PL69674B1

PL69674B1 -

Info

Publication number: PL69674B1
Application number: PL13161569A
Authority: PL
Priority date: 1968-02-09
Filing date: 1969-02-07
Publication date: 1973-08-31
Also published as: ES363361A1; CH543505A

Description

Sposób wytwarzania nowych lewoskretnych pochodnych indolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych lewoskretnych pochodnych indolu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rx i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, ewentualnie w posta¬ ci soli z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi.Ewentualnie wystepujaca w pierscieniu indolo- wym grupa metylowa moze znajdowac sie w po¬ lozeniu 2 lub 3.Dotychczas nieznane lewoskretne pochodne indo¬ lu o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wytwarza sie wedlug wynalazku pod¬ dajac reakcji hydroksyindol o wzorze ogólnym 2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, w sro¬ dowisku alkalicznym i bez dostepu tlenu, z lewo- skretna epichlorohydryna lub epibromohydryna, produkt reakcji ogrzewa z amina o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, odszczepia ewentualnie obecna grupe benzylowa i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w odpowiednia isól dzialaniem kwasu nieorga¬ nicznego lub organicznego.Jako zwiazek o wzorze ogólnym 2 stosuje sie 4-hydroksyindol, 4-hydroksy-2-metyloindol lub 4- -hydroksy-3-metyloindol. Hydroksyindol o wzorze ogólnym 2 stosuje sie w postaci soli z metalem alkalicznym lub grupa amonowa, zwlaszcza jako sól sodowa. W tym celu hydroksyindol o wzorze ogólnym 2 dodaje sie na przyklad do roztworu 10 15 20 25 30 wodorotlenku metalu alkalicznego lub amoniaku stosujac ilosci równomolowe, przy czym stosuje sie roztwory wodne, roztwory w nizszych alkanolach, w mieszaninie dioksanu i wody itp., albo tez hy¬ droksyindol o wzorze ogólnym 2 w organicznym rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, takim jak benzen lub toluen, poddaje reakcji z al¬ koholanem, amidkiem lub wodorkiem metalu al¬ kalicznego w ilosciach równomolowych.Mozna równiez postepowac tak, ze odparowuje sie alkoholowy roztwór soli metalu alkalicznego i pochodnej hydroksyindolu o wzorze ogólnym 2 do sucha, a z pozostalosci sporzadza sie zawiesine przez zmieszanie z organicznym rozpuszczalni¬ kiem, obojetnym w warunkach reakcji, na przy¬ klad z dwumetoksyetanem.Do roztworu lub zawiesiny soli hydroksyindolu dodaje sie 1—5 równowazników lewoskretnej epi- chlorohydryny lub epibromohydryny i miesza mie¬ szanine przez dluzszy okres czasu, na przyklad w ciagu 10—24 godzin, w temperaturze pokojowej.Hydroksyindole o wzorze ogólnym 2 w srodowi¬ sku alkalicznym nadzwyczaj latwo ulegaja utlenia¬ niu, dlatego tez opisane operacje nalezy przepro¬ wadzac bez dostepu tlenu, na przyklad w atmosfe¬ rze azotu.Wytworzony produkt wyodrebnia sie znanymi metodami, ewentualnie oczyszcza i nastepnie ogrze¬ wa w ciagu 10—25 godzin z amina o wzorze ogól¬ nym 3 w temperaturze 50—80°C. Korzystne jest, 69 67469 674 chociaz nie konieczne, dodanie srodka wiazacego kwasy, na przyklad zasady nieorganicznej, takiej jak weglan potasowy, trzeciorzedowa zasada orga¬ niczna, jak pirydyna, trójetyloamina itp., lub tez nadmiaru zastosowanej w reakcji aminy.Jezeli jako amine stosuje sie amine pierwszorze- dowa o wzorze ogólnym 3, w którym R3 oznacza atom wodoru, na przyklad izopropyloamine, wtedy przeprowadza sie reakcje, z powodu niskiej tem¬ peratury wrzenia tej aminy, w wyzej wrzacym organicznym rozpuszczalniku obojetnym w warun¬ kach ireakcji, takim jak dioksan, benzen, toluen itp. i/lub w naczyniu cisnieniowym.Jezeli jako skladnik aminowy stosuje sie amine drugorzedowa o wzorze ogólnym 3, w którym R3 oznacza benzyl, na przyklad N-benzyloizopropyloa- mine, wtedy reakcje mozna prowadzic pod normal¬ nym cisnieniem i bez rozpuszczalnika. Korzystnie jednak równiez i w tym przypadku stosuje sie organiczny rozpuszczalnik obojetny w warunkach reakcji, taki jak dioksan, benzen, toluen itp.Wprowadzona grupe benzylowa odszczepia sie na przyklad droga uwodornienia w obecnosci od¬ powiedniego katalizatora, takiego jak pallad, w metanolu, etanolu, octanie etylu lub w innym od¬ powiednim rozpuszczalniku organicznym.Sposobem wedlug wynalazku obok zwiazku le- woskretnego o wzorze ogólnym 1, powstaje jako produkt uboczny równiez odpowiedni zwiazek ra- cemiczny.Zwiazek ten mozna oddzielic od zwiazku lewo- skretnego dzieki jego mniejszej rozpuszczalnosci przez krystalizacje z odpowiednich rozpuszczalni¬ ków, takich jak np. benzen.Lewoskretne zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa sub¬ stancjami zasadowymi, praktycznie nierozpuszczal- 10 15 20 25 30 35 nymi w wodzie, natomiast miernie lub dobrze roz¬ puszczalnymi w wiekszosci rozpuszczalników orga¬ nicznych i w wodnych roztworach organicznych lub nieorganicznych kwasów. Zwiazki te daja w zasadzie charakterystyczne zabarwienie z odczyn¬ nikiem Kellera (lodowaty kwas octowy, zawiera¬ jacy chlorek zelazowy i stezony kwas siarkoWy i z odczynnikiem Von Urka (p-dwumetyloamino- benzaldehyd i rozcienczony kwas siarkowy).Zwiazki te tworza z kwasami nieorganicznymi,, takimi jak chlorowodór, bromowodór, kwas siar¬ kowy itp. lub z kwasami organicznymi, takimi jak kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleino¬ wy, kwas winowy, kwas benzoesowy, kwasy me- tanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy, kwas N-cy- kloheksylosulfaminowy itp. trwale, .zwykle w wo¬ dzie rozpuszczalne sole. Zwiazki racemiczne o wzo¬ rze ogólnym 1 sa znane i sa substancjami blokuja¬ cymi ^-receptory, o znacznej czynnosci farmakolo¬ gicznej i dlatego mozna je stosowac jako leki.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku lewo¬ skretne zwiazki o wzorze ogólnym 1 nie byly nato¬ miast dotychczas opisane.Wykazuja one dzialanie biologiczne przewyzsza¬ jace dzialanie odpowiednich racemicznych pochod¬ nych i dzieki temu nadaja sie do stosowania jako leki. Wykazuja one na bijacych spontanicznie izo¬ lowanych przedsionkach serca swinki morskiej dzialanie antagonistyczne w stosunku do adrenali¬ ny, wzmagajacej czestotliwosc i skurcz i sa dlatego substancjami blokujacymi p-receptory.W ponizszej tablicy zestawione sa porównawcze- wyniki badan wlasciwosci lewoskretnego 4-(2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropoksy)-indolu (zwiazek I) z odpowiednim racematem (zwiazek II) i z od¬ powiednim zwiazkiem prawoskretnym (zwiazek III)..Tablica Badanie zwiazków blokujacych P-receptory na wyizolowanym, spontanicznie bijacym przedsionku serca swinki morskiej (sposobem wedlug Helv. Physiol. Acta 25, CR 219, 1967) Wartosci srednie z 5 przedsionków na dawke I II III A Blokowanie czynnosci P-adrener- gicznej (50% zahamowanie adrena¬ liny wartosc bez¬ wzgledna (m|J.mol/ml) 0,0094 0,028 2,5 wartosc wzgledna (Propra- nolol = 1) 14 4,6 0,052 (II = 1) 3 1 0,011 B Ujemne dzialanie inotro- powe (10% zmniejszenie amplitudy) wartosc bez¬ wzgledna (mfj-mol/ ml) 11 14 11 wartosc wzgledna (Propra- nolol =l) 0,081 0,06 0,081 11 = 1 1,3 1 1,3 Zakres dzialania leczniczego wartosc bez¬ wzgledna B : A 1170 500 4,4 wartosc wzgledna (Propra- nolol = 1) 170 72 0,64 II = 1 2,3 1 0,0088 Z tablicy tej wynika, ze postac lewoskretna dzia- 60 la P-blokujaco okolo trzykrotnie silniej, niz odpo¬ wiedni racemat i okolo 14 razy silniej, niz d 1 -pro- pranolol (chlorowodorek 4-)2-hydroksy-3-izopropy- loaminopropoksy(-naftalenu) stosowany pod nazwa InderalR. 65 Poniewaz z drugiej strony postac lewoskretna wykazuje mniej wiecej równie silne ujemne dzia¬ lanie inotropowe, jak racemat, ma wiec ona w po¬ równaniu z racematem okolo 2,3 razy szerszy za¬ kres dzialania leczniczego.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie póste—69 674 puje sie tak, ze w przypadku wytwarzania (-)-4- - (2 - hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy) - indolu poddaje sie reakcji 4-hydroksyindol z (-)epichloro- hydryna lub (-)epibromohydryna, produkty reakcji ogrzewa z izopropyloamina lub N-benzyloizopropy- 5 loamina i odszczepia ewentualnie obecna grupe benzylowa, w przypadku wytwarzania (-)-4-(2-hy- droksy - 3 - izopropyloaminopropoksy) -2-metyloindo- lu, poddaje sie reakcji 4-hydroksy-2-metyloindol z (-)-epichlorohydryna i ogrzewa produkt reakcji 10 z izopropyloamina, w przypadku Wytwarzania (-)-4-(2-hydroksy -3- izopropyloaminopropoksy) - 3 - -metyloindolu poddaje sie reakcji 4-hydroksy-3-me- tyloindol z (-)epichlorohydryna i ogrzewa produkt reakcji z izopropyloamina, w przypadku wytwarza- 15 nia (-)-4-(2-hydroksy-3-III-rzed. butyloaminopropo- ksy)-indolu, poddaje sie reakcji 4-hydroksyindol z (-)-epichlorohydryna i ogrzewa produkt reakcji z III-rzed. butyloamina, w przypadku wytwarzania (-)-4-(2-hydroksy-3-III.rzed. butyloaminopropoksy) 20 -2-metyloindolu, poddaje sie reakcji 4-hydroksy-2- -metyloindol z (-)-epichlorohydryna i ogrzewa pro¬ dukt reakcji z III-rzed. butyloamina, w przypadku wytwarzania (-)-4-(2-hydroksy-3-III-rzed. butyloa- minopropoksy)-3-metyloindolu, poddaje sie reakcji 25 4-hydroksy-3-metyloindol z (-)-epichlorohydryna i ogrzewa produkt reakcji z III-rzed. butyloamina.Nowe lewoskretne zwiazki nadaja sie do pro¬ filaktyki i leczenia schorzen naczyn wiencowych, zwlaszcza dlawicy piersiowej, do leczenia hiperki- 30 netycznego zespolu sercowego, przerostu miesniów- ki podstawkowej w zwezeniu tetnicy glównej, jak równiez do profilaktyki i leczenia zaburzen mia- rowosci serca i czestoskurczu. Przecietna dawka dzienna moze wynosic okolo 1—40 mg. 35 Nowe lewoskretne zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich rozpuszczalne w wodzie, fizjologicznie nie¬ szkodliwe sole addycyjne z, kwasami mozna poda¬ wac doustnie lub pozajelitowo same lub w odpo¬ wiedniej postaci leku, jak tabletki, drazetki, czopki, 40 roztwory do zastrzyków itp. Poza stosowanymi zwykle srodkami pomocniczymi nieorganicznymi lub organicznymi, obojetnymi farmakologicznie, jak cukier mleczny, skrobia, talk, kwas stearynowy, woda, alkohole, oleje naturalne lub utwardzane, 45 woski itp., preparaty te moga równiez zawierac odpowiednie srodki konserwujace, stabilizujace lub zwilzajace, substancje ulatwiajace rozpuszcza¬ nie, srodki slodzace lub barwiace, srodki zapacho¬ weitp. 50 W przytoczonych ponizej przykladach, objasnia¬ jacych blizej sposób wedlug wynalazku, nie ogra¬ niczajacych jednak jego zakresu, podano tempera¬ tury nie korygowane.Przyklad I. (-)-4-2-hydroksy-3-izopropyloa- 55 mino-propoksy indol.Roztwór 6,5 g wodorotlenku sodowego w 150 ml wody zadaje sie w atmosferze azotu, mieszajac, 21,6 g 4-hydroksy-indolu, a nastepnie 15,0 g (-) epi- chlorohydryny. 60 Nastepnie miesza sie w ciagu 14 godzin w tem¬ peraturze .pokojowej, ekstrahuje mieszanine reak¬ cyjna czterokrotnie chlorkiem metylenu i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem polaczone war¬ stwy organiczne wysuszone nad siarczanem magne- 65 zowym. Oleista pozostalosc zadaje sie 120 ml diok¬ sanu i 60 ml izopropyloaminy i ogrzewa w ciagu 20 godzin w temperaturze 80°C. Nastepnie odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, wytrzasa trzykrotnie z octanem etylu i In wod¬ nym roztworem kwasu winowego i nastepnie za¬ daje polaczone warstwy roztworu kwasu winowego 5n roztworem wodorotlenku sodowego do alka¬ licznej reakcji. Ekstrahuje sie trzykrotnie chlor¬ kiem metylenu i polaczone warstwy organiczne, wysuszone nad siarczanem magnezowym, odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie benzenem, odsacza od czesci nierozpusz- czonej, odparowuje przesacz, pozostalosc krystali¬ zuje trzykrotnie z benzenu i otrzymuje (-)-4-(2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropoksy) indol o tempe¬ raturze topnienia 89—91°C, [a] D20 = —4,2° (c = = 5,3 w metanolu).W analogiczny sposób mozna równiez wytworzyc nastepujace zwiazki: (-)-4-(2-hydroksy-3-izopropy- loaminopropoksy)-2-metyloindol, [a] D20 = —3,8°, z 4-hydroksy-2-metyloindolu, (-)-epichlorohydryny i izopropyloaminy; wodoroszczawian o temperatu¬ rze topnienia 199—202°C (z metanolu), [a] D20 = = —21° (c = 0,5 metanol). (-)-4-(2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropoksy)-3-metyloindol, [a] D20 = —4,5°, z 4-hydroksy-3-metyloindolu, (-)epichlorohy- dryny i izopropyloaminy, (-)-4-(2-hydroksy-3-III- -rzed. butyloaminopropoksy)-indol, [a] D20 = —4,1°, z 4-hydroksyindolu, (-)-epichlorohydryny i III-rzed. butyloaminy, (-)-4-(2-hydroksy-3-III-rzed. butyloa¬ minopropoksy) -2-metyloindol, [a] D20 = —4,9°, z 4-hydroksy-2-metyloindolu, (-)-epichlorohydryny i III-rzed. butyloaminy, (-)-4-(2-hydroksy-3-HJ- -rzed. butyloaminopropoksy)-3-metyloindol, [a] D20= = —4,3°, z 4-hydroksy-3-metyloindolu, (-)-epichlo- rohydryny i III-rzed butyloaminy.Przyklad II. (-)-4-(2-hydroksy-3-izopropyloa- minopropoksy)-indol.Postepuje sie podobnie jak w przykladzie I, sto¬ sujac zamiast (-)-epichlorohydryny (-)-epibromohy- dryne. Otrzymany zwiazek identyczny ze zwiaz¬ kiem wytworzonym wedlug przykladu I po trzy¬ krotnej krystalizacji z benzenu wykazuje tempera¬ ture topnienia 89-91°C, [a] D20 = -^,2° (c = 5,3 w metanolu).Przyklad III. (-)-4-(2-hydroksy-3-izopropylo- aminopropoksy)-indol.Analogicznie do sposobu opisanego w przykla¬ dzie I poddaje sie reakcji 4-hydroksyindol w wod¬ nym roztworze wodorotlenku sodowego w atmos¬ ferze azotu z (-)-epichlorohydryna, po czym pro¬ dukt reakcji ogrzewa sie z N-benzyloizopropyloa- mina w dioksanie w ciagu 20 godzin w tempera¬ turze 80°C. 15 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i uwodarnia w obecnosci 4 g ka¬ talizatora palladowego (5°/o osadzony na tlenku glinu) w temperaturze pokojowej do ustania po¬ chlaniania wodoru. Po odsaczeniu katalizatora, prze¬ sacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zas rozpuszcza w benzenie, odsacza czesc nierozpuszczona, przesacz odparo¬ wuje, a pozostalosc krystalizuje trzykrotnie z ben-69 674 8 Otrzymany (-)-4-(2-hydroksy - 3 -izopropyloamino- propoksy)-indol, identyczny z wytworzonym wedlug przykladów I i II, wykazuje po trzykrotnej krysta¬ lizacji z benzenu, temperature topnienia 89—91°C [a] D20 = —4,2° (c = 5,3 w metanolu).Przepis na sporzadzenie leku w postaci tabletek: H-4-(2-hydroksy-3-izopropyloami- nopropoksy)-indol 0,005 g stearynian magnezowy 0,001 g poliwinylopirolidon 0,004 g talk 0,005 g skrobia kukurydziana 0,010 g cukier mleczny 0,133 g olej dwumetylosilikonowy 0,0005 g glikol polietylenowy 6000 0,0015 g waga 1 tabletki 0,160 g PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych lewoskretnych pochodnych indolu o wzorze ogólnym 1, w którym I*! i I^ oznaczaja atom wodoru lub grupe metylo¬ wa, ewentualnie w postaci soli addycyjynch z kwa¬ sami, znamienny tym, ze hydroksyindol o wzorze ogólnym 2, w którym Rj ma wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z lewoskretna epichloro- hydryna lub epibromohydryna w srodowisku alka¬ licznym bez dostepu tlenu, nastepnie produkt reak¬ cji ogrzewa z amina o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, po czym od- szczepia ewentualnie obecna grupe benzylowa i tak otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w odpowiednia sól dzialaniem kwasu nieorganicz¬ nego lub organicznego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (-)-4-(2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropoksy)-indolu poddaje sie reakcji 4-hydroksyindol z (-)epichlorohydryna lub (^epi¬ bromohydryna, produkty reakcji ogrzewa z izopro- pyloamina lub N-benzyloizopropyloamina i od- afcczepia ewentualnie obecna grupe benzylowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania H-4-(2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropoksy)-2~metyloindolu, poddaje sie reakcji 4-hydroksy-2-metyloindol z (-)-epichloro- hydryna i ogrzewa produkt reakcji z izopropyloa- mina.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (-)-4-(2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropoksy)-3-metyloindolu, poddaje sie reakcji 4-hydroksy-3-metyloindol z (-)epichlorohy- 5 dryna i ogrzewa produkt reakcji z izopropyloa- mina.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (-)-4-(2-hydroksy-3-III- -rzed. butyloaminopropoksy)-indolu, poddaje sie 10 reakcji 4-hydroksyindol z (-)-epichlorohydryna i ogrzewa produkt reakcji z III-rzed. butyloamina.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (-)-4-(2-hydroksy-3-III- -rzed. butyloaminopropoksy)-2-metyloindolu, podda- 15 je sie reakcji 4-hydroksy-2-metyloindol z (-)-epi- chlorohydryna i ogrzewa produkt reakcji z III- -rzed. butyloamina.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (-)-4-(2-hydroksy-3-III- 20 -rzed. butyloaminopropoksy)-3-metyloindolu, pod¬ daje sie reakcji 4-hydroksy-3-metyloindol z (-)-epi- chlorohydryna i ogrzewa produkt reakcji z III- -rzed. butyloamina.

8. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 25 stosuje sie 4-hydroksyindol w postaci soli metali alkalicznych lub amonowych.

9. Sposób wedlug zastrz. 2 i 8, znamienny tym, ze stosuje sie 4-hydroksyindol w wodnym roztwo¬ rze wodorotlenku sodowego, w ilosciach równomo- 30 lowych.

10. Sposób wedlug zastrz. 2, 8 i 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w atmosferze azotu celem wykluczenia dostepu tlenu.

11. Sposób wedlug zastrz. 2, 8, 9 i 10, znamienny tym, ze produkty wytworzone w reakcji 4-hydrok- syindolu z lewoskretnymi epichlorohydryna lub epibromohydryna ogrzewa sie z izopropyloamina w temperaturze 50—80°C w organicznym rozpusz¬ czalniku, obojetnym w warunkach reakcji.

12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dioksan, benzen lub toluen.

13. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 45 grupe benzylowa odszczepia sie za pomoca uwo¬ dornienia katalitycznego.

14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako katalizator uwodornienia stosuje sie pallad. 35 40KI. 12p, 2 69674 MKP C07d, 27/56 OH CH3 C-CHo-CH-CHo-NH-C-ChU H WZÓR 1 OH *-oi H WZÓR 2 CH3 R3-NH-C-CH3 R2 WZÓR 3 PL PL