HU201020B

HU201020B - Process for producine new naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU201020B
Application number: HU874057A
Authority: HU
Inventors: Andreas Bomhard; Juergen Daemmgen; Norbert Hauel; Joachim Heider; Walter Kobinger; Christian Lillie; Berthold Narr; Klaus Noll; Manfred Psiorz
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-11
Publication date: 1990-09-28
Also published as: FI873934A0; DK476387A; AU605789B2; DD271517A5; NO873815L; NO873815D0; AU7829587A; IL83871A0; EP0259793A1; DK476387D0; DE3631013A1; PH25314A; JPS6379876A; FI873934A; ATE77818T1; PT85688A; KR880003913A; NZ221771A; PT85688B; HUT45019A

Description

(54) ELJÁRÁS ÜJ NAFTALINSZÁRMAZÉKOK ÉS EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás új naftil-származékok előállítására.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket állítják elő; a képletben η 1 vagy 2 egész szám,

A -CH2-, -CO-, -CH2CH2-, -CH = CH-, CH2CO-,-CH2CS-,-COCO-vagy OH csoport, -CH-COE alkiléncsoport,

G adott esetben szubsztituált alkiléncsoport,

L kötés vagy oxigénatom,

Rl és R2 alldl- vagy alkoxicsoport vagy együtt alkilén-dioxicsoport,

R4 alkilcsoport, és

R4, Rs és R« hidrogénatom, alkil-vagy alkoxicsoport.

A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, sánusztachikardiák és isémiás szívbetegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása.

0)

A leírás terjedelme: 15 oldal, 3 ábra

HU 201 020 B

-1HU 201020 Β

A találmány tárgya eljárás új naftil-származékok előállítására. Az 1548.844. számú brit szabadalmi leírás többek között ismerteti az (A) képletű vegyületet és fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóit, amelyek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, így enyhe vérnyomáscsökkentő hatás mellett elsősorban szelektív szívfrekvencia-csökkentő hatással rendelkeznek.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű naftil-származékok, valamint savaddíciós sói, kiváltképpen szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddíci6s sói még értékesebb farmakológiai tulajdonságokkal, elsősorban hosszantartó szívfrekvenciacsökkentő és a szív oxigénszükségletét csökkentő hatással rendelkeznek

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű naftil-származékoknak, és savaddiciós sóiknak, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető, gyógyszerészeti alkalmazásra megfelelő sóiknak és a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.

Az (I) általános képletben η 1 vagy 2 egész szám,

A -CH₂-, -CO-, -CH2CH2-, -CH = CH-, CH₂CO-,-CH₂CS-,-COCO-vagy OH csoport, -CH-COamelyeknél az x jelű atom mindig a fenilcsoporthoz kapcsolódik,

E 2-5 szénatomos alkiléncsoport,

G adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport,

L kötés vagy oxigénatom is, ha G adott esetben

1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport,

Rl és R₂ jelentése azonos vagy különböző lehet, így alkil- vagy alkoxicsoport, az alkilrészekben 1-3 szénatommal vagy Rí és R₂ együtt 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioá-csoport,

R31-3 szénatomos alkilcsoport,

R4 hidrogénatom vagy 2-helyzetfi 1-3 szénatomos alkilcsoport,

Rs hidrogénatom vagy 5-helyzetű 1-3 szénatomos alkilcsoport, és

Rí hidrogénatom vagy 6-helyzetű 1-3 szénatomos alkoxicsoport.

Az egyes csoportok jelentése például a következő lehet:

A, L és n a fenti jeientésűek,

Rl metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoácsoport,

R₂ metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxicsoport vagy az Rl csoporttal együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioácsoport,

R3 metil-, etil-, η-propil- vagy izopropilcsoport,

R4 hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil- vagy izopropilcsoport,

R5 hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil- vagy izopropilcsoport,

Rí hidrogénatom, metoxi-, etoxi-, n-propoávagy izopropoxicsoport.

E etilén-, η-propilén-, η-butilén-, 1-metil-etilén-,

1-etil-etilén-, 2-metil-etilén-, 2-etil-etilén-, 1-n-propil-etilén-, 1-metil-n-propilén-, 3-metil-n-propílén-, 1-etil-n-propilén- vagy 3-etil-n-propilén-csoportés

G metilén-, etilidén-, η-propilidén-, n-butilidén, 2-metil-propilídén-, etilén-, 1-metil-etilén-, 2-etiletilén-, 1-propil-etilén-, 2-metil-etilén-, 2-etil-etilén, n-propilén-, η-butilén-, n-pentilén-, 1-metil-npropilén-, 1-metil-butilén-, 1-metil-n-pentilén-, 1etil-n-propilén-, 2-etil-n-propilén-, 1-metil-n-butilén-, etilén-oxi-, η-propilén-oxi-, n-butilén-oávagy n-pentilén-oácsoport.

A találmán szerint előállított (I) általános képletű vegyületek a következők lehetnek:

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-amin o-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizoki nolin-l-on

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-2-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizokinolin

-1-on,

2- [N-metíl-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-et-2 -il)-amino-prop-3-il]-6,7-dimetoá-l,2,3,4-tetrahi droizokinolin-l-on,

3- [N-metiI-N-((6-metoá-naft-2-il)-et-2-iI)-ami no-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,4,5-tetrahidro-2H3-benzazepin-2-on,

2-[N-metil-N-((naft-2-oá)-but-4-il)-amino-pr op-3-il]-7,8-dimetoá-l,23,4-tetrahidroizokinolin

-1-on,

2- [N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino -prop-3-il]-6,7-dimetoá-l,23,4-tetrahidroízokino lm-l-on,

3- [N-metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-7,8-dimetoá-13,4,5-tetrahidro-2H-3-benzaz epin-2-on,

3-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-7,8-dünetoá-13A5-tetrahidro-2H-3-benzaz epin,

2-[N-metil-N-((6-metoá-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-il]-6,7-metilén-dioá-l,23,4-tetrahidro izokinolin-l-on,

2- [N-metil-N-((-naft-l-oá)-et-2-il)-amino-pro p-3-il]-5,6-dimetoá-ftálimidin,

3- [N-metil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-6,7-dimetoá-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-lon,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-prop

-3-il]-6,7-metilén-dioá-l,23,4-tetrahidroizokinol in-l-on,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-2-il)-amÍno-pr op-3-il]-ó,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-l

-on,

2-[N-metiI-N-((naft-2-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-6,7-metilén-dioá-l,2,3,4-tetrahidroizokinoli n-l-on,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroÍzokinolin

-1-on,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-3-Íl)-amino-pr op-3-il]-6,7-metilén-dioá-l,23,4-tetrahidroizoki nolin-l-on,

2-[N-metiI-N-((naft-2-il)-prop-3-iI)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetil-l,23,4-tetrahidroizokinolin-l

-on,

2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoá-naft-2-il)-et-2

-2HU 201020 Β

-il)-amino-prop-3-il]-6,7-metilén-dioxi-l,23,4-tct rahidroizokinolin-l-on,

2-[N-metil-N-((naft-2-oxi)-but-4-il)-amÍno-pr op-3-il]-6,7-metilén-dioxi-izokinolin-l-on,

2-[N-metíl-N-((6-metoxí-naft-2-íl)-et-2-íl)-ami no-prop-3-ilJ-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroizokin olin-l-on,

2- [N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino -prop-3-il]-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinoli n-l-on,

3- [N-metiI-N-((6-metoxi-5-inetíl-naft-2-il)-et-2 -il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,4,5-tetrahi dro-2H-benzazepin-2-on,

3-[N-metil-N((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino

-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,43-tetrahidro-2H-be nzazepin-2-on,

3-[N-metil-N-((2-naft-l-il)-et-2-il)-amino-pro p-3-il]-7,8-dimetoxi-13,4_r5-tefraíiidro-2H-benza zepin-2-on,

3-[N-metil-N-((naft-l-il)-prop-2-il)-amino-pr op-3-il]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-ben zazepin-2-on,

3-[N-metü-N-((naft-2-on)-but-4-íI)-amino-pr op-3-il]-73-dimetoxi-13,43-tetrahidro-2H-3-bcn zazepin-2-on,

3-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-aniin o-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,43-tetrahidro-2H-3

-benzazepin-2-on,

3-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2-iI)-amino-prop3-il]-7,8-dimetoxi-13-dihidro-2H-3-benzazepin,

3-[N-metíl-N-((naft-l-il)-et-2-ií)-ammo-prop3-il]-7,8-dimetoxi-13,4,5-tetrahidro-2H-3-benzaz epin-l,2-dion,

3-[N-metiI-N-((naft-l-il)-et-2-iI)-amíno-prop3-il]-7,8-dimetoxi-l-hidroxi-13,43-tetrahidro-2H

-3-benzazepin-2-on,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-metil)-amino-prop-3il]-5,6-dimetoxi-ftálimidin,

2-[N-metfl-N-((naft-2-il-OJd)-but-4-il)-ainino-p rop-3-il]-5,6-dimetoxi-ftálimidin,

2-[N-metíl-N-((naft-l-fl)-et-2-il)-aniino-prop3-il]-5,6-dimetoxi-ftáliniidin,

2-(N-metil-N-((5-metil-6-inetoxi-naft-2-il)-et-2

-il)-amino-prop-3-il]-5,6-dimetoxi-ftálimÍdin,

2- [N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino -prop-3-il]-5,6-dimetoxi-ftáIimidin,

3- [N-metíl-N-((naft-2-U)-et-2-íl)-ammo-prop3-il]-7,8-dimeíom-13,43-tetrahidro-2H-3-henzaz epin-2-on,

2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-et-2

-il)-amino-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahi droizokinolin,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino

-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokino lin,

2-[N-metil-N-((naft-2-03d)-but-4-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizokinolin,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-aniíno-prop3-il]-6,7-dimetil-133,4-tetrahidroizokinolin-l-on,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-amin o-prop-3-il]-6,7-dimetil-l,23,4-tetrahidroizokinol ín-l-on,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-2-il)-ammo-pr op-3-il]-6,7-metiIén-dioxi-1,2,3,4-tetrahidroizoki nolin-l-on,

2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-et-2 'il)-amino-prop-3-il]-6,7-dinietil-l,23,4-tctrahidr oizokinolin-l-on,

2-[N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizoki nolin-l-on,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino

-prop-3-il]-6,7-metilén-dioxi-133,4-tetrahidro-iz okinolin-l-on,

2-[N-metil-N-((naft-2-oxi)-but-4-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetiÍ-l,23,4-tetrahidroizokinolin-l

-on,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetoa-133,4-tetrahidroizokinolin

-1-on,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-metilén-dioxi-l,23,4-tetrahidroizoki nolin-l-on,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-prop-3-il)-aniino-pr op-3-il]-6,7-dimetil-l,23,4-tetrahidroizokinolin-l

-on,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizokinolin-lon,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-6,7-metilén-<fioá-133,4-tetnűiidroizokinoli n-l-on,

2-[N-metU-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-6,7-dimetíl-l,23,4-tetraliidroizokmolm-l-on,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-aniiiM>-prop3-il]-6,7-dimetO3d-l,23,4-tetrahidroizokinolin,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-6,7-metilén-dioxi-l,23,4-tetrahidroizokinoli n,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-6,7-dimetil-l,23,4-tetrahidroizokinolin,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-ct-2-il)-amino-prop3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetraliidroizokinolin,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-6,7-metilén-dioxi-l,2,3,4-tetrahidroizokÍnoli n,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,

2-[N-metil-N-((2-metíl-naft-l-il)-metil)-aniino

-prop-3-il]-6,7-dimetil-l,23,4-tetrahidroizokmoli n,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino

-prop-3-il]-6,7-metilén-dioxi-133,4-tetrahidroizo kinolin,

2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoxí-naft-2-il)-et-2

-il)-amino-prop-3-il]-6,7-dimetil-133,4-tetrahidr oizokinolín,

2-[N-metil-N-((5-metil-6-metori-naft-2-il)-et-2

-il)-amino-prop-3-il]~ó,7-metilén-dioxi-l,23,4-tet rahidroizokinolin,

2-[N-metil-N-((-6-inetoxi-naft-2-il)-et-2-il)-am ino-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizok inolin,

2-[N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-il]-6,7-metilén-dioM-133,4-tetrahidro izokinolin,

2-[N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-il]-6,7-dimetil-133,4-tetrahidroizokin olin,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-2-il)-amino-pr

-3HU 201020 Β op-3-il]-6,7-dimetoxi-1^3,4-tetraliidroizokinolin,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-metilén-dioxi-l,23,4-tetrahidroizoki nolin,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetil-133»4-tetrahidroizokinolin,

2-[N-metil-N-((naft-2-oxi)-but-4-il)-aimno-pr op-3-il]-metilén-dioxi-1^3,4-tetrahidroizokÍnolin,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokmolin,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-metilén-dioxi-l,2,3₎4-tetrahidroizoki nolin,

2-(N-metil-N-((naft-l-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetil-l,23,4-tetrahidroizokinolin,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetoá-l,23,4-tetrahidroizokinolin, 2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-2-il)-aniino-pr op-3-il]-6,7-metilén-diori-l,23,4-tetrahidroizoki nolin,

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-2-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinoliii,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-amin o-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizoki nolin,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-amin o-prop-3-il]-6,7-metilén-dioxi-lA3,4-tetraJiidroi zokinolin,

2- [N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-Íl)-amin o-prop-3-il]-6,7-dimetil-l,23,4-tetrahidroizokinol in,

3- [N-metíl-N-((6-metoxi-5-metíl-naft-2-il)-et-2 -il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetil-l,3,4,5-tetrahidr o-2H-3-benzazepin-2-on,

3-[N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-il]-7,8-metilén-dioxi-13,4>5-tetrahidro

-2H-3-benzazepin-2-on,

3-[N-metil-N-((6-metoM-naft-2-il)-prop-3-il)' amino-prop-3-il]-7,8-metilén-dioxi-13,4_r5-tetrah idro-2H-3-benzazepin-2-on,

2- [N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-amin o-et-2-il]-7,8-dimetil-13,4,5-tetrahidro-2H-3-ben zazepin-2-on,

3- [N-metil-N-((naft-2-oxi)-buí-4-il)-amino-pr op-3-il]-7,8-metilén-dioxi-13,43-tetrahidro-2H-3 -benzazepin-2-on,

3-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino

-prop-3-il]-7,8-dimetil-13,4,5-tetrahidro-2H-3-b enzazepin-2-on,

3-[N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-íl)-prop-3-il)amino-prop-3-il]-7,8-metilén-dioxi-13,43’tetrah idro-2H-3-benzazepin,

3-[N-metil-N-((naft-2-oxi)-but-4-il)-amÍno-pr op-3-il]-7,8-dimetil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benz azepin-2-on,

2-[N-metil-N-((6-metoxi-5-metil-naft-2-il)-et-2

-il)-amino-et-2-il]-7,8-metilén-dioxi-13,4,5-tetrah idro-2H-3-benzazepin-2-on,

2- [N-metil-N-((6-metoxi-5-metil-naft-2-il)-et-2 -il)-amino-et-2-il]-7,8-metilén-dioxi-13,43-tetrah idro-2H-3-benzazepin,

3- [N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-il]-7,8-dimetü-13,4,5-tetrahidro-2H-3 -benzazepin-2-on,

3-[N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-il]-7,8-dimetil-13,43-tetrahidro-2H-3

-benzazepin,

2- [N-metfl-N-((naft-l-íl)-et-2-il)-amino-et-2-il ]-7,8-metílén-dioxi-13,43-tetrahidro-2H-3-benza zepin-2-on,

3- [N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-amin o-prop-3-il]-7,8-metilén-dioxi-13,43-tetrahi<íro2H-3-benzazepin-2-on,

3-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-amm 10 o-prop-3-il]-7,8-nietilén-dioxi-13,43-tetraliidro2H-3-benzazepin,

2-[N-metU-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-et-2-il]-5-metil-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-amin 15 o-et-2-il]-5-metil-13-dihidroizoindol,

2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-et-2

-U)-amino-et-2-ilj-5,6-dinietil-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-et-2-il)-amin o-et-2-il]-5,6-dimetil-l,3-dihidroizoindol,

2-[N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-et-2-il]-5,6-metilén-dioxi-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoH-naft-2-il)-et-2

-il)-amino-et-2-il]-5,6-metilén-dioxi-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-et-2-i 25 l)-amino-et-2-il]-5,6-metilén-dioxi-13-dihidroizo indol,

2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-et-2

-il)-ammo-et-2-il]-5,6-metilén-dioxi-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-et-2 30 -il)-amino-prop-3-il]-5,6-dimetil-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-5,6-metilén-dioxi-ftálimidm,

2-[N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-il]-5,6-metilén-dioxi-13-dÍhidro-izoin dől,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-prop-3-il)-a mino-et-2-il]-5,6-dimetil-ftálimidin,

2-[N-metíl-N-((6-metoxi-naft-2-il)-but-4-il)-a mino-prop-3-il]-5,6-dimetil-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-but-4-il)-aini no-prop-3-il]-5,6-dimetil-ftálimidin,

2-[N-metU-N-((6-metoxi-naft-2-il)-but-4-il)-a míno-prop-3-il]-5,6-metilén-dioxi-ftálimidin,

2-[N-metil-((5-metíl-6-metoxi-naft-2-il)-oxibut 45 -4-il)-amino-prop-3-il]-5,6-metilén-dioxi-ftálimid in,

2-[N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-OMprop-3-i

l)-amino-et-2-il]-5,6-dimetoxi-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-oriprop-3-i 50 l)-amino-et-2-il]-5,6-dimeto3Ó-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((6-meto»-naft-2-il)-oxiprop-3-i

l)-amino-prop-3-il]-5,6-dimetoxi-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-O3dprop-3-il)-aminoprop-l-il]-5,6-dimetilén-dioxi-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-pent-5-il)-amino-et-2 -il]-5,6-dimetil-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((naft-l-il)-pent-5-il)-amino-et-2

-il]-5,6-dimetil-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-pent-5-il)-am 60 ino-et-2-il]-5,6-metilén-dioxi-ftáliniidin,

2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-pent-5-il)-am ino-prop-3-il]-5,6-dimetil-ftálimidin,

2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-pen t-5-il)-amino-prop-3-il]-5,6-metilén-dioxi-ftálimid in.

-4HU 201020 Β

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

A, L és n a fenti jelentésűek,

E etilén- vagy n-propiléncsoport,

G adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 14 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport,

Rl metil- vagy metoxicsoport,

R2 metil- vagy metoxicsoport vagy Rí és R2 együtt metilén-dioxicsoport,

R3 metilcsoport,

R4 hidrogénatom vagy metilcsoport,

R5 hidrogénatom vagy metilcsoport,

Ró hidrogénatom vagy metoxicsoport, valamint ezek savaddiciós sói.

Kiváltképpen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében η 1 vagy 2 egész szám,

A -CH2-, -CO- vagy -CH2CO- csoport,

E n-propiléncsoport,

G etiléncsoport,

L kötés,

Rl és R2 mindegyike metoxicsoport vagy együtt metilén-dioxicsoport,

R3 metilcsoport,

R4 hidrogénatom,

R5 hidrogénatom vagy metilcsoport, és Ró hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, valamint ezek savaddiciós sói.

Az új (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következő eljárásokkal állítjuk elő.

^a) Egy (Π) általános képletű vegyületet egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben Rí, R2, R4, Rs, Ró, A, G, L és n az (I) általános képletre megadott jelentésűek, az Ui és Vi csoportok közül az egyik egy R3-NH-csoport, amelyben R3 az (I) általános képletre megadott jelentésű és azUi és Vi csoportok közül a másik nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy egy szulfonil-oxicsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metánszuifonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, ptoluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxicsoport.

A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, (gy acetonban, dietil-éterben, metil-formamidban, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrofurán keverékben, dioxánban vagy az alkalmazott (II) és/vagy (III) általános képletű vegyület feleslegében végezzük, adott esetben savelvonószer, például egy alkoholét, így kálium-terc-butilát, egy alkáli-hidroxid, (gy nátrium- vagy kálium-hidroxid, egy alkáli-karbonát, így kálium-karbonát, egy alkáli-amid, így nátriumamid, egy alkáli-hidrid, így nátrium-hidrid, egy tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amikoris az utóbbiak egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak; vagy egy reakciót gyorsító szer, így kálium-jodid jelenlétében, a nukleofil kicserélhető csoport reakcióképessége szerint célszerűen 0-150 ’C, előnyösen 50-120 ’C hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén. A reakció azonban oldószer nélkül is elvégezhető. A reakció kiváltképpen előnyösen végezhető egy tercier szerves bázis jelenlétében vagy egy alkalmazott (II) vagy (III) általános képletű amin feleslegében.

b) Egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, R2, A és n az (I) általános képletre megadott jelentésűek — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R3, R4, R$, Ró, E, G és L az (I) általános képletre megadott jelentésűek és Zi nukleofil kilépőcsoport, így egy halogénatom vagy egy szulfonil-oricsoport, például klór-, brómvagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxicsoport — reagáltatunk.

A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, (gy metil-formamidban, dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrofurán keverékben vagy dioxánban végezzük, savelvonó szer, például egy alkoholát, így káliumterc-butilát, egy alkáli-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, egy alkáli-karbonát, így káliumkarbonát, egy alkáli-amid, így nátrium-amid vagy egy alkáli-hidrid, így nátrium-hidrid jelenlétében, célszerűen 0-150 ’C, előnyösen 0-50 ’C hőmérsékleten.

c) Egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyület jelenlétében — a képletekben Rí, R2, R4, Rs, Ró, A, E, G, L és n az (I) általános képletre megadott jelentésűek, az U2 és V2 csoportok egyike egy Ra-NH- általános képletű csoport, amelyben R3 az (I) általános képletre megadott jelentésű és az U2 és V2 csoportok közül a másik a G vagy E csoport szomszédos szénatomjának egy hidrogénatomjával (E és G az (I) általános képletre megadott jelentésűek) oxigénatomot jelent — reduktív aminálásnak vetünk alá.

A redukciót megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, etil-acetátban vagy etanol/etil-acetát keverékben végezzük egy fémhidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel, diboránnal, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy borán/dimetil-szulfiddal, előnyösen nátrium-bór-hidriddel vagy hidrogénnel hidrogénező katalizátor, így platina, palládium/szén vagy Raney-nikkel jelenlétében 1-5 bar hidrogénnyomáson vagy hidrazinnaí, hidrogénező katalizátor, Így platina, palládium/szén vagy Raneynikkel jelenlétében, 0-50 ’C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Ha a redukciót egy komplex fém-hidriddel így lítium-alumínium-hidriddel, diboránnal vagy borán/dimetil-szulfiddal végezzük, úgy az A csoportban lévő karbonilcsoport metiléncsoporttá redukálható, vagy katalitikus hidrogénezés esetében az A csoportban jelenlévő kettős kötés is redukálható.

d) Egy (VIII) általános képletű savamidot — a képletben Rí, R2, R3, R4, Rs, Ró, A, L és n az (I) általános képletre megadott jelentésű, az Ei és Gi csoportok egyike azonos E vagy G (I) általános képlet szerinti jelentésével és az Ei és Gi csoportok közül a másik ugyancsak azonos az E vagy G csoport (I) általános képlet szerinti jelentésével, emellett azonban a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot karbonilcsoportnak kell helyettesíteni — redukálunk.

A redukciót előnyösen megfeleld oldószerben, így metanolban, etanolban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban végezzük, fémhidrid, így nátrium5

-5HU 201020 Β bór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid, diborán, borán/dimetil-szulfid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, előnyösen nátrium-bór-hidriddel, metanolban vagy etanolban, 0-40 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Ha a redukciót egy komplex fém-hidriddel, igy lítium-alumínium-hidriddel, diboránnal vagy borán/dimctil-szulfiddal végezzük, akkor az A csoportban jelenlévő karbonilcsoport egyidejűleg metiléncsoporttá redukálható.

e) Olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyek képletében A egy -CH₂CS-csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet—a képletben Rí, R₂, R3, R4, Rs, Rí, E, G, L és n az (I) általános képletre megadott jelentésű — ként bevezető szerrel reagáltatunk.

A reakciót a ként bevezető szerrel, igy foszforpentaszuifiddal vagy 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-13ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal, célszerűen oldószerben, így toluolban vagy dióiban, 50-150 ’C hőmérsékleten, például a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük.

f) Olyan (I) általános képletű vegyüietek előállításira, amelyek képletében a -G-L-csoport adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált etiléncsoport, egy (X) általános képletű vegyületet—a képletben Rl, R2, R3, A, E és n az (I) általános képletre megadott jelentésűek — egy (XI) általános képletű vinilvegyülettel — a képletben R4, Rs és Re az (I) általános képletre megadott jelentésű, az R7 és Rs csoportok közül az egyik hidrogénatom és az R7 és Rs csoportok közül a másik 1-3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk.

A reakciót előnyösen oldószerben, így metanolban, etanolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, 0-50 ’C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeveréket szobahőmérsékleten állni hagyva végezzük.

g) Olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyek képletében A -XH2-, -CH₂CH₂vagy-CH=CH-csoport és n= 1, egy (XII) általános képletű vegyeletet — a képletben Rí, R2, R3, R», Rs, R<j, A, E, G és L az (I) általános képletre megadott jelentésű — redukálunk.

A redukciót előnyösen fém-hidriddel, így lítiumalumínium-hidriddel vagy diboránnal vagy diborán és egy tioéter komplexévek például borán/dimetilszulfid komplexszel végezzük, megfelelő oldószerben, igy dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, 050 ’C, előnyösen 10-25 ’C hőmérsékleten. Ilyenkor az A csoportban jelenlévő karbonilcsoportot egyidejűleg metiléncsoporttá redukáljuk.

A fent ismertetett reakcióknál az adott esetben jelenlévő reaktív csoportokat, így amino- vagy iminocsoportokat, a reakció alatt a szokásos védőcsoportokkal —amelyeket a reakció elvégzése után új ra lehasítunk — megvédhetjük.

Védőcsoportként egy hidroxicsoporthoz például a trimetil-szilil-, acetil-, benoil-, bénái- vagy tetrahidropiranil-csoport és egy imino- vagy aminocsoporthoz például az acetil-, benzoil-, etoá-karbonil- vagy benzilcsoport vehető számításba.

Egy alkalmazott védőcsoport adott esetben történő lehasítását előnyösen hidrolitikusan végezzük vizes oldószerben, például vízben, izopropanotyvíz, tetrahidrofurán/víz vagy dioxán/víz keverékben, sav, így sósav vagy kénsav vagy egy alkáli-bázis, így nátrium-hidroád vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0-100 ’C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén. Egy benzilcsoport lehasítását előnyösen hidrogenolízissel, például hidrogénnel, katalizátor, így palládium/szén jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben végezzük, adott esetben sav, így sósav hozzáadásával, 0-50 ’C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és 17 bar, előnyösen 3-5 bar hidrogénnyomáson.

Az (I) általános képletű vegyületeket — amennyiben ezek királis centrummal rendelkeznek — a szokásos eljárásokkal, például oszlopkromatográfiával diasztereomerjeikre és az egyik királis fázis oszlopkromatográfiájával vagy optikailag aktív savakkal, például D- vagy L-monometil-borkősawal, D- vagy L-diacetil-borkósawal, D- vagy Lborkósawal, D- vagy L-tejsawal vagy D- vagy Lkámforsawal végzett kristályosítással enantiomerjeikre szétválaszthatjuk.

Az előállított (I) általános képletű vegyüietek átalakíthatók továbbá savaddíciós sóikká, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető, gyógyszerészeti alkalmazásra megfelelő savaddíciós sóikká. Erre a célra megfelelő savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav.

A kiindulási anyagokként használt (Π)-(ΠΙ) általános képletű vegyüietek részben az irodalomból ismertek, részben ismert eljárásokkal előállíthatók.

így például egy (IV) általános képletű, a 3-helyzetben szubsztituálatlan benzazepint úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő vegyületet ciklizálunk, például egy (XIII) általános képletű vegyületet vagy egy (XIV) általános képletű vegyületet ciklizálunk, adott esetben az így kapott vegyületet katalitikusán hidrogénezzük és/vagy a karbonilcsoportot például jégecetben nátrium-bór-hidriddel redukáljuk [EPA1 0.007.070, EP-A1 0.065.229. és EP-A1 0.109.639. számú európai szabadalmi bejelentések] és/vagy oxidáljuk, például szelén-dioxiddal; vagy egy megfelelően szubsztituált fenil-etil-amint klórecetsav-kloriddal reagáltatunk és az így kapott vegyületet ciklizáljuk (Tetrahedron Letters 21,1393 (1980)].

Egy (IV) általános képletű izokinolin-l-ont úgy állítunk eló, hogy egy megfelelően szubsztituált fenil-etil-amint klór-hangyasav-észterrel reagáltatunk, és az így kapott vegyületet ciklizáljuk [Helv. Chim. Acta 47,2092 (1964)], illetve egy megfelelően szubsztituált β-fenil-propionsavat izocianáttá alakítunk, majd az így kapott vegyületet ciklizáljuk [Chem. Pharm. BuU. Jap. 24,2976 (1979)].

Egy (Π) általános képletű ftálimidint vagy egy (IV) általános képletű ΙΗ-ftálimidint úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő ftálimidet például cinkporral, jégecetben redukálunk.

Egy (II), (VI) és (X) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy megfelelő halogén-alkánnal alkilezünk, és az így kapott vegyületet egy adott

-6HU 201020 esetben ezt kővetően egy megfelelő aminnal reagáltatjuk.

Egy (ΠΙ) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő hidroxivegyületet egy megfelelő szulfonsav-halogeniddel vagy egy megfelelő halogénező szerrel reagáltatunk, és adott esetben az (gy kapott vegyületet egy megfelelő aminnal reagáltatjuk, emellett egy ily módon előállított (VII) általános képletű aminovegyületet egy megfelelő dihalogén-alkánnal reagáltatva egy (V) általános képletű vegyületté alakíthatunk.

Egy (VI) általános képletű karbonilvegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy megfelelő halogén-alkanollal reagáltatunk; és egy (VII) általános képletű karbonilvegyületet úgy, hogy egy megfelelő hidroxivegyületet oxidálunk.

Egy (Vin) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő amint egy megfelelő karbonsavval reagáltatunk; egy (IX) vagy (XII) általános képletű vegyületet úgy, hogy egy megfelelő iminovegyületet egy megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatunk; és egy (X) általános képletű vinilvegyűletet úgy, hogy egy megfelelő hidroxivegyületet dehidratálunk.

Amint azt a bevezetésben már említettük, az új (I) általános képletű vegyületek és szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddíciős sóik értékes farmakológiai tulajdonságokat, elsősorban csekély centrális mellékhatások mellett igen hosszan tartó szívfrekvencia-csökkentő hatást, valamint a szív oxigénszükségletét csökkentő hatást mutatnak.

Biológiai tulajdonságaikra például a következő vegyületeket vizsgáltuk meg:

A = 3-[N-metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)amÍno-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro2H-3-benzazepin-2-on,

B = 3-[N-metil-N-((6-metoxi-5-metil-naft-2-il)et-2-il)-ammo-prop-3-ü]-7,8-dimetoxi-l,3,43-tet rahidro-2H-benzazepin-2-on,

C = 3-[N-metil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-aminoprop-3-il]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-ben zazepin-2-on,

D = 2-[N-metil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-aminoprop-3-il]-ó,7-metilén-dioxi-l,23,4-tetrahidroizo kinolin-l-on-hidroklorid és

E = 2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)et-2-il)-amino-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tet rahidro-izokinolin-l-on-hidroklorid.

A szívfrekvenciára gyakorolt hatás patkányoknál

A vizsgálandó anyagok hatását a szívfrekvenciára dózisonként kél átlagosan 250-300 g súlyú patkányon vizsgáltuk. A vizsgálathoz a patkányokat 50 mg/kg i.p. és 20 mg/kg s.c. pentabarbitállal narkotizáltuk. A vizsgálandó anyagokat vizes oldatban a véna jugularisba injiciáltuk (0,1 ml/100 g).

A vérnyomást az artéria carotisba kötött kanülön át mértük, és a szívfrekvenciát tűelektródákkal elnevezett EKG-ból (Π. vagy III. elvezetés) regisztráltuk. Az állatok szívfrekvenciája a kontrollperiódusban 350-400 ütés/perc (S/perc).

A kapott értékeket az alábbi táblázat szemlélteti:

Vegyület Dózis	Szívírekvenciacsökkenés, 20 perccel a vegyület beadása után mérve (S/perc)
	(^mg^g)
A	5,0	-184
B	5,0	-177
C	5,0	-170
D	5,0	-163
E	5,0	-91

A találmány szerint előállított vegyületek terápiásán dózisokban semmiféle toxikus mellékhatást nem mutatnak. így például az A-E vegyületek intravénás beadásánál még a 20 mg/kg, egereknél nagy' dózisnál sem voltak toxikus mellékhatások mégis gyelhetők, kivéve a csekély nyugtató hatást.

A találmány szerint előállított vegyületek farma kológiai tulajdonságaik alapján különböző eredetű szinusztachikardiák kezelésére és isémiás szívbe tegségek megelőzésére és kezelésére használható’

A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis célszerűen egyszer vagy kétszer naponta 0,01-0,2 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,03-0,15 mg/kg testtömeg. Erre a célra a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint szervetlr vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elvi selhető savaddiciós sóik, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, egy vagy több közömbös, szokásos hordozóanyaggal és/vagy hígftószerrr például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcv korral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval borkősawal, vízzel, víz/etanol, víz/gliverin, víz/szo? bit, víz/pohetilén-glikol keverékkel, propilénglikol ial, karboxi-metil-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így kemény zsiradékkal vagy ezek megfelelő keverékeivel a szokásos galenusi készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká kanalas orvosságokká vagy kúpokká feldolgozhatok.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik.

2-[N-Metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-arnino

-prop-3-il]-6,7-dimetaá-l,2,3,4-tetnthidroizokinoli n-l-on-hidroklorid

1,13 g (4 mmól) 2-(3-klór-propil)-6,7-dimetoxi

133.4-tetrahidroizokinolin-l-on, 1,04 g (4,4 mmól. N-metil-2-(2-metil-naft-l-il)-eti.-amin-hidrokloriG és 13 ml N-etil-diizopropil-amin keverékét 2 órán át visszafolyatással melegítjük. A feleslegben lévő N-etil-diizopropil-amint vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és 2 m nátrium-hidroxid keverékében feloldjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szul fáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 g kovasavgél-oszlop (0,062-0,2 mm) először metilén-dikloriddal, majd 5%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk. A termék hidrokloridját acetonos ol-7HU 201020 Β datból éteres sósavval kicsapjuk és acetonból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 0,67 g (34,7%).

Olvadáspont: 130-132 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 69,62, H: 7,20, N: 5,80, Cl: 7,34%, talált: C: 69,53, H: 7,46, N: 5,84, Cl: 7,64%.

2. példa

2-[N-Metil-N-((-naft-2-il)-prop-2-il)-amino-p rop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizokinoIi n-l-on-hidroklorid

0,83 g (4 mmól) 6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizokinolin-l-ont 15 ml dimetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 0,49 g (4,4 mmól) kálium-terc-butilátot adunk. A káliumsó exoterm reakció után (körülbelül 40 °C-ig) körülbelül 30 perc múlva kiválik. A reakcióelegyet 0 ’Cra lehűtjük és 1,4 g (4,4 mmól) 3-[N-metil-(naft-2il)-prop-2-il-amino]-propil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet 4 óra múlva fenti hőmérsékleten jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon (0,063-0,2 mm) először metilén-dikloriddal, majd 5%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk. A terméket acetonban oldjuk, a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és acetonból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 0,65 g (33,7%).

Olvadáspont: 133-135’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 69,62, H: 7,30, N: 5,80, Cl: 7,34%, talált: C: 69,35, H: 7,41, N: 5,89, Cl: 7,52%.

3. példa

2-[N-Metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-et2-il)-amino-prop-3-il]-6,7-diinetoxi-l,23,4-tetrah idroizokinolm-l-on-hidroklorid

0,83 g (4 mmól) 6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizoÚnolin-l-ont 15 ml dimetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 0,49 g (4,4 mmól) kálium-terc-butilátot adunk. A káliumsó exoterm reakció után (körülbelül 40 ’C-ig) körülbelül 30 perc múlva kiválik. Az elegyet 0 ’C-ra lehűtjük és 1,9 g (4,4 mmól) benzolszulfonsav-3-[Nmetil-((5-metíí-6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-propil -aminoj-propil-észtert adunk hozzá. A reakcióeleget 4 órán át a fenti hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és kovasavgél-oszlopon (0,063-0,02 mm) először metiléndikloriddal, majd 5%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk. A termék acetonos oldatából a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és acetonból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 0,45 g (21,9%).

Olvadáspont: 187-189 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 67,89, H: 7,27, N: 5,46, Cl: 7,91%, talált: C: 67,70, H: 7,28, N: 5,44, Cl.: 6,88%.

4. példa

3-[N-Metíl-N-((6-metOM-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-íl]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahÍdro-2H3-benzazepin-2-on

0,66 g (23 mmól) 2-(2-bróm-etil)-6-metOM-naftalin és 1,46 g (5 mmól) 3-(N-metil-amino-prop-3il)-7,8-dimetoxi-13,43-tetrahidro-2H-3-benzaze pin-2-on keverékét 90 percig 101 ’C-on tartjuk. A nyersterméket lehűtjük és 70 g alumínium-oxidon (semleges, II-ΙΠ aktivitású) először metilén-dikloriddal, majd 035%-ig növekedő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk.

Kitermelés: 0,45 g (37,8%).

Olvadáspont: 93-96 ’C.

Etetni összetétel:

számított: C: 73,08, H: 7,61, N: 5,88%, talált: C: 73,20, H: 738, N: 5,71%.

5. példa

2-[N-Metil-N-((naft-2-oxi)-but-4-il)-amino-pr op-3-il]-7,8-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizokinolin

-1-on-hidroklorid

1,05 g (4 mmól) 2-(2-formil-etil)-6,7-dimetoxi1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-l-ont és 0,92 g (4 mmól) N-metil-4-(naft-2-oxi)-butil-amint 50 ml etanolban, 0,2 g 10%-os palládiiun/szén jelenlétében 70 ’C-on és 5 bar nyomáson a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A termék acetonos oldatából a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és aceton/éter keverékéből átkristályosítjuk.

Kitermelés: 0,6 g (60%).

Olvadáspont: 135-136’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 67,89, H: 7,27, N: 5,46, Cl: 6,91%, talált: C: 67,81, H: 7,22, N: 5,42, Ch 6,79%.

A redukciót nátrium-bór-hidriddel etanolban, szobahőmérsékleten vagy a reakciókeverék forráspontján is elvégezhetjük.

2-[N-Metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-aminoprop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin

-1-on-hidroklorid

a) 2-[N-Metil-N-(2-metil-naft-l-il)-amido-prop3-il}-6,7-dimetaxi-l,2,3,4-tetrahidmiz(^dnolin-l-on

0,82 g (4,4 mmól) 2-metil-l-naftoesav 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,71 g (4,4 mmól) N.N’-karbonil-diimidazolt adunk. A sav imidazolidja körülbelül 30 perc alatt, szénsav fejlődése közben képződik A reakciókeverékhez 1,06 g (4 mmól) 2-[N-metil-amino-prop-3-il]-6,7-dimetoxi1^3,4-tetrahidroizokinolin-l-ont adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 2 m nátrium-hidroxid és metilén-diklorid keverékéven feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

Kitermelés (nyerstermék): 13 g (673%).

b) 2-[N-MetU-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino-prop-3-ü]-6,7-dimetaxi-],2,3,4-tetrahidmizokin olin-l-on-hidroklorid g (3 mmól) 2-[N-metil-N-(2-metil-naft-l-il)amido-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroi zokinolin-l-on 50 ml tetrahidrofuránnal készített

-8HU 201020 Β oldatához 4/5 ml 1 mólos tetrahidrofurános borántetrahidrofurán komplexet adunk, és az elegyhez keverés közben szobahőmérsékleten 0,55 ml (4,5 mmól) bórtrifluorid-dietiléterát-komplexet csepegtetünk. 3 óra reakcióidő után az elegyhez 5 ml 6 m sósavat adunk, 1/2 órán 61 visszafolyatással melegítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó vizes részt 2 m nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és kovasavgél-oszlopon (0,063-03 ^mm) először metiléndikloriddal, majd 5%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk. A termék acetonos oldatából a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és acetonból átkristályositjuk.

Kitermelés: 0,21 g (103%).

Olvadáspont: 187-189 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 69,15, H: 7,09, N: 5,97, Cl: 756%, talált: C: 69,00, H: 730, N: 6,12, Cl.: 7,49%.

7. példa

3-[N-Metil-N-((naft-l-il)-et-2-iI)-amino-prop3-il]-7,8-dimetoxi-13,45-tetrahidro-2H-3-benzaz epin-2-tion

1,34 g (3 mmól) 3-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,45-tetrahid ro-2H-3-benzazepin-2-on és 0,61 g (15 mmól) 2,4bisz(4-metoxi-feml)-13-ditia-2,4-difoszfán-2,4-di szulfid keverékét 10 ml toluolban 90 percig visszafolyatással melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 120 g alumíniumoxidon (semleges, Π-III aktivitású) először metilén-dikloriddal, majd 03%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk.

Kitermelés: 0,97 g (69,8%).

Elemi összetétel:

számított: C: 72,68, H: 7,41, N: 6,05, S: 6,93%, talált: C: 7252, H: 7,35, N: 6,33, S: 7,10%.

Rf-érték: 0,8 (alumínium-oxid, semleges; metiléndiklorid/etanol= 19:1).

8. példa

3-[N-Metil-N-((naft-l-il)-amino-prop-3-il]-7,8

-dimetoxi-13»4»54etrahidro-2H-3-benzazepin-di hidroklorid

2,23 g (5 mmól) 3-[N-metil-N-((naft-l-il)-et-2il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,45-tetraliid ro-2H-3-bénzazepm-2-ont és 057 g (15 mmól) lítium-alumínium-ludridet 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban 7 órán át visszafolyatással forralunk. A reakcióeleget ezután lehűtjük, 057 ml vizet,057 ml 10%-os nátrium-hidroxidot és 1,71 ml vizet adunk hozzá, leszfvatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot 180 g alumíniumoxidon (semleges, II—III aktivitású) először metilén-dikloriddal, majd 3%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk. A termék acetonos oldatából a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk.

Kitermelés: 0,96 g (37,9%).

Olvadáspont bomlás közben: 289-290 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 6653, H: 758, N: 554, Ct 14,03%, -talált: C: 6650, H: 7,62, N: 5,47,0:1435%.

9. példa

2-[N-Metil-N-((6-metoxi-naft-2-íl)-et-2-íl)-ami no-prop-3-il]-6,7-metilén-dioxi-133>4-tetrahidro izokinolin-l-on-hidroklorid

1,4 g (5 mmól) 2-[N-metíl-amino-prop-3-il]-6,7metilén-dioxi-13,45-tetrahidroizokinolin-l-ont 20 ml metanolban feloldunk, és az oldathoz 1 g (55 mmól) 6-metoxi-2-vinil-naftalint adunk. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon (0,063-0,2 mm) először metilén-dikloriddal, majd 5%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metiléndikloriddal tisztítjuk. A terméket acetonban oldjuk, a hidrokloridot éteres sósavval kicsapjuk és aceton/éter keverékből átkristályositjuk.

Kitermelés: 038 g (11,6%).

Olvadáspont: 205-207 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 67,14, H: 6,47, N: 5,80, Cl: 754%, talált: C: 66,90, H: 6,58, N: 5,72, Cl: 7,38%.

10. példa

2- N-[Metil-N-((naft-l-oxi)-et-2-il)-amino-pro p-3-il]-5,6-dimetoxi-ftálimidin

850 mg (1,9 mmól) 2-[N-metil-N-((naft-l-oxi)et-2-il)-amino-prop-3-il]-5,6-dimetoxi-ftálimidet 10 ml jégecetben feloldunk. Az oldathoz 900 mg (13,8 mmól) cinkport adunk és keverés közben 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 15 tö~ meg%-os nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, koncentráljuk és kovasavgél-flash-oszlopon, eluensként metilén-diklorid/metanol keverékkel tisztítjuk, Így 460 mg (56%) sárga olajat kapunk. Ezt az olajat vízmentes metanolban feloldjuk, és a tennék hidrokloridját éteres sósavval kicsapjuk.

Kitermelés: 380 mg (42%).

Rf-érték (a bázisé): 0,35 (kovasavgél, metiléndiklorid/metanol= 9:1).

11. példa

3- [N-Metil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-6,7-dimetoxi-135,4-tetrahidroízokmoUn-lon-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet 3-(3-klór-propil)-6,7dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizokinolin-l-onból és N-metil-2-(náft-2-il)-etil-aminból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 50,8%.

Olvadáspont: 163-165 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 69,14, H: 7,09, N: 5,97, Cl: 756%, talált: C: 68,91, H: 6,95, N: 6,18, Cl: 735%.

12. példa

2-[N-Metil-N-((2-metiI-naft-l-íl)-et-2-il)-prop

-3-il]-6,7-metilén-dioxi-l,23,4-tetrahidroizokinol in-l-on-hidroklorid

A dm szerinti vegyületet 2-(3-kl6r-propil)-6,7-9HU 201020 Β metilén-dioxi-l,23,4-tetrahidroizokinolin-l-on-h idrokloridból és N-metil-2-(2-metil-naft-l-il)-etilaminból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 36,6%.

Olvadáspont: 168-170 °C.

Elemi összetétel:

számított: C: 69,44, H: 6,69, N: 5,99, Cl: 7,59%, talált: C: 6934, H: 6,79, N: 6,00, Cl: 7,78%.

13. példa

2-[N-Metil-N-((naft-2-il)-prop-2-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetil-l,23,4-tetrahidroizokinolin-l

-on

A cím szerinti vegyületet 2(3-klór-propil)-6,7dimetil-1,23,4-tetrahidroizokinolin-l-onból és Nmetil-2-(naft-2-il)-propil-aminból állítjuk elő az 1. példa szerint.

Kitermelés: 45,9%.

Olvadáspont: 114-116’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 81,12, H: 8,27, N: 6,76%, talált C: 80,92, H: 8,06, N: 6,70%.

14. példa

2-[N-Mctil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-amIno-prop3-il]-ó,7-metilén-dioxi-l,23,4-tetrahidroizokmoli n-l-on-hidroklorid

A dm szerinti vegyületet 2-(3-klór-propil)-6,7metilén-dioxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-l-onból és N-metil-2-(naft-2-il)-etil-aminból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 40,7%.

Olvadáspont: 188-190 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 69,09, H: 6,24, N: 6,19, Cl: 7,84%, talált: C: 69,08, H: 6,60, N: 6,08, Cl: 8,08%.

15. példa

2-[N-metil-N-((naft-2-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetoxi-133»4-tetrahidroizokinolm

-1-on-hidroklorid

A dm szerinti vegyületet 2-(3-klór-propil)-6,7dimetoxi-l,23>4-tetrahidroizokinolin-l-onból és N-metil-3-(naft-2-il)-propil-aminból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 26%.

Olvadáspont: 76-78 ^eC.

Elemi összetétel:

számított: C: 69,62, H: 730, N: 5,80, CL· 734%, talált: C: 6930, H: 7,18, N: 5,60, Cl: 731%.

16. példa

2-[N-Metil-N-((naft-2-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-metilén-dioxi-l,23,4-tetrahidroizoki nolin- 1-on-hidroklorid

A dm szermti vegyületet 2-(3-klór-propil)-6,7metilén-dioxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-l-onból és N-metil-3-(naft-2-il)-propil-aminból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 17,8%.

Olvadáspont: 74-78 ’C.

Elemi összetétel számított: C: 69,44, H: 6,69, N: 5,99, Cl.: 739%, talált: C: 6930, H: 6,69, N: 5,98, Cl: 7,49%.

17. példa

2-[N-Metil-N-((naft-2-il)-prop-3-il)-amino-pr op-3-il]-6,7-dimetil-l,23,4-tetrahidroizokinolin-l

-on-hidroklorid

A dm szermti vegyületet 2-(3-klör-propil)-6,7dimetil-1,23,4-tetrahidroizokinolin-l-onból és Nmetil-3-(naft-2-il)-propil-aminból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 26,1%.

Olvadáspont: 148-149’C.

Elemi összetétel* számított: C: 7437, H: 7,82, N: 6,21, Cl: 7,86%, talált: C: 7437, H: 7,64, N: 6,21, CL· 7,91%.

18. példa

2-[N-Metil-N-((5-metil-6-meton-naft-2-il)-et2-il)-amino-prop-3-il]-6,7-metilén-dioxi-l,23,4-te trahidroizokinolin-1-on-hidroklorid

A dm szermti vegyületet 2-(3-klór-propil)-6,7metilén-dioxi-133>4-tetrahidroizokinolin-l-onból és N-metil-2-(5-metíl-6-metoxi-naft-2-Íl)-etilaminból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 27%.

Olvadáspont: 234-236 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 67,66, H: 6,69, N: 5,63, CL· 7,13%, talált: C: 67,70, H: 639, N: 5,60, Cl: 7,22%.

19. példa

2-[N-Metil-N-((naft-2-oxi)-but-4-il)-ammo-pr op-3-il]-6,7-metilén-dioxi-izokmolm-l-on-hidrok lórid

A dm szermti vegyületet 2-(3-klór-propil)-6,7metilén-dioxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-l-onból és N-metil-4-(naft-2-oxi)-butil-amínból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 31%.

Olvadáspont: 157-160’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 67,66, H: 6,69, N: 5,63, Cl: 7,13%, talált: C: 67,60, H: 6,67, N: 5,63, Cl: 733%.

20. példa

2-[N-Metil-N-((6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ami no-prop-3-il]-6,7-dimetil-l,23,4-tetrahidroizokin olin-l-on-hidroklorid

A cím szermti vegyületet 2-(3-kl6r-propil)-6,7dimetil-1,23,4-tetrahidroizokinolin-l-onból és Nmetil-2-(6-metoxi-naft-2-il)-etil-aminból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 28,4%.

Olvadáspont: 212-214’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 72,01, H: 735, N: 6,00, Cl: 739%, talált: C: 71,80, H: 7,40, N: 5,96, Cl.: 7,64%.

21. példa

2-[N-Metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino

-prop-3-il]-6,7-dimetil-l,23,4-tetrahidroizokinoli n-l-on-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet 2-(3-klór-propil)-6,7dimetil-1,23,4-tetrahidroizokinolin-l-onból és Nmetil-(2-metil-naft-l-il)-metil-aminból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 39,4%.

-10HU 201020 Β

Olvadáspont: 205-206 ’C.

számított: C: 7231, H: 7,61, N: 6,41, Cl: 8,11%, talált: C: 73,98, H: 7,47, N: 6,26, Cl: 8,34%.

22. példa

3-(N-Metil-N-((6-metoxi-5-metil-naft-2-il)-et2-il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,43-tetrah idro-2H-3-benzazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet [3-(N-metiI-amino)prop-3-il]-7,8-dimetari-13,43-tetrahidro-2H-3-b enzazepin-2-onból és 2-(2-br6m-etiI)-6-metoxi-5metil-naftalinből a 4. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 44,7%.

Olvadáspont: 88-92 °C.

Elemi összetétel:

számított: C: 73,44, H: 7,81, N: 5,71%, talált: C: 7332, H: 7,62, N: 5,58%.

23. példa

3-[N-Metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino

-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,43-tetrahidro-2H-3benzazepin-2-on

A cím szerinti vegyületet 3-(N-metil-amino)prop-3-il-7,8-dimetoxi-13.4.5-tetrahidro-2H-3-b enzazepin-2-onból és l-klór-metil-2-metil-naftalinból a 4. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 80,4%.

Olvadáspont: 114-116 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 7531, H: 7,67, N: 6,27%, talált: C: 75,15, H: 7,65, N: 6,06%.

24. példa

3-(N-Metil-N-((2-naft-l-il)-et-2-il)-amino-pro p-3-il]-7,8-dimetoxi-13,4,5-tetraliidro-3-benzaze pin-2-on-dihidroklorid

A dm szerinti vegyületet 3-(3-klór-propil)-7,8dimetoxi-13,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-o nból és 2-(N-metil-amino)-(l-naftil)-etánból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kiteijelés: 113%,

Olvadáspont: 151-155 ’C.

Elemi összetétel· számított: C: 66,79, H: 7,20, N: 5,56, Cl: 14,08%, talált: C: 6632, H: 7,12, N: 5/29, Cl: 13,80%.

25. példa

3-[N-Metil-N-((naft-l-il)-prop-2-il)-amino-pr op-3-il]-7,8-dimetoxi-13,43-tetraliidro-2H-3-ben zazepin-2-on-hidroklorid

A dm szerinti vegyületet 3-(3-klór-propil)-7,8dimetoxi-13,43-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-o nból és l-(N-metil-amino)-2-(l-naftil)-propánból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 21,7%.

Olvadáspont: 138 ’C (108 ’C-től zsugorodás).

Elemi összetétel:

számított: C: 70,70, H: 730, N: 5,64, Cl: 7,13% talált: C: 70,45, H: 7,42, N: 539, Cl: 738%.

26. példa

3-[N-Metil-N-((naft-2-oxi)-buí-4-il)-amino-pr op-3-il]-7,8-dimeton-13,43-tetrahidro-2H-3-ben zazepin-2-on-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet 3-(3-klór-propil)-7,820 dimetori-13,43*tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-o nból és l-(N-metil-amino)-4-(2-naftoxi)-butánból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 253%·

Olvadáspont: 210-212 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 6836, H: 7,46, Ν: 5β1, Cl· 6,73%, talált: C: 6839, H: 737, N: 530, Cl: 639%.

27. példa

3-[N-Metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-amin o-prop-3-il]-7,8-dimetoá-13,43-tetrahidro-2H-3

-benzazepin-2-on-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet 3-(3-klór-propil)-7,8dimetari-13,43-tetrahidro-2H-3-benzazepín-2-o nból és l-(N-metü-amino)-2-(2-metil-naft-l-il)etánból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 34,8%.

Olvadáspont: 217-219’C.

Elemi összetétel· számított: C: 70,07, H: 730, N: 5,64, Cl: 7,13%, talált: C: 69,91, H: 7,45, N: 5,75, Cl· 7,29%.

28. példa

3-[N-Metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-7,8-dimetoxi-13-diliidro-2H-3-benzazepin

A dm szerinti vegyületet 3-[N-metil-N-((naft-lil)-et-2-il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13-dili idro-2H-3-benzazepin-2-onból és lítium-alumínium-hidridből a 8. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 44,6%.

Olvadáspont: olaj.

Elemi összetétel:

számított: C: 78,10, H: 7,96, N: 631%, talált: C: 7831, H: 7,96, N: 6/90%,

29. példa

3-[N-Metíl-N-((naft-l-il)-et-2-il)-ammo-prop3-il]-73-dimetori-i3,43-tetraliidro-2H-3-benzaz epin-l,2-dion-hidroklorid

A dm szerinti vegyületet 3-(3-klór-propil)-7,8dimetoxi-13,45-tetrahidro-2H-3-benzazepin-13 -dionból és l-(N-metil-amino)-2-(l-naftil)-etánból az L példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 13,9%.

Olvadáspont: 244-246 ’C.

Elemi összetétel· számított: C: 67,65, H: 6,69, N: 5,64, Cl: 7,13%, talált: C: 6735, H: 6,49, N: 5,81, Cl: 7,18%.

30. példa

3-[N-Metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-7,8-dimetori-l-hidrori-13,43-tetraliidro-2H

-3-benzazepin-2-on-hidroklorid

A dm szerinti vegyületet 3-(3-klór-propil)-7,8dimetoxi-l-hidroxi-13,45-tetraÍiidro-2H-3-benza zepin-2-onból és l-(N-metil-amino)-2-(l-naftil)etánból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 433%.

Olvadáspont: 155-159’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 67,66, H: 6,69, N: 5,64, Cl: 7,13%, talált: C: 6738, H: 6,86, N: 5,46, Cl: 7,44%.

31. példa

-11HU 201020 Β

2-[N-Metil-N-((naft-2-il)-metil)-amino-prop-3

-il]-5,6-dimetoxi-ftáIimidin

A cím szerinti vegyületet 2-[N-metil-N-(naft-2il)-metil-amino-prop-3-il]-5,6-dimetoxi-ftálimidb ől jégecetben cinkkel a 10. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 43%.

Elemi összetétel:

számított: C: 62,89, H: 6,33, N: 5,87, Cb 14,85%, talált: C: 63,00, H: 6,54, N: 6,02, Cl· 14,68%.

Rf-érték: 0,45 (kovasavgél, metilén-diklorid/metanol= 9,1).

példa

2-[N-Metil-N-((naft-2-il-oxi)-but-4-il)-aminoprop-3-il]-5,6-dimeto»-ftálimidin

A cím szerinti vegyületet 2-[N-metil-N-((naft-2il-oxi)-but-4-il)-amino-prop-3-il]-5,6-dimetoxi-ftá limidből cinkkel jégecetben a 10. példa szerint állítjuk eló.

Kitermelés: 12%.

Elemi összetétel:

számított: C: 63,04, H: 6,42, Cl: 13,29%, talált: C: 62,98, H: 6,34, Cl: 13,73%.

Rf-érték: 0,29 (kovasavgél, metilén-diklorid/metanol= 9:1).

33. példa

2-[N-Metil-N-((naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-5,6-dimetoxi-ftálímidin

A cím szerinti vegyületet 2-[N-metil-N-((naft-lil)-et-2-il)-amino-prop-3-il]-5,6-dimetoxi-ftálimid bői cinkkel jégecetben a 10. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 58%.

Elemi összetétel:

számított: C: 68,63, H: 6,87, N: 6,16, Cl: 7,79%, talált: C: 68,72, H: 7,04, N: 6,10, Cl: 7,93%.

Rf-érték: 032 (kovasavgél, metilén-diklorid/metanol= 9:1).

34. példa

2-[N-Metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-am ino-prop-3-ilJ-5,6-dimet<wi-ftálimidin

A cím szerinti vegyületet 2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino-prop-3-il]-5,6-dimetoM -ftálimidből cinkkel jégecetben a 10. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 74%.

Elemi összetétel:

számított: C: 6739, H: 7,07, N: 5,61, Cl· 7,10%, talált: C: 67,47, H: 7,15, N: 530, Cl· 735%.

Rf-érték: 0,26 (kovasavgél, metilén-diklorid/metanol= 9:1).

35. példa

2-[N-Metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino

-prop-3-iI]-5,6-dimetoxi-ftáIímídin

A cím szerinti vegyületet 2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino-prop-3-il]-5,6-dinietoxi -ftálimidből cinkkel jégecetben a 10. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 21%.

Elemi összetétel:

számított: C: 68,63, H: 6,87, N: 6,16, Cl: 7,79%, talált: C: 68,45, H: 6,78, N: 6,48, Cl: 7,77%.

Rf-érték: 032 (kovasavgél· metilén-diklorid/metanol= 9:1).

36. példa

3-[N-Metil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-amino-prop3-il]-dimetojri-13,43-tetrahidro-2H-3-benzazepi n-2-on-hidroklorid

A c&n szerinti vegyületet 3-(3-klör-propil)-7,8dimetoxi-13,43-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-o nból és 2-(2-metil-amino-etil)-naftalinból az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 23%.

Olvadáspont: 215-216 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 69,62, H: 730, N: 5,80, Cl: 734%, talált: C: 69,43, H: 7,45, N: 5,63, Cl: 7,96%.

37. példa

2-[N-Metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-et2-il)-amino-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrah idroizokinolin-dihidroklorid

A cím szerinti vegyületet 2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il)-ainino-prop-3-il]-6,

7-dimeto»-l,23,4-tetrahidroizokinolin-l-onból és lítium-alumínium-hidridbŐl tetrahidrofurán/éter keverékben a 8. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 87,8%.

Olvadáspont: 254-256 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 65,05, H: 7,52, N: 5,23%, talált: C: 65,11, H: 7,76, N: 532%.

38. példa

2-[N-Metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-ammo

-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizokino lin-dihídroklorid

A cím szerinti vegyületet 2-[N-metil-N-((2-metil-naft-l-il)-metil)-amino-prop-3-il]-6,7-dimetoxi -1,23,4-tetrahidroizokinolin-l-onból és lítium-alumínium-hidridből tetrahidrofurán/éter keverékben a 8. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 71,7%.

Olvadáspont: 218-220 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 65,81, H: 7,78, N: 5,70%, talált: C: 66,07, H: 7,45, N: 5,70%.

39. példa

2-[N-Metil-N-((naft-2-oxi)-but-4-il)-aiiiino-pr op-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tetrahidroizokinolin

-dihidroklorid

A cím szerinti vegyületet 2-[N-metil-N-((naft-2oa)-but-4-il)-amino-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-133 ,4-tetrahidroizokinoíin-l-onból és lítium-alum&úum-hidridből tetrahidrofurán/éter keverékben a 8. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 75%.

Olvadáspont: 247-249 ’C.

Elemi összetétel:

számított: C: 65,03, H: 732, N: 5,23%, talált: C: 6536, H: 7,28, N: 4,97%.

A következő példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik.

I. példa

-12HU 201020 Β

Tabletták 73 mg 3-[N-metil-N-((6-metoxi-naft2-il)-et-2-il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,4,

5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onnal

Összetétel· tabletta tartalma:

hatóanyag 73 mg kukoricakeményítő 593 mg tejcukor 48,0 polivinil-pirrolidon 4,0 magnézium-sztearát 1,0 mg

120,0 mg

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot, kukoricakeményítőt, tejcukrot és polivinilpirrolidont összekeveijük, és a keveréket vízzel megnedvesítjük. A nedves keveréket 13 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és a granulátumot körülbelül 45 °C-on szárítjuk. A száraz granulátumot 1,0 mm lyukbőségű szitán megszitáljuk és hozzákeverjük a magnézium-sztearátot. A kész keverékből tablettázó présen 7 mm átmérőjű, osztóvájattal ellátott tablettákat préselünk. Egy tabletta súlya 120 mg.

II. példa

Drazsék 5 mg 3-[N-metil-N-((6-meto»-naft-2il)-et-2-il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-1,3,43tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onnal 1 drazsémag tartalma:

hatóanyag	5,0 mg
kukoricakeményílő	413 mg
tejcukor	30,0 mg
polivinil-pirrolidon	3,0 mg
magnézium-sztearát	03 mg
Előállítási eljárás:	80,0 mg

A hatóanyagot, kukoricakeményítőt, tejcukrot és polivinilpirrolidont jól összekeveijük, és a keveréket vízzel megnedvesftjük. A nedves masszát 1 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, körülbelül 45 ’Con szárítjuk és a granulátumot a fenti szitán megszitáljuk. A granulátumhoz keveijük a magnéziumsztearátot, te a keverékből tablettázó gépen 6 mm átmérőjű domború drazsémagokat préselünk. Az így előállított drazsémagokat ismert módon bevonjuk egy olyan réteggel, ami lényegileg cukorból és talkumból áll· A kész drazsékat viasszal polírozzuk. Egy drazsé súlya 130 mg.

III. példa

Ampullák 5 mg 3-{N-metil-N-((6-metoxi-naft-2il)-et-2-il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,43tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onnal 1 ampulla tartalma:

hatóanyag 5,0 mg szorbit 50,0 mg víz, injekciós célra 2,0 mg-ig

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot megfelelő edényben feloldjuk az injekciós célra alkalmas vízben, és az oldatot a szorbittal izotóniásra beállítjuk. Az oldatot membránszűrőn megszűrjük, nitrogéngáz atmoszférában tisztított és sterilizált ampullákba töltjük és 20 percig áramló vízgőzben autoklávban sterilizáljuk.

- IV. példa

Kúpok 10 mg 3-[N-metil-N-((6-meto»-naft-2il)-et-2-il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-13,435 tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onnal 1 kúp tartalma:

hatóanyag 0,010 g kemény zsiradék (például

Witepsol H19 és W45) 1,690 g

1,700 g

Előállítási eljárás:

A kemény zsiradékot megolvasztjuk. A megőrölt hatóanyagot az olvadékban 38 ’C-on homogénen diszpergáljuk. A masszát 35 ’C-ra lehűtjük és kissé előhűtött kúpformákba kiöntjük.

V. példa

Cseppoldat 10 mg 3-[N-metil-N-((6-metoxi20 naft-2-U)-et-2-il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-l ,3,43-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onnal

100 ml oldat tartalma:

hatóanyag 0,20 g hidroxi-etil-cellulóz 0,150 g borkősav 0,10 g szorbit-oldat (70% szárazanyaggal) 30,0 g glicerin 10,00 g benzoesav 0,15 g deszt. víz 100 ml-re

Előállítási eljárás:

A desztillált vizet 70 °C-ra felmelegítjük és keverés közben feloldjuk benna a hidroxi-etil-cellulózt benzoesavat és borkősavat. Az oldatot szobahő35 mérsékletre lehűtjük és keverés köriben hozzáadjuk a glicerint és a szorbit-oldatot, majd szobahőmérsékleten hozzáadjuk a hatóanyagot és teljes oldódásig keveijük. Végül az oldatot Iégtelenftés célja ból keverés közben evakuáljuk.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű új naftilszár mazékok és savaddíciós sóik előállítására—a kép45 letben η 1 vagy 2 egész szám,

A -CH2-, -CO-, -CH2CH2-, -CH = CH-, CH2CO-,-CH2CS-,-COCO-vagy OH csoport, -CH-CO50 amelyeknél az x jelű atom mindig a fenilcsoporthoz kapcsolódik,

E 2-5 szénatomos alkiléncsoport,

G adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos egyenes láncú alkilén

55 csoport,

L kötés vagy oxigénatom is, ha G adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport,

Rí és R2 jelentése azonos vagy különböző lehet, 60 igy alkil- vagy alkoxicsoport, az alkilrészekben 1-3 szénatommal vagy Rí és R₂ együtt 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoport,

R31-3 szénatomos alkilcsoport,

R4 hidrogénatom vagy 2-helyzetű 1-3 szénato65 mos alkilcsoport,

-13HU 201020 Β

Rs hidrogénatom vagy 5-helyzetű 1-3 szénatomos alkilcsoport, és

Re hidrogénatom vagy 6-helyzetű 1-3 szénatomos alkoxicsoport — azzal jellemezve, hogy

a) egy (Π) általános képletű vegyületet egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel — a képletekben Rí, R2, R4, Rs, Ró, A, G, L és n a tárgyi kör szerinti jelentésűek, az Ui és Vi csoportok közül az egyik egy R3-NH- általános képletű csoport, amelyben R3 a tárgyi kör szerinti jelentésű és az Ui és Vi csoportok közül a másik nukíeofil kilépőcsoport, igy halogénatom vagy egy szulfonil-oxicsoport — reagáltatunk; vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, R2, A és n a tárgyi kör szerinti jelentésűek — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R3, R4, R5, Ró, E, G és L a tárgyi kör szerinti jelentésűek és Zi nukíeofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy egy szulfonil-oxicsoport — reagáltatunk; vagy

c) egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyület jelenlétében — a képletekben Rí, R2, R4, Rs, Ró, A, E, G, L és n a tárgyi kör szerinti jelentésűek, az U2 és V2 csoportok közül az egyik egy -R3-NH- általános képletű csoport, amelyben R3 a tárgyi kör szerinti jelentésű és az U2 és V2 csoportok közül a másik a tárgyi kör szerinti jelentésű G vagy E csoport szomszédos szénatomjának egy hidrogénatomjával oxigénatomot jelent —reduktív aminálásnak vetünk alá; vagy

d) egy (Vili) általános képletű savamidot — a képletben Rí, R2, R3, R4, Rs, Ró, A, L és n a tárgyi kör szerinti jelentésűek, az Ei és Gi csoportok közül az egyik azonos E vagy G a tárgyi kör szerinti jelentésűek és az Ei és Gi csoportok közül a másik ugyancsak azonos E vagy G tárgyi kör szerinti jelentésével, emellett azonban az egyik, egy nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportot karbonilcsoportnak kell helyettesíteni—redukálunk —; vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A -CFkCS-csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet — a képletben Rl, R2, R3, R4, Rs, R& E, G, L és n a tárgyi kör szerinti jelentésűek—egy ként bevezető szerrel reagáltatunk; vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a -G-L-csoport adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált etiléncsoport, egy (X) általános képletű vegyületet—a képletben Rí, R2, R3, A, E és n a tárgyi kör szerinti jelentésűek — egy (XI) általános képletű vinilvegyülettel—a képletben R4, Rs és Ró a tárgyi kör szerinti jelentésűek, az R7 és Rs csoportok közül az egyik hidrogénatom és az R7 és Rs csoportok közül a másik 1-3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk; vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A -CH2-, -CH2CH2vagy-CH=CH-csoport és n= 1, egy (XII) általános képletű vegyületet — a képletben Rí, R2, R3, R4, Rs, Ró, A, E, G és L a tárgyi kör szerinti jelentésűek — redukálunk;

kívánt esetben egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává, első14 sorban szervetlen vagy szerves savval képezett, fiziológiásán elviselhető savaddiciós sójává alakítunk.

2.4- bisz(4-metoxi-fenil)-13-ditia-2,4-difoszfetán2.4- diszulfiddal végezzük.

2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, amelyek képletében

A, L és n az 1. igénypont szerinti jelentésűek,

E etilén- vagy n-propiléncsoport,

Rl metil- vagy metoxicsoport,

R2 metil- vagy metoxicsoport, Rí és R2 együtt metilén-dioxicsoport,

R3 metilcsoport,

R4 hidrogénatom vagy metilcsoport,

R5 hidrogénatom vagy metilcsoport,

Ró hidrogénatom vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

3. Az. 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében η 1 vagy 2 egész szám,

A -CH2-, -CO-, vagy -QFhCO-csoport,

E n-propiléncsoport,

G etiléncsoport,

L kötést jelent,

Rl és R2 mindegyike metoxicsoport vagy együtt metilén-dioxi-csoport,

R3 metilcsoport,

R4 hidrogénatom,

Rs hidrogénatom vagy 5-helyzetfi metilcsoport és

Ró hidrogénatom vagy 6-helyzetfi metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 3-[Nmetil-N-[(6-metoxi-naft-2-il)-et-2-il]-amino-prop -3-il]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benza zepin-2-on és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 3-[Nmetil-N-[(6-metoxi-5-metil-naft-2-iÍ)-et-2-il]-ami no-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H3-benzazepin-2-on és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

6. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben végezzük.

7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savelvonószer jelenlétében végezzük.

8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) vagy 6. igénypont szerinti eljárás, ózza/ jellemezve, hogy a reakciót 0-150 C hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrást hőmérsékletén végezzük.

9. Az 1. igénypont szerinti c) vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reduktív aminálást fém-hidrid jelenlétében vagy hidrogénnel, hidrogénező katalizátor jelenlétében végezzük.

10. Az 1. igénypont szerinti c) vagy a 6. vagy a 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

-14HU 201020 Β

11. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót fém-hidrid jelenlétében végezzük.

12. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, a 6. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a redukciót 0-40 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

13. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, azzaljellemezve, hogy a reakciót foszfor-pentaszulfiddal vagy

14. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, a 6. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50-150 ’C hőmérsékleten, igy a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük.

15. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-50 ’C hőmérsékleten, előnyösen szoba28 hőmérsékleten végezzük.

16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-25 ’C, előnyösen 10-25 ’C hőmérsékleten végezzük.

- 16. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás, vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót fém-hidriddel vagy egy borán-tioéterkomplexszel végezzük.

17. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás, a 6. vagy

18. Eljárás (1) általános képletű vegyületet — n, A, E, G, L, Ri-Ró az 1. igénypontban meghatározott —vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 117. igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.

-15HU 201020 Β

Int. Cr: C 07 D 227/02, A 61K 31/395

-16_t HU 201020 Β

Int. Cr: C 07 D 227/02, A 61Κ 31/395

-17HU 201020 Β

Int. Cl⁵: C 07 D 227/02, A 61K 31/395