DE1620130C3

DE1620130C3 - 5 (gamma Alkylaminopropyl) 5,7 dihydro 6H dibenzo eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1.3 eckige Klammer zu diazepin 6 on derivate

Info

Publication number: DE1620130C3
Application number: DE1620130A
Authority: DE
Inventors: John Shepperton Middlesex Davoll (Grossbritannien)
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1963-01-18
Filing date: 1964-01-17
Publication date: 1973-10-04
Also published as: DE1470161A1; GB984092A; DE1620130A1; FR1397229A; US3264284A; DE1620130B2; GB984902A

Description

in der R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze nach Patent 1470 161, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet.

2. 5 - (γ - Methylaminopropyl) - 5,7 - dihydro-6H-dibenzo-[d,f][l,3]diazepin-6-on-maleat.

Gegenstand des Hauptpatents 1470161 sind 5 - (y - Alkylaminopropyl) - 5,7 - dihydro - 6 H - dibenzo-[d,f]r_l,3]diazepin - 6 - on - derivate der allgemeinen Formel

H-N

Λ // R

,N-(CH₂J₃-N (I)

5,7 - dihydro - 6 H - dibenzo[d,f][l,3]diazepin - 6 - onmaleat mit den bekannten Verbindungen Imipramin, chemisch 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5 H - dibenzo[b,f]azepin - hydrochlorid und Amitriptylin - hydrochlorid, chemisch 5 - (3 - Dimethylaminopropyliden)-dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadien-hydro- chlorid, hinsichtlich ihrer psychischen Energiesierung und ihrer Depressionsverhindernden Wirkung verglichen.

Bei diesen Versuchen wurde die Wirkung der zu untersuchenden Verbindung ermittelt, indem man das Ausmaß bestimmte, in dem sie die durch Tetrabenzin hervorgerufene Depression bei Mäusen unterdrückte. Die Testverbindung wurde einer Gruppe von 5 Mäusen 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 45 mg/kg Tetrabenazinmethansulfonat in wäßriger Lösung subkutan verabreicht. Diese Dosis an Tetrabenazinmethansulfonat ist ausreichend, um eine vollständige Ptosis (Schließung der Augenlider) bei einer Gruppe von Kontrollmäusen hervorzurufen. Das Ausmaß der Unterdrückung dieser Erscheinung durch die Testverbindung erhält man durch Bestimmung des Ausmaßes, bis zu welchem die Augen der Testmäuse offen bleiben. Eine deutliche Unterdrükkung wird als Anzeichen einer antidepressiven Wirkung ausgelegt. Der Versuch ist identisch mit demjenigen, der von G. Chen und B. B ο h η e r in Journal of Pharmacology and Experimental Therapentics, Bd. 131, S. 179 bis 184 (1961), zur Bestimmung der Gegenwirkung gegen eine durch Reserpin verursachte Depression berichtet wird.

Die bei diesen Versuchen erhaltenen Werte für die oben angegebenen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben. Das Ausmaß der Ptosis ist dabei wie folgt definiert:

4+ = vollständige, 3+ = dreiviertel, 2+ = halbe und 1 + = ein viertel Schließung der Augenlider gegenüber der normalen öffnung. Die Ergebnisse, die in ' der Tabelle wiedergegeben sind, sind jeweils Mittelwerte von 10 Ablesungen, je ein Wert für jedes Augenlid von fünf Mäusen.

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in der R und R₁ Methyl- oder Äthylreste bedeuten und deren Säureadditionssalze. Diese Verbindungen sind wertvolle pharmakologische Wirkstoffe, und zwar Stimulantien, für das zentrale Nervensystem. Die gleiche pharmakologische Wirksamkeit besitzen auch die erfindungsgemäßen Verbindungen der gleichen Struktur, in denen der Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die. erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle pharmakologische Mittel. Sie sind Stimulanten für das zentrale Nervensystem und imstande, die von Reserpin und/oder Tetrabenazin (2-Oxo-3-isobutyl-9,10 - dimethoxy -1,2,3,4,6,7 - hexahydro -11 bH - benzo[a]chinolizin) verursachte Depression zu unterdrücken. Auf Grund dieser Aktivität können sie als psychische Anregungsmittel oder Antidämpfungsmittel verwendet werden. Sie werden vorzugsweise oral verabreicht, obgleich sie' auch bei parenteraler Verabreichung wirksam sind.

Zum Nachweis des therapeutischen Fortschritts wurde die Verbindung 5 - (γ - Methylaminopropyl)-Verbindung

Nur Tetrabenazinmethansulfonat

zusätzlich

5-(y-Methylaminopropyl)-5,7-dihydro-6 H-dibenzo-[d,fj [l,3]diazepin-6-on- ■
maleat

Imipramin

Amitriptylinhydrochlorid ...

Dosis
(mg/kg)

45

Grad der
Ptosis
(nach
obiger ·.

Definition)

4+

0,4+
2,2 +
1,8 +

100

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung wesentlich besser wirksam ist als die Vergleichsverbindungen Imipramin und Amitriptylin-hydrochlorid. Die niedrigen Werte der Ptosis zeigen eine hohe Unterdrückung der Ptosis an und daher ein hohes Ausmaß der energisierenden Wirkung.

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Es wurden die folgenden Toxizitäten gefunden:

Verbindung	Testlier	Art der Verabreichung	LD₅₀ (mg/kg)
5-(y-Methylaminopropyl)-5,7-dihydro- 6H-dibenzo[d,fJ[l,3]diazepin-6-on- maleat*)	Maus Maus Ratte Ratte	oral interperitoneal (I. P.) oral intravenös (I.V.)	446,7 ± 21,45 120,2 ± 2,5 "758,6 ± 34,2 67,6 ± 0,52
Imipramin**)	Ratte Ratte	oral LV.	625 25
Amitriptylinhydrochlorid* * *)	Maus	LP.	94 ± 2,8

*) LD₅₀, angegeben als Gehalt an freier Base.

**) Nach Merck Index, 7th Edition, Merck &Co., Inc. Rahway, N. J. USA, 1960, S. 1051. ***) Nach Herr. Arch. Intern. Pharmacodynamie, Bd. 134, S. 332 (1961).

Daraus geht hervor, daß die Toxizitätswerte für die erfindungsgemäßen Verbindungen etwa in der gleichen Größenordnung liegen wie diejenigen der bekannten Substanzen.

Die erfmdungsgemäßen 5-(y-Alkylaminopropyl)-5,7 - dihydro - 6H - dibenzo[d,f] [l,3]diazepin - 6 - onderivate und ihre Säureadditionssalze können hergestellt werden durch Hydrogenolyse von 5-[y-(N-Benzyl - N - alkylamino) - propyl] - [d,fj [ 1,3]diazepin - 6 - on der allgemeinen Formel

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in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat oder dessen Säureadditionssalzen. Die Hydrierung kann mit gasförmigem Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator oder mit Hilfe eines chemischen Reduktionsmittels, wie einem Alkalimetall, ζ. B. Natrium in flüssigem Ammoniak, durchgeführt werden. Wennman katalytisch hydriert, ist das bevorzugte Lösungsmittel ein niederer Alkohol, wie Äthanol. Eine Vielzahl anderer Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dibutyläther und andere Äther, Dimethylfuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dibutyläther und andere Äther, Dimethylformamid, Eisessig, Benzol, Toluol und Xylol und deren Gemische können ebenfalls verwendet werden. Wenn die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet werden, kann Wasser als Lösungsmittel angewandt werden. Der bevorzugte Hydrierungskatalysator ist Palladium auf Holzkohle, jedoch können auch Platin und andere Edelmetallkatalysatoren verwendet werden. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt, bis die erforderliche Menge Wasserstoff zur Abspaltung der Benzylgruppe aufgenommen ist. Ein Temperaturbereich von 15 bis 75° C und Wasserstoffdrücke bis 6c zu 3 bis 4 Atmosphären können jedoch ebenfalls zweckmäßig angewandt werden. Wenn chemische Mittel zur Reduktion verwandt werden, behandelt man das Dibenzodiazepinon der allgemeinen Formel II mit einem geringen Überschuß eines Alkalimetalls, ζ. B. Natrium in flüssigem Ammoniak, läßt den Ammoniak verdampfen und isoliert das Produkt aus dem Rückstand.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form eines ihrer Säureadditionsalze mit einer Vielzahl von anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Beispiele solcher nichttoxischer, pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrojodid, Nitrat, Phosphat, Acetat, Propionat, Benzoat, Citrat, Maleat, Tartrat, Succinat, Sulfamat, p-Toluolsulfonat und Benzolsulfonat. Wenn das Säureadditionssalz hergestellt werden soll, kann die Salzbildung zweckmäßig durch Umsetzung der Base mit der ausgewählten Säure in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in die freie Base umgewandelt werden.

Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel erläutert.

Beispiel

Eine Lösung von 21,4 g 5-[y-(N-Benzyl-N-methylamino) - propyl] - 5,7 - dihydro - 6 H - dibenzo [d,fj [ 1,3] diazepin-6-on in 200 ecm Äthanol mit 10%igem Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert man bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Den Katalysator filtriert man ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und löst den Rückstand in Äthanol. Die Äthanollösung wird mit 6,43 ecm 9,1 normaler wäßriger Bromwasserstoffsäure behandelt, und das ausgefallene Hydrobromid von 5-(y-Methylaminopropyl)-5,7-dihydro-6H-dibenzo[d,fj [l,3]diazepirr - 6 - on kristallisiert man aus absolutem Äthanol um, wobei man das Salz erhält, das 1 Mol Äthanol aufweist; Fp. 214 bis 215°C.

Die freie Base 5-(y-Methylaminopropyl)-5,7-dihydro-6H-dibenzo[d,f][l,3]diazepin-6-on erhält man durch Behandeln der wäßrigen Lösung des Hydrobromids mit einem kleinen Überschuß Natriumhydroxid, Isolierung des Produktes aus der alkalischen Losung und Trocknen im Vakuum. Das Produkt erhält man als viskose Flüssigkeit, die nicht ohne Zersetzung destilliert werden kann.

Eine Lösung von 2,8 g 5-(y-Methylaminopropyl)-5,7-dihydro-6H-dibenzo[d,fJ [l,3]diazepin-6-on in 25 ecm Äthylacetat behandelt man mit 1,2 g Maleinsäure, und das anfallende Gemisch wird eingeengt, und das ausgefallene saure Salz von 5-(y-Methylaminopropyl) - 5,7 - dihydro - 6 H - dibenzo[d,fj [l,3]diazepin-6-on wird abfiltriert und aus Äthanoläther umkristallisiert; Fp. 165 bis 166°C.

Claims

Patentansprüche:

1. 5-(y-Alkylaminopropyl)-5,7-dihydro-6 H-dibenzo-[d,Fj[l,3] diazepin-6-on-derivate der allgemeinen Formel

H — N^{7 5}N- (CH₂)₃ — N

C
O