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Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten 5-Nitroimidazolderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest, A einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasser-
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gekennzeichnet, dass in den Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher A und R die oben genannte Bedeutung haben, B einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Nitrogruppe, Schwefelsäuregruppe (-Q-S03H), Sulfonsäuregruppe (-SOjH) oder Hydroxygruppe bedeuten, die Ätherbindung in an sich bekannter Weise im Sinne einer Umsetzung mit HHal gespalten wird.
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Bei dieser Spaltung können ausser den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die asymmetrischen Dihalogenide der allgemeinen Formel Hal-B-X entstehen, wobei Hal und B die obige Bedeutung haben, während X für ein von Hal verschiedenes Halogenatom steht. Wenn B z. B. -CH2-CH2- und X z. B. Cl ist, dann hat der Rest-0-B-X in der angegebenen Formel II die Form-O-CHr-CH,-C1, und wenn die Spaltung z. B. mit Bromwasserstoffsäure ausgeführt wird, dann wird ausser der Verbindung der allgemeinen Formel I auch Br-CH2-CH2-Cl (1-Brom-2-chloräthan) erhalten. Solche asymmetrische Halogenide sind ziemlich schwer zugänglich und deswegen verhältnismässig teuer.
Da das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen halogsnierten 5-Nitroimidazolderivaten bei Wahl geeigneter Ausgangsmaterialien gleichzeitig auch ein Verfahren zur Herstellung solcher asymmetrischer Halogenide darstellt, hat das Verfahren grosse ökonomische Vorteile. Der Preis dieser Halogenide ist erheblich höher als der Preis der Produkte der Formel I.
Wegen der ähnlichen Schmelzpunkte der neuen Imidazolderivate I und der Schmelzpunkte der Ausgangsäther II sind die ersteren verhältnismässig schwer zu isolieren. So hat z. B. das 1- (2'-Bromäthyl) -2- methyl-5-nitroimidazol einen Schmelzpunkt von 79 bis 80 C, während das 1- (2'-Chlordiäthyläther) - 2-methyl-5-nitroimidazol einen Schmelzpunkt von 79 bis 79, 50 C hat. Die Struktur der neuen Derivate wurde durch IR-und NMR-Spektren, mittels polarographischer und chemischer Analyse bewiesen. Der Schmelzpunkt des Eutektikums der obigen Verbindungen bei der Zusammensetzung von 55% Äther und 45% Bromderivat ist 53-55 C.
Die neuen halogenierten 5-Nitroimidazolderivate besitzen gute chemotherapeutische Eigenschaften und eine baktericide und bakteriostatische Wirkung. Die Jodderivate besitzen ausserdem Röntgenkontrasteigenschaften. Die Toxizität der neuen Derivate ist in zulässigen Grenzen.
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Die Ausgangsstoffe mit der allgemeinen Formel II können durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-A-O-B-X, in welcher A, B und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z einen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, wie z. B. ein Halogenatom, eine Schwefelsäuregruppe oder eine Sulfonsäuregruppe, mit 5-Nitroimidazol in Anwesenheit eines sauren Katalysators, vorzugsweise Ameisensäure oder anderer organischer oder anorganischer Säuren, erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne damit die Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel l : In einen zweihalsigen 250ml-Kolben, welcher mit einem Schichtsnscheider (Ester-
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2-methyl-5-nitroimidazol der Formel
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und 100 ml 46 gew.-%ige Bromwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wird 14 h unter Rückfluss erhitzt.
Das azeotrope Kondensat tropft in den Schichtenscheider und das bei der Spaltung entstandene 1-Brom- 2-chloräthan setzt sich im Scheider am Boden ab, weil es sich mit der Bromwasserstoffsäure nicht mischt ; es wird von Zeit zu Zeit abgenommen.
Nach beendeter Umsetzung werden etwa zwei Drittel der Bromwasserstoffsäure abdestilliert und vom 1-Brom-2-chloräthan getrennt. Das letztere wird gesammelt, dreimal mit Wasser ausgewaschen, mit
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bis 1, 532 erhalten. Die Ausbeute beträgt 63% der Theorie.
Der Rest der Bromwasserstoffsäure wird unter Wasserstrahlvakuum bei 50-55 C abdestilliert. So werden 92-95% der 46 gew.-%igen Bromwasserstoffsäure regeneriert. Der Rückstand nach der Destillation der Bromwasserstoffsäure wird mit so viel kaltem Wasser versetzt, dass das Hydrobromid aufgelöst wird, und 30 gew.-% ige Natronlauge bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 6 bis 7 zugegeben. Die ausgeschiedene Base wird filtriert, in heissem Wasser gelöst, 0, 3-0, 5 g Aktivkohle zugegeben und umkristallisiert. Es werden 6, 25 g 1-(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol der Formel
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in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 77-78 C erhalten.
Nach der Umkristallisation aus
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imidazol, kann in folgender Weise hergestellt werden :
In einen 200 ml-Kolben, der mit einem Rührer, Thermometer und Rückflusskühler versehen ist, werden 15g 2-Methyl-5-nitroimidazol, 117 g 2,2'-Dichloräthyläther und 22 g wasserfreie Ameisensäure gegeben, unter Rühren zum Sieden erhitzt und 25 h bei dieser Temperatur gehalten.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gekühlt, das ausgeschiedene 2-Methyl- 5-nitroimidazol abgesaugt und das Filtrat in einem vollkommen trockenen Saugkolben aufgefangen.
Danach wird das Filtrat in den Reaktionskolben zurückgegeben und der überschüssige 2, 2'-Dichlordiäthyl- äther so lange mit Wasserdampf destilliert, bis das wässerige Kondensat klar ist. Mit etwa 400 ml werden etwa 86 ml 2,2'-Dichlordiäthyläther regeneriert, der sich als untere Schicht absetzt und für die folgende Ladung verwendet wird. Die wässerige Lösung wird nach der Wasserdampfdestillation abgekühlt, wobei sich 2-Methyl-5-nitroimidazol abscheidet. Dieses wird abgesaugt und bei der folgenden Ladung verwendet.
Die vereinigten wässerigen Lösungen mit einem pH-Wert von 2 bis 3 enthalten das gewünschte Produkt als Hydrochlorid. Sie werden im Kalten mit einer 20%igen Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 7 bis 8 gestellt, abgekühlt und im Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und es werden 3, 9 g 1-(2'-Chlordiäthyläther)-2-methyl-5-nitroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78 C erhalten. Durch Umkristallisation aus Wasser wird der Schmelzpunkt auf 79-79, 5 C erhöht.
Beispiel 2 : In einen dreihalsigen Reaktionskolben, der mit einem Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Rückflusskühler versehen ist, werden mit einem P2O5/CaCl2-STäbchen 11,65g (0,05 Mol) 1-(2'-Chloräthoxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol und 8, 9 g (0, 035 Mol) Jod in 100 ml Petroläther gegeben und unter Rühren auf-10 C abgekühlt (GemischEis/NaCl). In denTropftrichter werden 6, 3 g (0, 167Mol)
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NaBH4, in 50 ml Petroläther aufgeschlämmt, gegeben. Danach wird die ganze Apparatur mit Stickstoff ausgeblasen und mit dem Eintropfen begonnen, was etwa 30 min dauert. Dann wird in die Apparatur Luft eingelassen und unter Kühlen 100 mu 5% igue Salzsäure eingetropft.
Die wässerige Schicht wird von der organischen abgeschieden und die letztere noch zweimal mit jeweils 50 ml 5%iger Salzsäure gewaschen ; alle wässerigen Fraktionen werden vereinigt und auf alkalisch gestellt bis zu einem pH-Wert von 8. Unter Kühlen fällt 10, 25 g (73%) 1- (2'-Jodäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 1020 C aus ; wenn dieses aus der Mischung Äthanol/Wasser 1 : 2 umkristallisiert wird, schmilzt es bei 103-1040 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-oder Arylrest, A einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin A und R die oben genannte Bedeutung haben, B einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und X ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Nitrogruppe, Schwefelsäuregruppe (-O-S03H), Sulfonsäuregruppe (-SOH) oder Hydroxygruppe bedeuten, die Ätherbindung in an sich bekannter Weise im Sinne einer Umsetzung mit HHal gespalten wird.