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Verfahren zur Herstellung von neuen l-Alkyl-4-salicoyl-amino-piperidin-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen l-Alkyl- 4-salicoyl-amino-piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Acyl und R eine niedere Alkylgruppe bedeuten, gelangen kann, indem man l-AlkyI-4-amino- piperidin mit Salicylsäurechlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel II :
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worin R die obige Bedeutung besitzt, kondensiert und gegebenenfalls diese Amide für den Fall, dass R1 von Wasserstoff verschieden ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III :
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worin R'i für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Acyl und Hal für Cl, Br oder J steht, umsetzt.
Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass Salicylsäure-chlorid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Aceton gelöst und in Gegenwart eines salzsäurebindenden Mittels, wie z. B. Alkalicarbonat oder-bicarbonat. Atz- alkalien oder tertiärer organischer Basen bei Zimmertemperatur, in der Kälte oder bei erhöhter Temperatur mit l-Alkyl-4-amino-piperidin umgesetzt wird.
Die Salicoylierung kann auch ohne Zusatz eines säurebindenden Mittels erfolgen. In diesem Fall ist es zweckmässig, einen Überschuss des basischen Reaktionsteilnehmers zu verwenden. Es ist auch möglich, das 4-Amino-piperidin-Derivat ohne Lösungsmittel mit Salicylsäurechlorid umzusetzen.
Nach beendeter Reaktion wird der Niederschlag, der aus einem Gemisch des Reaktionsproduktes und dem Umsetzungsprodukt des säurebindenden Mittels oder gegebenenfalls des im Überschuss angewendeten 4-Amino-piperidin-Derivates mit Chlorwasserstoff besteht, abfiltriert und mit Wasser digeriert, wodurch das entstandene Salicyl- säure-l-alkyl-piperidyl-4-amid von den wasserlöslichen Salzen getrennt werden kann.
Im so erhaltenen l-Alkyl-4-salicoyl-aminopiperidin kann die phenolische Hydroxyl-Gruppe durch Verätherung oder Veresterung funktionell abgewandelt werden. Zur Verätherung eignen sich Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-halogenide, zur Veresterung die Halogenide aliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren, wie z. B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Carbaminsäure, Al- lophansäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetyl- salicylsäure. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise so, dass man die in der ersten Stufe des Verfahrens erhaltenen l-Alkyl-4-salicoyl-amino-piperidin- Derivate mit organischen Halogen-Verbindungen obiger Formel III in Gegenwart oder in Abwesenheit von halogenwasserstoff-bindenden Mitteln wie z. B.
Alkalicarbonat oder-bicarbonat, Ätzalkalien oder tertiärer organischer Basen bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umsetzt. Es ist zweckmässig, aber nicht notwendig das Reaktionsgemisch durch ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Aceton zu verdünnen. Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen Salicylamid-Derivate sind bei Zimmertemperatur kristallin oder ölig und bilden mit Säuren kristalline beständige Salze. Sie besitzen eine therapeutisch verwertbare starke analgetisch-sedative Wirkung. In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel l : Man versetzt die Lösung von 228, 4g 1-Methyl-4-amino-piperidin (Sdp. 50 / 10 mm Hg) in 735 cm3 abs. Äther unter Rühren
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einer Lösung von 156, 6 g Salicylsäurechlorid (Sdp. 92 /15mm Hg, Smp. 17-18 ) in 236 cm3 abs. Äther. Nach beendeter Zugabe wird noch 11 Stunden bei 00 weitergerührt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, in 700 cm3 Wasser bei
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Zimmertemperatur digeriert, abgepresst und mit total 800 cm3 Wasser nachgewaschen. Das Filtrat enthält das Hydrochlorid des im Überschuss ver-
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kohle umkristallisiert. Das analysenreine 1Methyl-4-salicoylamino-piperidin hat den Smp.
196-198 o.
Man versetzt die Suspension von 10, 0g des Säureamids in 25 cm3 Wasser mit 14 cm"10% iger wässeriger Salzsäure und bringt die Substanz unter Schütteln in Lösung. Die kongosauer reagierende Lösung wird im Vakuum bei 70 Badtemperatur zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zweimal in je 50 cms abs. Äthanol gelöst und wieder eingedampft. Der
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amino-piperidin-hydrochlorid hat den Smp.
178-180 .
Man erwärmt die Mischung von 2, 34 g 1- Methyl-4-salicoylamino-piperidin und 3, 55 g Acetyl-chlorid am Rückfluss 4 Stunden in einem Bad von 700 und dampft anschliessend das über-
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ab.Beispiel 2 : Man stellt nach dem im 1. Absatz von Beispiel l beschriebenen Verfahren 1-Methyl- 4-salicoylamino-piperidin her. 46, 86 g davon werden mit 13, 82 g Kaliumcarbonat und 16, 84 g Allylchlorid 72 Stunden am Rückfluss unter Rühren in einem Bad von 800 erwärmt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 60 so stark wie möglich ein, nimmt den Rückstand in 150 cm"Wasser auf, macht mit 50 cm3 30% iger Natronlauge phenolphthalein-alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit total 1000 cm3 Äther. Der über Kaliumcarbonat getrocknete Ätherextrakt hinterlässt nach dem Eindampfen einen Rückstand,
dessen Lösung in 50 cm3 Äther mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert wird (Kongo). Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus 60 cm3 Isopropanol umkristallisiert, wobei analysenreines 1-Methyl-4- (0 - allyl- salicoylamino) - piperidin - hydrochlorid, Smp. 169-170 , erhalten wird.
Beispiel 3 : Man stellt nach dem im 1.
Absatz von Beispiel l beschriebenen Verfahren 1-Methyl- 4-salicoylamino-piperidin her. 46, 86 g davon werden mit 13, 82 g Kaliumcarbonat und 16, 4 g Propargylchlorid 72 Stunden am Rückfluss unter Rühren in einem Bad von 800 erwärmt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 60 so stark wie möglich ein, nimmt den Rückstand in 150 cm3 Wasser auf, macht mit 40 cm3 30% iger Natronlauge phenolphthalein-alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit total 1000 cm3 Äther. Der über Kaliumcarbonat getrocknete Ätherextrakt hinterlässt nach dem Eindampfen einen Rückstand, dessen Lösung in 80 cm3 Äther mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert wird (Kongo).
Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus 40 cm3 Isopropanol umkristallisiert, wobei analysenreines l-Methyl-4- (O-propargyl-salicoylamino)-piperidin-hydrochlo- rid, Smp. 169-170 , erhalten wird.