloxy.

So kann man ein Amid der Formel V, worin X' und/oder Y' eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellen, einer selektiven Hydrolyse unterwerfen, um die geschützten Hydroxygruppen freizusetzen. Die selektive Hydrolyse einer beispielsweise veresterten Hydroxygruppe ist allgemein bekannt und wird meist bei Raumtemperatur durchgeführt, kann aber auch sowohl bei erhöhter Temperatur während kurzer Zeit oder unter Kühlung während längerer Zeit ausgeführt werden. Beispielsweise kann man die selektive Hydrolyse eines solchen Amides ausführen, indem man eine wässerige alkoholische Lösung der Verbindung bei Raumtemperatur, vorzugsweise unter inerter Atmosphäre während 1 bis 8 Stunden, vorzugsweise ungefähr 5 Stunden, mit Ammoniumhydroxyd, umsetzt und das erhaltene Hydroxyamid isoliert. Die Acyloxy- oder Acyloxyaryl- oder Aralkylamide kann man durch bekannte Verfahren erhalten, wie beispielsweise durch Acylieren des Amins, das die freien Hydroxygruppen enthält.

- 8 309821/1202

Okt-25-1972

2015-FTG-9

■IK-fl

Amide der Formel V, die ein oder zwei, in Form von Aethergruppen geschützte Hydroxygruppen enthalten, werden mit bekannten a'therspaltenden Reagentien umgesetzt, wie beispielsweise mit Bortribromid, Bortrijodid, Lithiumiodid oder Aluminiumchlorid, Die genannten Amide der allgemeinen Formel V kann man durch Acylieren der Amine erhalten, die ein oder zwei Hydroxygruppen enthalten, die in Form von Aethergruppen geschützt sind, wie beispielsweise durch Acylieren, von Veratrylamin, Homoveratrylamin, Piperonylamin oder Homopiperonylamin.

Wenn das Amin der Formel V ein oder zwei durch Benzyl geschützte Hydroxygruppen'enthält, wird das Amin mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (beispielsweise Palladium/Kohlenstoff) behandelt. Wenn die Hydroxygruppen durch Methoxymethylen geschützt sind, behandelt man das Amid mit einer Säure, um die freien Hydroxygruppen zu erhalten.

Diese Umsetzungen kann man mit Hilfe der folgenden Reaktionsschemen C bis E erläutern:

Schema C:

RCOCl (CHg)_nNH₂- > CH-^O

CCHg)_nNHCOR BJ

(CH₂)_nNHC0R

309 8-2J./-1 202

Okt-25-1972

2015-FTG-lO

. IK-fl

2254586

Schema D:

CH₂

(CH₂) _n-NH₂

RCOCl

-> CH,

(CHo)₁NHCOR

Al Cl₅ HO >

HO

(CH₂) _nNHCOR

Schema E;

CgH₅CH₂O-C 5H₅CH₂O.

(CH₂) _n N-C-R

HO HO

(CH₂ )_n NHCOR

- 10 -

309821/1202

Okt-25-1972 2Ö15-FTG-11

^IK"^fl 2254

C. Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI

(CH₂)_n—N-C-R

(VI)

mit Wasser, vorzugsweise in der Gegenwart eines Katalysators, wobei in Formel VI X, Y, η und R wie oben definiert sind, ausgenommen X und Y in der Bedeutung von

Hydroxy , und Q Halogen oder -OR¹ bedeutet, wobei R¹ Alkyl oder Acyl ist.

Die Umsetzung führt man in Gegenwart von Wasser oder verdünnter Säure aus.

D. Beckmannumlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel· VII

X. Y.

(CIU—C—N-A

*2'n

worin A die Gruppe -OR¹ oder -NHR" bedeutete worin R¹ Wasserstof f oder Acyl und R" eine Kohlenv/asserstoff-gruppe oder die Gruppe -CONHp bedeutet«

E. Umsetzung der Verbindung der. allgemeinen Formel VIII

309 821/1202

Okt-25-1972 2015-FTG-12 IK-fl

2 2 ti ι.:-. c

(CH₂)_n—C-R

(VIII)

mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge von Stickstof fwasserstoffsäure in Gegenwart einer starken Säure,

P. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

(CH₂)_n —D

(IX)

mit einer Säure RCOOH (IV) oder einem reaktiven Derivat davon, worin D die Gruppen NO₂ oder NHOH bedeutet., in Gegenwart von Zink.

G. Alkylierung eines Isocyonates der allgemeinen Formel X

X Y

(X)

mit einer organometallischen Verbindung RMe, worin X, Y, η und R wie oben definiert sind und Me eine metallenthaltende Gruppe darstellt. Geeignete metallenthaltende Gruppen sind beispielsweise Magnesii;mhalogenid

-IP-309821/1202

Okt-25^1972 •2OI5-PTG-I3

. 22b/,

(z.B. -MgBr), Li,-Na und K.

H. Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel, Xl

worin X und Y wie oben- definiert sind, ausgenommen X und Y in der Bedeutung von Hydroxy, η eins oder zwei ist und E eine anorganische oder organische Estergruppe bedeutet, mit einem-Amid der allgemeinen Formel RCONH₂ (XII), worin R wie oben definiert ist, in der Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydrid. .

I. Eliminierung eines Substituenteri G aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII

(CHp)

f -NHC-R

(XIII),

worin X, Y, η und R wie oben definiert sind und G eine elirninierbare Gruppe darstellt, wie beispielsweise NiU oder Brom, Chlor oder Jod. Eine NH₂- Gruppe kann man beispielsweise durch Diazotieren und Reduzieren unter Standardbedingungen entfernen. Die Reduktion kann man

IMSPECTEO

3 0 9 8 21/12 0 2

Okfc-25-1972 2015-FTG-14

/1 b U ο ο ο

beispielsweise mit Alkohol, Hypophosphorsaure oder Formaldehyd durchführen , die zuletzt genannte Umsetzung unter alkalischen Bedingungen. Wenn G Chlor, Brom oder Jod bedeutet, kann man die Eliminierung durch Hydrieren in der Gegenwart eines Katalysators wie beispielcv/eise Platin oder Palladium durchführen.

J. Umsetzung eines Alkohols der allgemeinen Formel XIV

(CH₂)_n—OH

(XIV),

worin X und Y wie oben definiert sind, ausgenommen X und Y in der Bedeutung von Hydroxy, und η eins oder zwei bedeutet, mit einem grossen Ueberschuss eines Nitrils der Formel MCR (XV), worin R wie oben definiert ist. Man muss den Alkohol sorgfältig zu einem grossen Uebernchuss des Nitrils geben, das einen wesentlichen Anteil an Schv/efeisäure enthält. Die Reaktion kann man bei Temperaturen zwischen -20 und 100⁰C ausführen.

K. Hydrierung eines AnLlides der allgemeinen Formel XVI

Y L I (XVI),

worin X, Y und η wie oben definiert sind, und R" eine Gruppe darstellt, die von der gewünschten Gruppe Π da-

309821/1202 original inspccteo

Okt-25-1972 2015-FTG-15 - IK-fl ■

■ ■ , Z £ O 4 O Q Q

_ ■ "ff ■ ■

rin verschieden ist, dass sie eine Doppelbindung oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei R wie oben definiert ist, ausgenommen Adamantyl .

L. Elimienierung eines Substituenten G¹ aus einem Amid der allgemeinen Formel XVII

NH-C—

(XVII),

worin X, Y, η und R wie oben definiert sind und G' eine eliminierbare Gruppe ist, wie beispielsweise Brom, Chlor oder Jod, mit Hilfe eines organometallischen Hydrides.

Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden durch die folgenden Beispiele erläutert: '

Beispiel 1 N- LjB- (3j 4-Dihydroxyphenyl) -äthylj -1-adamantancarboxamid

Man löst 15,0 g Dopaminhydrochlorid in 200 ml Pyridin. Unter Rühren fügt man 47,8 g 1-Adamantancarbonsäure= Chlorid portionsweise im Verlauf von 2 Stunden bei Raumtemperatur zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, fügt 200 ml Methanol, 75 ml Wasser und 50 ml konzentrierte Ammoniumhydroxylösung zu der Reaktionsmischung und lässt die klare Lösung 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man giesst die Lösung unter kräftigem

- 15 -309 821/120 2

Okt-25-1972 2OI5-FTG-I6

Λ Λ Γ" / Γ" (-» I^

22b 4 η S ο

Rühren in 2 1 2n-Salzsäure, extrahiert den öligen Niederschlag mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit gesättigter, wässeriger Natriumbikarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und destilliert zur Trockene. Man entfernt die letzten Spuren von Aethylacetat im Vakuum und kristallisiert das Produkt aus einer Mischung von Aceton und Aether um; Schmelzpunkt 198⁰ - 200⁰C.

Beispiel 2 N-[ff-(3«^-Dihydroxyphenyl)-äthyl]-cyclopropancarboxamid

Man löst 15,0 g Dopaminhydrochlorid in 200 ml Pyridin, fügt unter Rühren 24,96 g Cyclopropancarbonsaurechlorid portionsweise im Verlauf von 2 Stunden bei Raumtemperatur zu und rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Danach fügt man 200 ml Methanol, 75 ml Wasser und 50 ml konzentrierte AmmoniumhydroxjdLösung zu der Reaktionsmischung, lässt die klare Lösung während 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst die Lösung unter heftigem Rühren in 2 1 einer Mischung von 2n-Salzsäure und Eis, extrahiert den öligen Rückstand mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit gesättigter, wässeriger Natriumbi karbonat lösung, trocknet über Natriumsulfat, löst den Rückstand in einer Mischung von Aethylacetat und AethylätHer und kristallisiert das gewünschte Produkt; Schmelzpunkt 17^,5° - 176⁰C.

- 16 -

309821 / 1202

Okt.-25-1972 · 2015-FTG-17

^IK-^fl 225A566

Beispiel 3 . -

N- [β- (3.4-Dihydroxyphenyl)-äthyl]-n-decanoylamid

Man löst 15*0 g Dopaminhydrochlorid in 200 ml Pyridin^ fügt unter Rühren 46,1 g n-Decanoylchlorid portionsweise im Verlauf von 2 Stunden bei Raumtemperatur zu und rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Danach fügt man 200 ml Methanol, 75 ml Wasser und 50 ml konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung zu der Reaktionsmischung, lässt die klare Lösung während 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst die Lösung unter heftigem Rühren in 2 1 einer Mischung von 2n-Salzsäure und Eis, extrahiert den öligen Rückstand mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit gesättigter, wässeriger Natriumbikarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, destilliert zur Trockene, entfernt die letzten Spuren von Aethylacetat im Vakuum und kristallisiert das gewünschte Produkt aus einer Mischung von Aethyläther/Hexan (8 : 2); Schmelzpunkt 71° - 75°C.

Beispiel 4 W- [ /3- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -äthyl ] -2,2-dimethylpropioriamid

Man löst .15,0 g Dopaminhydrochlorid in 200 ml Pyridin, fügt unter Rühren 28,8 g Pivalylchlorid (^ -Dimethylpropionylchlorid) portionsweise im Verlauf, von 2 Sunden bei Raumtemperatur zu und rührt bei Raumtemperatur: über Nacht. Danach fügt man 200 ml Methanol,' 75 ml Wasser und 50 ml konzentrierte Ammoniumhydroxjiälösung der

- 17 - 309821/1202

Okt-25-1972 2015-FTG-18 IK-fl _Λ

1t 2264566

Reaktonsmischung bei, lässt die klare Lösung während 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst die Lösung unter heftigem Rühren in 2 1 einer Mischung von 2n-Salzsäure und Eis, extrahiert den öligen Rückstand mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit gesättigter, wässeriger Natrlumbikarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, destilliert zur Trockene, entfernt die letzten Spuren von Aethylacetat im Vakuum und kristallisiert das gewünschte Produkt aus einer Mischung von Toluol und Aethanol (9 : 1); Schmelzpunkt

Beispiel 5

N-[ß-(3,4-Dlhydroxyphenyl)-äthyl)-2,2-dimethylproplonamid A. N- [ß- (3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl) -2, 2-dimethylproplonamid

Man löst 1,3 g Pivalylchlorid in 10 ml Aethyläther auf und gibt diese Lösung zu einer vorher vorbereiteten Lösung von 1,0 g Homoveratrylamin in einer Mischung von -20 ml Aethyläther und 5,0 ml Triäthylamln. Man rührt die Mischung während 15 Minuten, dann setzt man 20 ml Wasser und 25 ml Aethylacetat zu, trennt die Schichten und extrahiert die wässerige Schicht einige Male mit Aethylacetat, vereinigt die organischen Phasen und wäscht mit 2n-Salzsäure, gesättigter Natriumbikarbonatlösung und Wasser. Man trocknet die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockene. Man kristallisiert den Rückstand aus Aether und erhält das erwünschte Produkt dieser _y

- 18 309821/1202

Okt-25-1972 2OI5-FTG-I9 IK-fl

Stufe, dessen Schmelzpunkt 78,0 - 79,O⁰C ist..

B. N-[ β- (3,4-Dihydroxyphenyl)-äthyl)-2,2-dimethylpropionamid

Man löst 265 mg des Produktes der Stufe A in 15 ml Methylenchlorid und kühlt die Lösung auf ungefähr -78⁰C ab. Man fügt 535 mg Bortrijodid zu und lässt die Reaktionsmischung unter kräftigem Rühren bis O⁰C aufwärmen. Man rührt die Reaktionsmischung bei ungefähr O⁰C über Nacht, fügt dann 10 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung zu, säuert die Mischung mit 2n-Salzsäure an und extrahiert mit Aethylacetatl Man dekoloriert den Extrakt mit wässerigem Natriumthiosulfat, dann wäscht man den Extrakt der Reihe nach mit 2n- .. Salzsäure, gesättigter Natriumbikarbonatlösung und. Wasser, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natrium= sulfat und destilliert zur Trockene. Man kristallisiert den Rückstand aus einer Toluol-Aethanolmischung und erhält das Produkt des Titels; Schmelzpunkt lKj>° - l46°C. ■

B Beispiel 6

N- [ ß- (3,4-Dihydroxyphenyl.) -äthyl ] -cyolohexanearboxamid A. N-[ ß- (3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-cyclohexancarb'oxamid

Man löst 2,0 g Cyclohexancarbonsäurechlorid in 10 ml Aethyläther und fügt die Lösung zu einer zuvor vorbereiteten Lösung von. 2,0 g Homoveratrylamin in einer Mischung von 20 ml Aethyläther und 5,0 ml Triäthylamin. '; Man rührt die Mischung während 15 Minuten, dann

- 19 -

3098217120 2''

JLO

Okt-25-1972 FTG-2015-20 IK-fl

■22bA56R

fügt man 20 ml Wasser und 25 ml Aethylacetat zu, trennt die. Schichten und extrahiert die wässerigen Schichten einige Male mit Aethylacetat, vereinigt die organischen Phasen und wäscht mit 2n-Salzsäure, gesättigter Natriumbikarbonatlösung und Wasser. Man trocknet die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockene. Man kristallisiert den Rückstand aus Aethylacetat und erhält das Produkt dieser Stufe; Schmelzpunkt 110° -

B. N-[ß-(3,4-Dlhydroxyphenyl)-äthyl1-cyclohexancarboxamid

Man löst 2,0 g des Produktes der Stufe A, karboxiliert in 15 ml Methylenchlorid und kühlt die Lösung auf ungefähr -78⁰C. Man gibt 2,5 g Bortrijodid zu und lässt die Reaktionsmischung unter kräftigem Rühren bis auf O⁰C aufwärmen, rührt die Reaktionsmischung bei ungefähr O⁰C über Nacht, fügt danach ungefähr 10 ml gesättigte Natriumbikarbonatlösung zu, säuert die Mischung mit 2n-Salzsäure an und extrahiert mit Aethylacetat. Man dekoloriert den Extrakt mit wässerigem Natriumsulfat, wäscht dann den Extrakt der Reihe nach mit 2n-Salzsäure gesättigter Natriumbikarbonatlösung und Wasser . Man trocknet den Extrakt über wasserfreiem· Natriumsulfat/und destilliert zur Trockene und kristallisiert den Rückstand aus einer Toluol-Aethanolmischung; Schmelzpunkt 124° - 126⁰C

- 20 -

309821/1202

okt-25-1972 2015-FTG-21

^IK-^fl 2 25 45 B6

Beispiel 7 N-[β-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthyl)-l-adamantancarboxamid

A. N- [/B- (3,4-Methylendioxyphenyl) -äthyl ] -adamantan= carboxamid ·

Man löst 0,5 g Homopiperonylamin in 5 nil Aethyläther .und 2,5 ml Triäthylamin auf. Die Mischung kühlt man in einem Eisbad und' gibt tropfenweise eine Mischung von 0,6 g l-Adamantancarbonsäurechlorid und 10 ml Aethyläther zu. Man rührt die Mischung während dreier · weiterer Stunden, fügt Wasser bei und extrahiert die Mischung mit Aethylacetat. Man wäscht den Aethylacetatextrakt mit 2n-Salzsäure, gesättigter Natriumbikap· bonatlösung und Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert ab, destilliert das PiI-trat zur Trockene und kristallisiert den Rückstand aus Aethylacetat; Schmelzpunkt l46 - l48°C

B. N-[ß- {J>, 4-Dihydroxyphenyl)-äthyl]-1-adamantancarboxamid

Man unterv;irft das Produkt der Stufe A dem Prozess des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens der Stufe B.und erhält das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 198 - 200⁰C.

Beispiel 8

N- [β- [J), 4-Dihydroxyphenyl-) -äthyl ] -2,2-dimethylpropionamid Man mischt 2,2 g Lithiumjodidtrihydrat und 0,53 g

- 21 309821/1202

Okt- 25-1972 2OI5-FTG-22 IK f*X

N-[β-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-2,2-dimethylpropionamid, das wie in Beispiel 5* Stufe A, hergestellt wird, erhitzt unter Sackstoff auf l80° und behält diese Temperatur für 6 Stunden bei. Man lässt die Schmelze auf Raumtemperatur abkühlen, löst dann die feste Mischung durch Schütteln mit einer Mischung von Aethylacetat und Wasser, trennt die Schichten und wäscht die Aethylacetatschicht mit 2n-Salzsäure,. gesättigter wässeriger Natriumthlosulfatlösung, gesättigter Natriumbikarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge. Man trocknet die Aethylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert ab, destilliert zur Trockene und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Toluol und Aethanol im Verhältnis 9 : lj Schmelzpunkt 143,5 - 146⁰C.

Beispiel 9 N- [ ß- (J), 4-Dihydroxyphenyl) -äthyl) -2,2-dimethylpropionamid

Man suspendiert 0,86 g Lithiumjodid in 10,0 ml S-CoIIi= 'din und fügt 0,53 g N-[/3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-2,2-dimethylpropionamid zu, (Herstellung siehe Beispiel 5, Stufe A). Man erhitzt die Mischung unter Rückfluss während 3 Stunden unter kräftigem Rühren, dann kühlt man auf Raumtemperatur ab, extrahiert die beiden flüssigen Phasen mit Aethylacetat und Wasser und arbeitet weiter wie in Beispiel 8 beschrieben; Schmelzpunkt 143,5 - 146°C.

- 22 -

309821/1202

Okt- 25-1972 2OI5-FTG-23

^fl 225456B

Beispiel 10 N-[β-(3_f4-Dihydroxyphenyl)-äthyl3-2,2-dimethylproplonamid

Man löst.0,53 g N-[ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylJ-2,2-dimethylpropionamid in 10 ml Benzol auf und gibt I5 g Aluminiumchlorid zu. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluss während 17 Stunden unter kräftigem Rühren, lässt auf Raumtemperatur abkühlen, und giesst die Reaktionsmischung unter kräftigem Rühren vorsichtig in verdünnte Salzsäure und Eis. Man trennt die flüssigen Phasen und verwirft die Benzolschicht, extrahiert die wässerige Schicht mit Aethylacetat, wäscht dann den Extrakt mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung und Wasser, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert ab und destilliert zur* Trockene. Man kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Toluol und Aethanol im Verhältnis 9 J Ii Schmelzpunkt 143,5 - 146°C.

Beispiel 11 ·

N-Benzy1-1-ad amantanc arboxamid

Man löst 2,0 g (10 mMol) 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 20 ml Aethyläther auf und fügt diese Lösung zu 3*0 ml (28,0 mMol) Benzylamin. Man rührt die Mischung während 15 Minuten, fügt dann 20 ml Wasser und 25 ml Aethylacetat zu, trennt die Schichten und extrahiert die wässerige Schicht einige Male mit Aethylacetat„- Man vereinigt die Extrakte und wäscht mit 2n-Salzsäure, gesät-

- 23 309821/1202.

Okt-25-1972 2015-FTG-24

iK-fi 22b45o6

tigter Natriumbikarbonatlösung und Wasser, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert ab und destilliert zur Trockene. Man kristallisiert den Rückstand aus Aethylacetat; Schmelzpunkt von 170° - 172°C. _ψ

Beispiel 12 N-(ß-Phenyläthyl)-1-adamantancarboxamid

Man unterx'jirft 1,63 g (8,2 mMol) 1-Adamantancarbon-

säurechlorid, 1,0 g Phenyläthylamin und 5,0 ml Triä thylamin dem Verfahren des Beispieles 11 und erhält das gewünschte Produkt; Schmelzpunkt 131 -

Beispiel 1? N-(3-Fluorphenyl)-1-adamantancarboxamid

Man unterwirft 3,6 g (l8 mMol) Adamantancarbonsäurechlorid, 2,0 g m-Fluoranilin und 8,0 ml Triäthylamin dem Verfahren des Beispiels 11, kristallisiert den Rückstand , den man so erhält^ aus einer Mischung von Chloroform und Hexan; Schmelzpunkt 174° - 177°C.

Beispiel 14 N-(4-Fluorphenyl)-1-adamantancarboxamid

Man unterwirft 2,29 g Adamantancarbonsäurechlorid (11,5 mMol), 1,11 g (lOmMol) p-Fluoranilin und 4,0 ml Triäthylamin dem Verfahren des Beispiels 11, Man kristalli-

- 24 3 0 9 8 21/12 0 2

Okt-25-1972 2015-FTG-2.5

ΐκ-fi-2254588

siert den Rückstand, den man so erhält, aus Aethyläther; Schmelzpunkt 170° - 171°C

Beispiel 15

N- (j5 , 4-Dif luorphenyl) -l-adamantanckrboxamid ;

Man unterwirft 2,29 g Adamantancarbonsäurechlorid (11,5 mMol), 1,29 g (lOmMol) 3,4-Difluoranilin und 4,0 ml Triäthylamin dem Verfahren des Beispiels 11,.kristallisiert den Rückstand, den man so erhält, aus Aethyläther; Schmelzpunkt l68,5° - 170⁰C.

Beispiel l6 N-(3-TyJfluormethylphenyl)-!-adamantancarboxamid

Man unterwirft 2,0 g Adamantancarbonsäurechlorid, 1,60 g (10 mMol) m-Trifluormethylanilin und 5*0 ml Triäthylamin dem Verfahren des Beispiels 11, kristallisiert den Rückstand, ■den man so erhält, aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan; Schmelzpunkt I7I⁰ - 174⁰C.

Beispiel I7 N-(4-Trifluormethylphenyl)-i-adamantancarboxamid

Man unterwirft 2,0 g Adamantancarbonsäurechlorid, 1,6 g (10 mMol) p-Trifluormethylanilin und 5,0 ml Triäthylamin dem Verfahren des Beispiels 11, kristallisiert den ' so erhaltenen Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan; Schmelzpunkt 1890 - 193⁰C.

- 25 - .
30Ε82Ί/1202

Okt-25-1972 2015-FTG-26

Beispiel l8 N- [β- (4-Hydroxyphenyläthyl)1-1-adamantancarboxamld

Man löst 2,O g (l4mMol) ß-(4-Hydroxyphenyl)-äthylamin (Tyramin) in 25 ml Pyridin und fügt portionsweise im Verlauf von 2 Stunden 5*6 g (28,0 mMol) Adamantancarbonsäurechlorid unter Rühren bei. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht (ungefähr 17 Stunden), giesst die Suspension unter Rühren In einen Ueberschuss von 2n-Salzsäure und Eis, extrahiert das Produkt mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung und danach mit Wasser., Man trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert zur Trockene, kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Aethylacetat und Aethyläther; Schmelzpunkt 195° - 198⁰C.

Beispiel 19 N- (4-;{ydroxybenzyl)-l-adamantancarboxamid

Man löst 5,0 g N-(4-Methoxybenzyl)-l-adamantancarboxamid in 25 ml Methylenchlorid und kühlt die Lösung auf ungefähr -78⁰C ab, fügt 2,6 g Bortrijodid zu und lässt die Mischung auf ungefähr 0⁰C unter heftigem Rühren aufwärmen. Man rührt die Mischung bei ungefähr O⁰C über Nacht, danach führt man die Umsetzung durch wie in Beispiel 6b beschrieben und kristallisiert den so erhaltenen Rückstand aus Aethylacetat; Schmelzpunkt 196° - 198⁰C.

- 26 -

309821/1202

Okt-25-1972 2OI5-FTG-27

. ^IK-^fl 22b4bB6

Beispiel 20 -

N- (3,4-Dihydr'oxyphenyl) -l-adamantancarboxamid

Man unterwirft 2,0 g N--(3*4-DimethOxyphenyl)-l-adam;antancarboxamld und 2,5 g Bortrijodin der Umsetzung wie sie im Beispiel 6b beschrieoen ist. Chromatographiert den so erhaltenen Rückstand in einer Säule, die 35 g Silicagel enhält, wobei man a]s Eluierungsmittel eine Mischung aus Methylenchlorid, Aethanol, konzentriertem Ammoniak (90 : 10 : 4 v/v) verwendet. Man kristallisiert das Produkt aus Chloroform; Schmelzpunkt 196° 199°C.

Beispiel 21 U-(3,4-Dihydroxybenzyl)-l-adamantancarboxamid

Man unterwirft 2,0 g N-(3*^-Dimethoxybenzyl)-l-adamantancarboxamid und 2,4 g Bortrijodid der Umsetzung des Beispiels 6B-, wobei jedoch .sowohl die wässerige Schicht als auch der Aethylacetatextrakt zur Trockene eingedampft werden. Der Rückstand der wässerigen Schicht.wird mit Chloroform extrahiert und dieses wird zum Auflösen, des Aethylacetatrückstandes verwendet. Man konzentriert die Chloroformlösung und erhält das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von I.83⁰ - l84°C

Beispiel 22 ' / —

N- Ο» 4-Difluorphenyl)"1-adamantancarboxamid Man erhitzt unter Rückfluss eine Mischung von 13,1g

3 0 9 8 21/12 0 2 '

- 27 - · ■

Okt-25-1972 2015-FTG-28

/i

(o,050 MoI) Triphenylphosphin, 50 ml Kohlenstofftetra= Chlorid und 150 ml Tetrahydrofuran während 30 Minuten, kühlt auf 5 C ab, fügt 0,050 Mol Adamantancarbonsäure zu und lässt die Mischung bei 5⁰C für 10 Minuten stehen, fügt 0,050 Mol 3,4-Difluoranllin und 6,7 g (0,052 Mol) Diisopropyläthylamin zu und erhitzt unter Rückfluss während 2 Stunden. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab, filtriert das Diisopropyläthylaminhydrochlorid ab, entfernt das Lösungsmittel, wäscht gut mit Benzol, um das Triphenylphosphinoxid zu entfernen und kristallisiert das Produkt aus Benzol um. Schmelzpunkt 168,4° - 170⁰C.

Beispiel 23 N-(3> 4-Difluorphenyl)-l-adamantancarboxamid

Man erhitzt eine Mischung von 13,1 g (0,050 Mol)· Triphenylphosphin, 20,0 g Bromtrichlormethan, 0,050 Mol Adamantancarbonsäure, 0,050 Mol 3*^-Difluoranilin und 6,7 g (0,052 Mol) Diisopropyläthylamin in 150ml Tetrahydrofuran während 3 Stunden und erhält so das Produkt dieses Beispiels wie in Beispiel 22; Schmelzpunkt 168,50 - 170⁰C.

Beispiel 24 N-(3,4-Difluorphenyl)-l-adamantancarboxamid

Man rührt eine Mischung von I70 g N-(3,4-Difluorphenyl)-1-adamantantoylimidylchlorid in 1 Liter Wasser bei Raumtemperatur, während mehrerer Stunden, filtert und kri-

309821 /1202

(Met-25-197 2

2015-FTG-29

stallisiert dann das Produkt dieses Beispiels um; Schmelzpunkt 168,5° - 170°C. ■. ". .

Beispiel 25 - · N-(3j 4-Difluorphenyl)- !-adamantane ar boxatn id

Man erhitzt 14 g 3, ^—Difiuoradamantoylphenonoxim in 300 g Polyphosphorsäure bei 130° - l40°C während 10' Minuten, giesst die Reaktionsmischung in Eiswässer und erhält das Produkt dieses Beispiels; Schmelzpunkt 168,5© - T70°C.

Beispiel 26 N- (3t 4-Difluorphenyl)-l-adamantancarboxamld

Man rührt eine Mischung von 32 g ~5Λ-Difluoradamantoyl= phenon, 150 ml Benzol und 30 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 40° - 50⁰C und ;fügt langsam eine 5$ige Lösung , von Stickstoffwasserstoffsäure (0,15 Mol) in Benzol zu. Wenn die Reaktion beendet ist, giesst man die Schwefelsäureschicht in Eiswasser, neutralisiert mit Ammoniak und erhält das Produkt dieses Beispiels, das man aus Toluol umkristallisiert, Schmelzpunkt l68,5° - 170°C.

Beispiel 27 N- (3,4-Difluorphenyl)-!-adamantanearboxamid

Man fügt 22 g Zinkstaub in kleinen Portionen zu einer gerührten Mischung zu 40 g l-Nitro-3i4-difluorbenzol,

■_'■"'' ' - 29 -

309821/1202

Okt-25-1972 2OI5-FTG-3O

100 g Adamantanearbohsäure, 40 g Adamantancarbonsäureanhydrid und I50 ml Tetrahydrofuran und hält die Mischung bei Rückflusstemperatur. Man rührt die Reaktionsmischung während vier Stunden, filtriert die Suspension ab, entfernt den Grossteil der Säure und des Anhydrides, löst den Rückstand in Aether, wäscht mit Natriumhydroxyd, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält so das Produkt dieses Beispiels; Schmelzpunkt 168,5° - 17O⁰C.

Beispiel 28 N-(0-Phenethyl)-l-adamantancarboxamid

In einem festverschlossenen Druckgefäss erhitzt man eine Mischung von 30 g ß-Phenyläthylacetamld und 880 g Adamantane arbonsäure bei 200°0 während 8 Stunden. Man entfernt den Grossteil der Säure, löst den Rückstand in Aether auf, wäscht mit Natriumhydroxydlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Man filtriert und entfernt das Lösungsmittel, wodurch man das Produkt dieses Beispiels erhält; Schmelzpunkt

Beispiel 29 N-(3j^-Difluorphenyl)-l-adamantancarboxamld

Zu 0,08 Mol 1-Adamantylmagnesiumbromid in 200 ml Aether bei -10⁰C, gibt man 0,077 Mol 3,4-Difluorphenylisocyanat in 50 ml Aether unter Rühren. Nachdem die Zugabe beendet

309821/1202

Okt-25-1972 FTG-2Q15-31

iK-fi 225/4568

ist, rührt man bei 5⁰C für 1 Stunde, lässt die Mischung auf Räumtemperatur aufwärmen, giesst sie in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, trennt und trocknet die Aehterlösung über Magnesiumsulfat, filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält das Produkt diese Beispiels',· Schmelzpunkt l68,5° - 170⁰C. . ■ . -

Beispiel 30
N-(ß-Phenyläthyl)-1-adamantancarboxamid

Zu einer gerührten Mischung von 0,2 Mol 1-Adamantancarboxamid und JOO ml trockenem Dimethylformamid fügt man unter Stickstoff 0,22 Mol Natriumhydrid. Sobald die Gasentwicklung aufhört, fügt man ß-Phenyläthylchlorid tropfenweise .unter Kühlung zu, giesst die Mischung in Eiswasser, extrahiert mit Aether, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert ab und entfernt das Lösungsmittel, wodurch man das Produkt dieses Beispiels erhält; Schmelzpunkt 1310 - 1330c.

Beispiel 31 N-(3,4-Difluorphenyl)-1-adamantancarboxamid

Man hydriert 0,01 Mol N-(3,4-Difluorphenyl)-N-(carbobenzoxy) -1-adamantancarboxamid in 100 ml Aethanol, 2ml Eise'ssig, 1 ml Wasser und 0,1 g lO^igem Pd/C während. 24 Stunden. Man filtriert, entfernt die Lösungsmittel und' erhält das Produkt dieses Beispiels; Schmelzpunkt l68,5° - 170⁰C„

31 -

309 821/1202

Okt-25-1972 2015-FTG-32

Jl iK-fi 22b

Beispiel 32 N- (ß-Phenylätbyl)-l-adamar.tancarboxamid

Man stellt eine Diazotierungslösung her, indem man langsam 0,45 Mol Natriumnitrit zu einer eiskalten Mischung von 1 Liter konzentrierter Schwefelsäure und 0,5 Liter Wasser fügt. Zu dieser Lösung gibt man bei -5⁰C 1,8 Mol einer kalten 50$igen Hypophosphorsäure. Zu der so erhaltenen Mischung gibt man unter Rühren langsam eine.Lösung von 0,2 Mol K- [ß(4-Aminophenyläthyl) j-l-adamantäncarboxatnid in 1,8 Liter Essigsäure und hält die Temperatur bei -10 bis -15⁰C. Sobald die Zugabe beendet ist, rührt man während zwei Stunden bei dieser Temperatur und lässt dann langsam auf 5°C erwärmen, danach hält man diese Temperatur während J>6 Stunden. Man giesst das Produkt in Eiswasser und erhält das Produkt dieses Beispiels; Schmelzpunkt 131° - ⁰

Beispiel 33 N~Benzyl-l-adamantancarboxamld

Zu 3f8 Mol frisch hergestelltem Adamantylnitrils fügt man tropfenweise im Verlauf einer Stunde 75 ml konzentrierte Schwefelsäure bei 0° - 10⁰C, dann gibt man 108 g (l Mol) Benzylalkohol langsam, bei derselben Temperatur im Verlauf einer Stunde zu, lässt die Mischung langsam auf 25°- 30⁰C erwärmen und rührt während mehrerer Stunden. Man giesst die Mischung in Eiswasser, extrahiert die wässerige Phase mit Aethylacetat, wäscht die vereinigten organi-

- 32 -

3 0 9 8 2 1/12 0 2

Okt-25-1972 2015-FTG-33

S3 iK-fi 2254556

sehen Phasen und erhält das Produkt dieses Beispiels; Schmelzpunkt l?0° - 172⁰C.

Beispiel 34

s _

N- (3, 4-Dihydroxyphenyläthyl) -n-nonancarboxamid

Man hydriert 0,05 Mol N- O^-Dihyd'roxyphenyläthyl)^ 9-n-decenamid in 100 rnl Aethylalkohol in der Gegenwart von 0,1 g Adams-Katalysator unter Atmosphärendruck bis 0,05 Mol Wasserstoff absorbiert sind. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält so das Produkt dieses Beispiels; Schmelzpunkt 71° - 75⁰C.

Beispiel 35

N-[ (fi-Ö, 4-D!hydroxyphenyl)-äthyl]-1-adamantan=

carboxamid

Man erhitzt unter, Rückfluss eine Mischung von 0,1 Mol Tri-n-butylzinnhydrid und 0,1 Mol N-(3,4-Dihydroxyphenyl= äthyl)-3'-brom-1-adamantylcarboxamid in 500 ml n-Butyl=. äther über Nacht. Man entfernt das Lösungsmittel und erhält das Produkt dieses Beispiels nach Kristallisieren, aus Chloroform; Schmelzpunkt 198⁰ - 200⁰C. -:

Beispiel 36 N-(4-Methoxyphenyl)-1-adamantancarboxamid -

Man unterwirft 6,5 g (33/0 mMol) 1-Adamantancarbonsäure= Chlorid, 4,0 g (33..0 mMol) p-Anisidin und 10,0 ml

- 33 309821/1202'

Okt-25-1972 2015-PTG-34

IK-fl 90c/ r: -(?

Triäthylamin dem Verfahren des Beipiels 11 und kristallisiert den Rückstand, den man dabei erhält, aus Chloroform; Schmelzpunkt l8l° - l84Oc.

Beispiel 37 N- (3-Methoxyphenyl) -l-adamantancarboxamid

Man unterwirft 6,5 g Adamantancarbonsaurechlorid, 4,0 g m-Anisidin und 10,0 ml Triäthylamin dem Verfahren des Beispiels 36 und erhält dadurch das gewünschte Produkt; Schmelzpunkt 172° - 174°C.

Beispiel 38
N- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-l-adamantancarboxamid

Man unterwirft 1,35 g (6,8 mMol) Adamantancarbonsäurechlo= rid, 1,0 g (6,5 mMol) 4-Aminoveratrol und 4,0 ml Triäthyl= amin dem Verfahren von Beispiel 11 und erhält so das Produkt dieses Beispiels; Schmelzpunkt 224° - 226°C.

Beispiel 39 N-(3j 4-Dlmethoxybenzyl)-l-adamantancarboxamid

Man unterwirft 4,0 g (20 mMol) Adamantancarbonsaurechlorid, 3*3 g (20 mMol) Veratrylamin und 10,0 ml Triäthylamin dem Verfahren von Beispiel 11 und erhält dadurch das Produkt dieses Beispiels; Schmelzpunkt 120° - 122⁰C.

309821/1202

Okt-25-1972 2015-FTG-35

JS ^IK~^fl 22b45SS

Beispiel 4o
N- (3» 4-Dlrnethoxyphenyläthyl) -l-adamantancarboxamid

Man unterwirft 2,0 g Adamantanc'arbonsäurechlorid^ 1,8 g (10,0 mMol) Horaoveratrylamin und 5,0 ml Triäthylamin dem Verfahren von Beispiel 11, kristallisiert den so erhalten en Rückstand aus einer Mischung von Aethylacetat und Aethyläther; Schmelzpunkt 132° -

Beispiel 4l N-(4-Methoxybenzyl)-1-adamantancarboxamid

Man unterwirft 4,0 g (29p0 mMol) p-Methoxybenzylamin* 5,7 g (29,0 mMol) Adamantancarbonsäurechlorid und 10 ml Triäthyl= amin dem Verfahren von Beispiel 11, kristallisiert den so erhaltenen Rückstand aus Chloroform^ Schmelzpunkt 91° - 94⁰Cc

Beispiel 42
N-Phenyl-1-adamantancarboxamid -

Man löst 2,0 g (10 mMol) l-Adamantancarbonsäurechlorid in 20 ml Aethyläther und fügt diese Lösung zu 3₅O.ml (32,9 mMol) Anilin, wiederholt das Verfahren von Beispiel 11 und erhält das Produkt dieses Beispiels; Schmelzpunkt 196° - 199⁰C.

-■ 35 3 0 9 8 21/12 0 2

Okt-25-1972 2015-ä

iK-fi

Vor kurzem ist festgestellt worden, dass die bekannte Verbindung (-) -'j>- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -L-anilin (L-Dopa) für die symptomatische Behandlung von Parkinsonismus verwendet werden kann. Auf den Gebrauch von L-Dopa für diese Behandlung folgte die Erkenntnis, dass eine Beziehung zwischen den oben erwähnten klassischen Abnorm!= täten und einem biochemischen Mangel an Dopamin (3,4-Dihydroxyphenethylamin) besteht; es ist bekannt, dass gewisse Enzyme fähig sind, L-Dopa in Dopamin umzusetzen. Daher wurde angenommen, dass die Verabreichung von L-Dopa den Gehalt von Dopamin im Körper erhöht und die Symptome von Parkinsonismus reduziert. Diese Hypothese wurde getestet und erwies sich als richtig. Da angenommen wurde, dass der beobachtete therapeutische Effekt auf den erhöhten Gehalt von Dopamin zurückzuführen ist, wurde angenommen, dass die Verabreichung von Dopamin ebenfalls die Symptome von Parkinsonismus reduzieren sollte. Ueberraschenderweise wurde festgestellt, dass Dopamin selbst nicht fur die Behandlung dieser Symptome geeignet ist.

Geraäss der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I

(CH₂) £ NH — CO—R

(D,

worin R eine einwertige Gruppe darstellt, die von einem Kohlenwasserstoff mit 2 bfe 19 Kohlenstoffatomen abgeleitet

309821/1202

Okt-25-1972

3} '■. iK-fi £/54566

ist,η null, eins oder zwei, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy darstellt, einen wesentlichen Effekt auf das Zentralnervensystem ausüben, insbesondere sind diese Verbindungen zweckmässig für die Linderung der charakteristischen Symptome von Parkinsonismus. (Diese Erkrankung des "Nervensystems ist durch wenigstens die folgenden drei klassischen Abnormitäten gekennzeichnet: Starrheit, Akinesia und ungewolltes Zucken.) Unter den oben genannten Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I neu, worin R eine von einem Kohlenwasserstoff mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen abgeleitete, einwertige Gruppe ist, η null, eins oder zwei bedeutet, X und Y Hydroxy sind; oder, wenn R Adamantyl und η null, eins oder zwei ist, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy sein können, vorausgesetzt, dass X und/oder Y von Wasserstoff verschieden sind, wenn η null ist; oder, wenn R eine von einem azyklischen, aliphatischen Kohlenwasserstoff abgeleitete, einwertige Gruppe und η zwei ist, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy sein können, vorausgesetzt, dass Y von Hydroxy verschieden ist, wenn X Wasserstoff ist; oder, wenn R eine von einem zyklischen Kohlenwasserstoff abgeleitete einwertige Gruppe und η eins oder zwei ist, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy sein können.

Wie für die meisten Gruppen von Verbindungen, die für einen bestimmten Zweck verwendbar sind, sind auch von den genannten Verbindungen manche wertvoller als andere. In

309821/1202

Okt-25-1972

Si

der vorliegenden Erfindung ist festgestellt worden, dass die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung die der Formel I sind, worin die Gruppe R von einem zyklischen oder einem eine Brücke enthaltenden Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, insbesondere von monozyklischen Kohlenwasserstoffen und Adamantan. Weiter sind Verbindungen bevorzugt, worin R von einem Alkan mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 9 Kohlenstoffatomen, abgeleitet ist. Von den Verbindungen der Formel I sind die bevorzugt, worin die Substituenten X und Y gleich sind, insbesondere wo sie Hydroxy darstellen. Weiter sind Verbindungen bevorzugt worin η entweder null oder zwei ist. Besonders geeignete Verbindungen der obgenannten Gruppe sind : N-[ß-(3,4-Dlhydroxyphenyl)-äthyl]-l-adaman« tancarboxamid, N-Benzyl-1-adamantancarboxamid, N-(3#4~ Difluorphenyl)-1-adamantancarboxamid, N-[ß-(3,4-Dihydroxy= phenyl) -äthyl J-n-decanoylamid, N- [/3- (3,4-Dihydroxyphenyl)-äthyl]-2,2-dimethylpropionamid, N-[ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthyl]-eyelopropancarboxamid und N-[ß-(3*4-Dihydroxyphenyl)-äthyl]-cyclohexane arboxamid.

"Aus Testen, in denen Ratten verwendet wurden, die induzierte Symptome von Parkinsonismus aufwiesen, ist festgestellt worden, dass Verbindungen dieser Erfindung die Symptome wesentlich verringern, wenn sie in einer Dosis von 1 bis ungefähr 120mg^EKörpergewicht pro Tag verabreicht werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Mengen von 12 bis ungefähr 48 mg/kg/Tag in geteilten Dosen, in Intervallen von ungefähr 4 Stunden verabreicht. Die verabreichte Dosis ist jedoch von der Stufe und der Heftigkeit der Symptome und von

309821/1202

; Okt-25-1972

der Art des Tieres, das behandelt wird, abhängig.

Die Verbindungen die oben beschrieben worden sind, können oral verabreicht werden, in Form von Tabletten, Kapseln,. Elixieren usw. Diese Dosisformen können auch die -gewöhnlichen pharmazeutischen Excipientien wie Stärke,. Gummi und' ." Alkoholate enthalten. .·

Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung in Dosiseinheiten abgefüllt werden, die auch analgethische Medikamente enthalten,» die die Schmerzen lindern, die die Symptome von Parkinsonismus und ähnlichen Erkrankungen begleiten.

Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Form von Injektionen oder parenteralen Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden, die pharmazeutische Träger enthalten, die für solche Dosisformen üblich sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die oben beschriebenen Dosisformen und enthalten die üblicherweise verwendeten Trägerstoffe. . ' . .....

309821/1202

Okt-25-1972 iO

Beispiel A Kapsel mg/Kapsel

N-[β- (3,4-Dihydroxyphenyl)-äthyl]-

1-adamantancarboxamid 200,00

Lactose 139,00.

Natriumlaurylsulfat ' < 10,00

Maisstärke 100,00

Magnesiumstearat 1,00

430,00

Man mischt und mahlt N-[/3- (j5,4-Dihydroxyphenyl)-äthyl ]· 1-adamantancarboxamid, Lactose, Natriumlauylsulfat und Maisstärke, fügt Magnesiumstearat zu, mischt und füllt die Zubereitung in Kapseln aus harter Gelatine.

Beispiel B Tablette mg/Tablette

N- iß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthyl]-

2,2-dimethylpropionamid 400,00

Mannitol 172,00

Pluron F-68 20,00

Maisstärke 80,00

Polyvinylpyrrolidon 25,00

Magnesiumstearat 3,00

700,00

Man stellt eine feuchte Masse her, die aus dem aktiven Bestandteil und allen übrigen Bestandteilen besteht, mit

- 40 309821/1202

Okt-25-1972 ' 2015-FTG-41

Ausnahme von Magnesiumstearat und Stärke, trocknet die Masse, granulliert sie, fügt Magnesiumstearat und Stärke bei, mischt und presst zu Tabletten.

Beispiel C	wässerige Suspension	mg/ml
N-[ß-O,4-Dihydroxyphenyl)-äthylJ- , 1-adamantancarboxamid	1,0
Methylcellulose '	5,0
Polysorbat 8o	5,0
Benzylalkohol	9,0
Natriumchlorid	9,0
mit Injektionswasser auffüllen auf	1,0 ml

Unter aseptischen Bedingungen stellt man die Lösung aller genannten Komponenten der Zubereitung, mit Ausnahme des aktiven Bestandteiles, her und fügt den aktiven Bestandteil unter Rühren bei. Sobald der aktive Bestandteil gut mit den übrigen Teilen der Formulierung vermischt ist, füllt man die Mischung aseptisch in ste-' rile Violen.

Analog zu den Beispielen A und C kann man Dosisformen herstellen, indem man aktive Ingredientien verwendet, wie beispielsweise N-Benzyl-l-adamantancarboxamld, N- 0,4-Di= fluorphenyl)-1-adamantancarboxamid, N-[ß-(3,4-Dihydroxy= phenyl)-äthylJ-n-decancjlamla, N-[ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthyl}-eyclopropancarboxamld, N- [ß- (j5,4-Dihydroxyphenyl) äthyl ]-cyclohexancarboxamld und N-Phenyl-1-adamantancarbo= xamid.

. - 41 30 9 8 2 1 /12 0 2

Claims (5)

25-Oktober-1972 2015-FTG-4225A566 Ansprüche

1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I

X /^ > (CH₀) -NHCOR

ι η

worin R eine von einem Kohlenwasserstoff mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen abgeleitete einwertige Gruppe ist, η null, eins oder zwei bedeutet, X und Y Hydroxy sind oder,

wenn R Adamantyl und η null, eins oder zwei ist, X und

Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy sein können, vorausgesetzt dass X und/oder Y von Wasserstoff verschieden sind, wenn η null ist />der , .

wenn R eine von einem azyklischen, aliphatischen Kohlenwasserstoff abgeleitete einwertige Gruppe und η zwei ist, * X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy sein können, vorausgesetzt dass,

Y von Hydroxy verschieden ist, wenn X Wasserstoff ist, oder,

wenn R eine von einem zyklischen Kohlenwasserstoff abgeleitete einwertige Gruppe und η eins oder zwei ist, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff,Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy sein können.

ORIGINAL IHSPeCTBD

309821/1202

yj 25-Oktober-

2015-FTG IK/ch

2. Die Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine einwertige Gruppe ist, die von einem Kohlenwasserstoff mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, η zwei und X und Y Hydroxy bedeuten.

3. . Die Verbindungen nach Anspruch 1, worin R Adamantyl ist, η null, eins oder 2 und X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy' sind, vorausgesetzt dass X und/oder Y von Wasserstoff verschieden sind, wenn η null ist.

U. Die Verbindungen nach Anspruch 3, worin R 1-Adamantyl ist.

.5. Die Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, worin X und Y identisch sind.

6. Die Verbindungen nach Anspruch 3,>i oder 5, worin η null oder 2 ist.

7. Die Verbindungen nach Anspruch 2, worin R ein azyklisches Alkyl ist.

8. Die Verbindungen nach Anspruch 7, worin R vier bis neun Kohlenstoffatome enthält.

9. Die Verbindungen nach Anspruch,!, worin R von einem monozyklischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist.

10. Die Verbindungen nach Anspruch 9, worin R ein monozyklisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

11. Die Verbindungen nach Anspruch 9 oder 10, worin X und Y Hydroxy sind und η zwei ist.

309821/1202
-H3-

25-Oktober-1972 Utf 2015-FTG-I+

4 IK/ch

r " 1 ■

12. N-L 0-(3,4-Dihydroxyphenyl)-gthylJ -1-adamantancarboxamid.

13. N-Benzyl-l-adamantancarböxamid.

V\. N-(3,4-Difluorphenyl)-1-adamantancarboxamid.

15. N-[ ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ä thylj-n-decanoylamid,

16. N-[ j8-(3,1-Dihydroxyphenyl)-i5thyl]-2,2-dimethylprop ionam id.

17. N-{_ β-(3,4-DihydroxyphenyD-^thyIJ-eyelopropancarboxamid.

18. N-[ ß~(3,4-Dihydroxyphenyl)-^äthyl~|-cyclohexancarboxamid.

19. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I

(CH.) -NHCOR
2 η

worin R eine von einem Kohlenwasserstoff mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen abgeleitete einwertige Gruppe ist, η null, eins oder zwei bedeutet, X und Y Hydroxy sind oder,

309821/1202

25-Oktober-1972 2Ol5-FTG- if

5 IK/ch

wenn R Adamantyl und η null, eins oder zwei ist, X · und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluoromethyl oder Hydroxy sein körinen, vorausgesetzt ■dass X und/oder Y von Wasserstoff verschieden sind, wenn η null ist,oder, .

wenn R eine von einem azyklischen, aliphatischen Kohlenwasserstoff abgeleitete einwertige Gruppe und η zwei ist, X und Y unabhängig, voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy sein können, vorausgesetzt dass, Y von Hydroxy verschieden ist, wenn X Wasserstoff ist, oder,

wenn R eine von einem zyklischen Kohlenwasserstoff abgeleitete einwertige Gruppe und η eins oder zwei 1,St, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Herstellung analoger Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannte Verfahren anwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der folgenden Verfahren a - 1 herstellt: ^/.-

a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III

(CH₉) N
^{2 n}

(III)

-1*5-

309 821/1202

22545B6

25-0ktober-1972 2015-FTG-U6

IK/ch

oder eines Säureadditionssalzes davon, worin X, Y und

η wie in Anspruch 19 definiert sind, Z Wasserstoff oder eine Acylgruppe -COR¹ darstellt, worin R¹ von der gewünschten Gruppe R verschieden ist, mit einem Acylierungsmittel, das fähig ist, die gewünschte Gruppe -COR, worin R wie in Anspruch 19 definiert ist, bedeutet;

b) Freisetzen, von geschützten Gruppen eines Amides der allgemeinen Formel V,

(CH₂)_nNCOR

worin η und R wie in Anspruch 19 definiert sind, T Wasserstoff oder eine durch Hydrieren oder Hydrolyse entfernbare schüt^zendeGruppe darstellt und X¹ und Y¹ wie X und Y in Anspruch 19 definiert sind oder geschützte Hydroxygruppen darstellen«

c) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI

(CH₀) N=C-R

^{2 n} (VI)

mit Wasser, gegebenenfalls in der Gegenwart eines Katalysators, wobei in Formel (VI) X, Y, η und R in Anspruch 19 definiert sind, ausgenommen X und Y in der Bedeutung von Hydroxy, und Q Halogen oder -OR¹ bedeutet, wobei R' Alkyl oder Acyl ist;

-46-

309821/1202

22b4566

25-Oktober-1972

2015-FTG- if7 IK/ch

d) Beckmannumlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII),

worin X, Y, η und R wie in Anspruch 19 definiert sind und A die Gruppe-OR^f oder -NHR" bedeutet, worin R¹ Wasserstoff oder Acyl und R" eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet oder die Gruppe -CONH₂; .

e) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII

- (VIII),. ■

worin X, Y-, η und R wie in Anspruch 19 definiert sind, mit einer im wesentlichen Mquimolaren Menge von Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart einer starken Säure;

f) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

(CH_n) -D
2 η

(IX)

/1202

25-Oktober-1972 2015-FTG- 48 IK/ch

mit einer Säure RCOOH(IV) oder einem reaktiven Derivat davon, worin X, Y, η und R wie in Anspruch 19 definiert sind und D die Gruppen NO oder NHOH bedeutet, in Gegenwart von Zink ;

g) Alkylierung eines Isocyonates der allgemeinen Formel X

(CH-) N=C=O
ι η

(X)

mit einer organometallischen Verbindung RMe, worin X, Y η und R wie in Anspruch 19 definiert sind und Me eine metallenthaltende Gruppe darstellt;

h) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XI

X sy ^-— (CH₀) E

ι η

(XI),

worin X und Y wie in Anspruch 19 definiert sind, ausgenommen X und Y in der Bedeutung von Hydroxy, η eins oder zwei ist und E eine anorganische oder organische Estergruppe bedeutet, mit einem Amid der allgemeinen Formel RCONH_(XII), worin R wie in Anspruch 19 definiert ist, in der Gegenwart einer starken Base;

i) Eliminierung eines Substituenten G aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII

-48-309821/1202

2254B66

2 5-Oktober-1972

2015-FTG-49

IK/ch

(XIII),

worin X, Y, η und R wie in Anspruch 1.9 definiert sind und G eine eliminierbare Gruppe darstellt;

j) Umsetzung eines Alkohols der allgemeinen Formel XIV

(CH₂)_n-0H

(XIV),

worin X und Y wie in Anspruch 19 definiert sind, vorausgesetzt, dass sie nicht Hydroxy sind, und η eins oder · zwei- bedeutet, ,mit einem grossen Ueberschuss eines Nitrils der Formel NCR (XV), worin R wie in Anspruch 19 definiert ist;

k) Hydrieren Formel XVI

eines Anilids der allgemeinen

X Y

// ■

(CH ) NHC-R",

(XVI),

3 09821/1202

-49U

2254SBB

25-Oktober-1972 2015-FTG- so IK/ch

worin X, Y und η wie in Anspruch 19 definiert sind, und R" eine Gruppe darstellt, die von der gewünschten Gruppe R darin verschieden ist, dass sie eine Doppelbindung oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei R wie in Anspruch 19 definiert ist, ausgenommen Adamantyl ;

1) Elimienierung eines Substituenten G¹ aus einem Amid der allgemeinen Formel XVII

(XVII),

worin X, Y, η und R wie in Anspruch 19 definiert sind und G' eine eliminierbare Gruppe ist, wie beispielweise Brom, Chlor oder Jod, mit Hilfe eines organometallischen Hydrides

Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Z Wasserstoff und X und Y wie in Anspruch 19 definiert sind, ausgenommen X und Y in der Bedeutung Hydroxy, mit einem reaktiven Derivat der Säure RCOOH (IV) umsetzt, worin R wie in Anspruch 19 definiert ist.

22. · Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet dass man als reaktives Derivat von RCOOH das Anhydrid oder einen Ester davon verwendet.

23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives Derivat der Säure RCOOH ein Halogenid, insbesondere das Chlorid, verwendet.

24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,

25-0ktober-1972 Si 2015-FTG-51 IK/ch

dass man als reaktives Derivat der Säure RCOOH ein Keten verwendet.

25. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives Derivat der Säure RCOOH eine Verbindung der Formel RCOSR' (XVIII) verwendet, worin R¹ eine Kohlenwasserstoffgruppe ist. .

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit dem reaktiven Derivat der Säure RCOOH (IV) bei erhöhter Temperatur in der Gegenwart eines Lösungsmittels' und eines Säureakzeptors umgesetzt wird, wobei ein Ueberschuss des zu acylierendeh Amins der Formel III als Säureakzeptor und ein Säureakzeptor als Lösungsmittel dienen kann. -

27. Verfahren nach Anspruch 20 dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Z Wasserstoff bedeutet und X und Y wie in Anspruch 19 -.·..; ; definiert sind, ausgenommen X und Y. in der Bedeutung von Hydroxy, mit einer Säure RCOOH (IV) zu dem entsprechenden Salz umsetzt, das man auf eine Temperatur erhitzt, bei / der das Anion des Salzes als Acylierungsmittel-wirkt.

28. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel III, worin Z Wasserstoff ist, mit einem Säureanhydrid in alkoholischer Lösung acyliert.

29. Verfahren nach Anspruch 20 dadurch gekennzeichnet,

dass man die Verbindung der Formel III, worin Z-COR' bedeutet, mit einer Säure RCOOH (IV) umsetzt, worin R wie in Anspruch 19 definiert ist.

-51-

309821/1202

22c

25-Oktober-1972 2015-FTG- 52 IK/ch

30. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel III, worin Z Wasserstoff ist, entweder mit einem trisubstituierten Acyloxyphosphoniumhalogenid, vorzugsweise dem Triohenylacyloxyphosphoniumchlorid oder - bromid umsetzt, oder mit Materialien, die fähig sind, das trisubstituierte Acyloxyphosphoniumhalogenid zu bilden.

31. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amid der Formel V, worin X¹ und/oder Y¹ eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, selektiv hydrolisiert.

32. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin der Formel V, worin X' und/oder Y' eine Hydroxygruppe darstellt, die durch Benzyl geschützt ist und/oder T Benzyl darstellt, mit Wasserstoff in der Gegenwart eines Katalysators behandelt.

33. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amid der Formel V, worin X' und/oder Y' eine durch Methoxymethylen geschützte Hydroxygruppe darstellt, mit einer Säure behandelt.

34. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel VI, worin 0 Halogen ist, in Wässeriger Lösung umsetzt.

35. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, man die Verbindung der Formel VI, worin 0 OR¹ bedeutet, in der Gegenwart eines SMurekatalysators umsetzt.

309821/1202

2 5-Oktober-1972 2015-FTG-53 IK/ch

36. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die metallenthaltende Gruppe ,-MgBr, Li, Na oder

K ist. . . ;

37. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Base, die in der Reaktion der Verbindungen der Formeln XI und XII gegenwärtig ist, Natriumhydrid ist. ...

38. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die eliminierbare Gruppe G in der Verbindung der Formel. XIII NH-ist, die durch Diazotieren und anschliesseride Reduktion entfernt wird. .-..."

39. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die eliminierbare Gruppe G in der Verbindung der Formel XIII Chlor, Brom oder Jod ist,. die man durch Hydrieren tin der Gegenwart eines Katalysators entfernt. .

40. Verfahren zur Herstellung von Amiden der allgemeinen. Formel I, wie im Wesentlichen hierin beschrieben, mit speziellem Hinweis auf die Beispiele 1, bis 42.

41. Amide der allgeme'inen_ Formel I, hergestellt nach einem der Verfahren der Ansprüche 19 bis 40.

42. Eine therapeutische Zubereitung mit Wirkung auf ,,-das Zentralnervensystem, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält, worin R eine einwertige Gruppe darstellt, die von einem Kohlenwasserstoff mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, η null, eins oder zwei^ X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor,. Trifluqrinethyl oder Hydroxy darstellen, in Mischung mit einem-geeigneten, therapeutischen Träger oder Excipienten. '■■■""■- 309821/1202

-53-

2 5-Oktober-1972

2Ö15-FTG-54

IK/ch

43. Eine therapeutische Zubereitung mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, die Verbindungen enthält, die in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert sind,in Mischung mit einem geeigneten therapeutischen Träger oder Excipienten.

44. Eine Zubereitung nach Anspruch 42 oder 43 in der Form einer festen geformten Dosiseinheit.

45. Die Zubereitung nach Anspruch 44, worin die Dosiseinheit eine Tablette, Kapsel, Zäpfchen oder ein Behälter ist, der eine Injektionslösung enthält.

46. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zubereitung mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine einwertige Gruppe darstellt, die von einem Kohlenwasserstoff mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, η null, eins oder zwei, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Hydroxy sind, in eine für therapeutische Verabreichung geeignete Form bringt.

47. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zubereitung mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, die in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert ist, in eine für therapeutische Verabreichung geeignete Form bringt.

48. Eine therapeutische Zubereitung'mit Wirkung auf

das Zentralnervensystem, wenn sie nach einem der Verfahren der Ansprüche 46 oder 47 hergestellt worden ist.

309821/1202

-54-

22b4bÖ6

25-0ktober-1972 2015-FTG- 55 IK/ ch

49. Ein Verfahren zur Behandlung der Symptome von Parkinsonismus, die darin besteht, dass man einem Warmblüter, der die Symptome von Parkinsonismus aufweist, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der alleemeinen Formel I verabreicht, worin R eine einwertige Gruppe, abgeleitet von einem Kohlenwasserstoff mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen darstellt, η null, eins oder zwei ist und X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Trifluoromethyl oder Hydroxy darstellen.

50. Ein Verfahren zur Behandlung der Symptome von Parkinsonismus ,die das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, definiert in einem der Ansprüche 1 bis 18, an einen Warmblüter ,der solche Symptome aufweist, umfasst.

-55-

309821/1202