AT202144B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Alkyl-4-salicoyl-amino-piperidin-Derivaten - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   l-Alkyl-4-salicoyl-amino-piperidin-Derivaten   
Es wurde gefunden, dass man zu neuen l-Alkyl-   4-salicoyl-amino-piperidin-Derivaten   der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin   R1   Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Acyl und   R   eine niedere Alkylgruppe bedeuten, gelangen kann, indem man   l-AlkyI-4-amino-   piperidin mit Salicylsäurechlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 worin   R   die obige Bedeutung besitzt, kondensiert und gegebenenfalls diese Amide für den Fall, dass   R1   von Wasserstoff verschieden ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III :

   
 EMI1.3 
 worin   R'i   für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Acyl und Hal für Cl, Br oder J steht, umsetzt. 



   Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass Salicylsäure-chlorid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Aceton gelöst und in Gegenwart eines salzsäurebindenden Mittels, wie z. B. Alkalicarbonat   oder-bicarbonat. Atz-   alkalien oder tertiärer organischer Basen bei Zimmertemperatur, in der Kälte oder bei erhöhter Temperatur mit   l-Alkyl-4-amino-piperidin   umgesetzt wird. 



   Die Salicoylierung kann auch ohne Zusatz eines säurebindenden Mittels erfolgen. In diesem Fall ist es zweckmässig, einen Überschuss des basischen Reaktionsteilnehmers zu verwenden. Es ist auch möglich, das 4-Amino-piperidin-Derivat ohne Lösungsmittel mit Salicylsäurechlorid umzusetzen. 



   Nach beendeter Reaktion wird der Niederschlag, der aus einem Gemisch des Reaktionsproduktes und dem Umsetzungsprodukt des säurebindenden Mittels oder gegebenenfalls des im Überschuss angewendeten 4-Amino-piperidin-Derivates mit Chlorwasserstoff besteht, abfiltriert und mit Wasser digeriert, wodurch das entstandene Salicyl-   säure-l-alkyl-piperidyl-4-amid   von den wasserlöslichen Salzen getrennt werden kann. 



   Im so erhaltenen l-Alkyl-4-salicoyl-aminopiperidin kann die phenolische Hydroxyl-Gruppe durch Verätherung oder Veresterung funktionell abgewandelt werden. Zur Verätherung eignen sich Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-halogenide, zur Veresterung die Halogenide aliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren, wie z. B.   der Essigsäure,   Propionsäure, Buttersäure, Carbaminsäure,   Al-   lophansäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetyl-   salicylsäure.   Die Umsetzung erfolgt beispielsweise so, dass man die in der ersten Stufe des Verfahrens erhaltenen   l-Alkyl-4-salicoyl-amino-piperidin-   Derivate mit organischen Halogen-Verbindungen obiger Formel III in Gegenwart oder in Abwesenheit von halogenwasserstoff-bindenden Mitteln wie z. B.

   Alkalicarbonat oder-bicarbonat, Ätzalkalien oder tertiärer organischer Basen bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umsetzt. Es ist zweckmässig, aber nicht notwendig das Reaktionsgemisch durch ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Aceton zu verdünnen. Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen Salicylamid-Derivate sind bei Zimmertemperatur kristallin oder ölig und bilden mit Säuren kristalline beständige Salze. Sie besitzen eine therapeutisch verwertbare starke analgetisch-sedative Wirkung. In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden.

   Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel   l : Man   versetzt die Lösung von   228,     4g     1-Methyl-4-amino-piperidin   (Sdp.   50  /   10 mm Hg) in 735 cm3 abs. Äther unter Rühren 
 EMI1.4 
 einer Lösung von 156, 6 g Salicylsäurechlorid (Sdp. 92 /15mm Hg, Smp.   17-18 )   in 236 cm3 abs. Äther. Nach beendeter Zugabe wird noch   11 Stunden bei 00 weitergerührt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, in 700 cm3 Wasser bei   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Zimmertemperatur digeriert, abgepresst und mit   total 800 cm3 Wasser   nachgewaschen. Das Filtrat enthält das Hydrochlorid des im Überschuss ver- 
 EMI2.1 
 kohle umkristallisiert. Das analysenreine 1Methyl-4-salicoylamino-piperidin hat den Smp. 



    196-198 o.    



   Man versetzt die Suspension von   10, 0g   des Säureamids in 25 cm3 Wasser mit 14   cm"10% iger   wässeriger Salzsäure und bringt die Substanz unter Schütteln in Lösung. Die kongosauer reagierende Lösung wird im Vakuum bei   70    Badtemperatur zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zweimal in je   50 cms   abs. Äthanol gelöst und wieder eingedampft. Der 
 EMI2.2 
 amino-piperidin-hydrochlorid hat den Smp. 



    178-180 .   



   Man erwärmt die Mischung von 2, 34 g 1-   Methyl-4-salicoylamino-piperidin   und 3, 55 g Acetyl-chlorid am Rückfluss 4 Stunden in einem Bad von   700 und   dampft anschliessend das über- 
 EMI2.3 
 



        ab.Beispiel 2 :   Man stellt nach dem im 1. Absatz von Beispiel l beschriebenen Verfahren 1-Methyl-   4-salicoylamino-piperidin   her.   46, 86 g   davon werden mit 13, 82 g Kaliumcarbonat und 16, 84 g Allylchlorid 72 Stunden am Rückfluss unter Rühren in einem Bad von   800 erwärmt.   Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 60  so stark wie möglich ein, nimmt den Rückstand in 150   cm"Wasser   auf, macht mit 50   cm3   30% iger Natronlauge phenolphthalein-alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit total 1000   cm3 Äther.   Der über Kaliumcarbonat getrocknete Ätherextrakt hinterlässt nach dem Eindampfen einen Rückstand,

   dessen Lösung in   50 cm3 Äther   mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert wird (Kongo). Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus 60 cm3 Isopropanol umkristallisiert, wobei analysenreines 1-Methyl-4-   (0 - allyl- salicoylamino) - piperidin - hydrochlorid,    Smp.   169-170  ,   erhalten wird. 
Beispiel 3 : Man stellt nach dem im 1.

   Absatz von Beispiel l beschriebenen Verfahren 1-Methyl-   4-salicoylamino-piperidin   her.   46,   86 g davon werden mit   13, 82 g   Kaliumcarbonat und   16, 4 g   Propargylchlorid 72 Stunden am Rückfluss unter Rühren in einem Bad von   800 erwärmt.   Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum bei 60  so stark wie möglich ein, nimmt den Rückstand in 150 cm3 Wasser auf, macht mit 40 cm3 30% iger Natronlauge phenolphthalein-alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit total 1000 cm3 Äther. Der über Kaliumcarbonat getrocknete Ätherextrakt hinterlässt nach dem Eindampfen einen Rückstand, dessen Lösung in 80 cm3 Äther mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert wird (Kongo).

   Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus 40 cm3 Isopropanol umkristallisiert, wobei analysenreines l-Methyl-4-   (O-propargyl-salicoylamino)-piperidin-hydrochlo-   rid, Smp.   169-170 ,   erhalten wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI2.4 EMI2.5 worin R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Acyl und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Alkyl-4amino-piperidin mit Salicylsäurechlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel II : EMI2.6 worin R2 die obige Bedeutung besitzt, kondensiert und gegebenenfalls diese Amide für den Fall, dass Ri von Wasserstoff verschieden ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III : EMI2.7 worinR1'ffuAlkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Acyl und Hal für Cl, Br oder J steht, umsetzt.