el materia) amorfo no era pura e inestable. La presente invención proporciona un Cefdinir amorfo estable así como también formulaciones del mismo, métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas y usos de los mismos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden Cefdinir son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas tales como Streptococcus pneumoniae y Hemophilus inHuenzae. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X para defdinir monohidratado. La Figura 2 es un patrón de Cefdinir amorfo. La Figura 3 es FTIR de Cefdinir amorfo. La Figura 4 es un termagrama de TGA. de Cefdinir amorfo durante una isoterma mantenida a 25° C. La Figura 5 es la estructura molecular de monómero de Eudragit
EPO. La Figura 6 es un patrón de rayos X de Cefdinir amorfo con Eudragit EPO. La Figura 7a es un ajuste de espectros de Cefdinir/EPO usando picos de desconvolución de los componentes puros . La Figura 7b es un ajuste de espectros de Cefdinir/EPO usando un pico adicional de 161 2 cm~1. La Figura 8 es un termograma TGA de Cefdinir amorfo en Eudragit EPO durante una isoterma sostenida a 25° C. La Figura 9 es la estructura molecular de PVP.
La Figura 10 es espectro FT-IR de Cefdtnir/EPO, Cefdinir amorfo y PVP. La Figura ? 1 es un termograma TGA de Cefdinir amorfo durante una isoterma sostenida a 25° C. Breve Descripción de la invención La presente invención se refiere a ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamida]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin) amorfo estable, métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas que comprenden ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4~//)-2-hidroxiiminoacetamida]-3-vinil-3-cefem-4-carboxUico (isómero sin) amorfo estable. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a ácido 7-[2-(2-aminotiazoJ-4~ il)-2- idroxüminoacetamida -3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin) amorfo estable, métodos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que comprenden el ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamida]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin) amorfo estable. La presente invención se refiere también a la elaboración de Cefdinir (Cristal A) a partir de Cefdinir amorfo mediante la combinación de Cefdinir amorfo en un solvente, tal como, pero no limitado a, agua. La presente invención se refiere también al ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamida]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin) amorfo estable, que se combina con cualquier polímero catiónico. La presente invención se refiere también al ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2- idroxiiminoacetamida]-3-vini\-3-cefem-4-carboxílíco (isómero sin) amorfo estable que se combina con cualquier polímero o copolímero neutro amorfo. La presente invención se refiere también al ácido 7-f2-(2-aminotiazol-4-i/)-2-hidroxiim¾noacetam¡da]-3-viniI-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin) amorfo estable que se combina con cualquier polímero catión/co amorfo con una constante de disociación de ácido mayor que 2. El Cefdinir amorfo estable se puede hacer también con polímeros catiónicos. En particular, e! Cefdinir amorfo estable puede combinarse con un polímero caíiónico amorfo con una constante de disociación de ácido mayor que 2. Los polímeros catiónicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, la serie Eudragit E de polímeros. El Cefdinir amorfo estable se puede hacer también con polímeros o copolímeros neutros. Los polímeros o copolímeros neutros adecuados incluyen, pero no están limitados a, PVPs, PVAs, PVP-co-PVA (copovidon), HEC, HPMC, HP CP (hidroxipropil metilcelulosa ftalato). El Cefdinir amorfo con PVP se hizo y se aisló evaporando una solución metanólica. El material amorfo fue físicamente estable. El Cefdinir amorfo estable se puede hacer también con polímeros amónicos. Los polímeros amónicos estables incluyen, pero no están limitados a, la serie Eudragit L de polímeros y carbapoles. El Cefdinir amorfo estable se puede hacer también con macromoíéculas. Las macromoféculas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, dextrina (polímero de dextrosa) y maltodextrina. La presente invención se refiere también al ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamida]-3-vinií-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin) amorfo estable que se combina con cualquier polímero amorfo. La presente invención se refiere también al ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidrox/iminoacetamida]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin) amorfo estable de se combina con polivinilp/rrolidona o cualquier otro polímero amorfo tal como /os HPMCs. La presente invención se refiere también al ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamida]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin) amorfo estable que se prepara combinando un Cefdinir hidratado en un solvente orgánico y después evaporar la solución. Se realizó una difracción de rayos X de polvo (PXRD) usando un difractómetro XDS-2000/rayos X equipado con un tubo de rayos X de foco normal de 2 kW y un detector de estado sólido de germanio enfriado Peltier (Scintag Inc., Sunnyvale, CA). La información fue procesada usando software DMSNT (versión 1 .37). La fuente de rayos X fue un filamento de cobre operado a 45 kV y y 40 mA. La alineación del goniómetro se revisó diariamente usando un Corundum estándar. La muestra se colocó en una capa delgada sobre una placa de sustrato cero, y se exploró continuamente a un régimen de dos-teta de 2o por minuto en un rango de dos-teta de 2 a 40°.
Las posiciones características de picos del patrón de difracción de rayos X de polvo se reportan en términos de posiciones angulares (dos teta) con variab ilidad permisible de ± 0. 1 ° . Esta variabr'/fdad permisible está especificada por la U . S . Pharmacopeia, páginas 1 843-1 884 (1 995). La variabilidad de 0. 1 ° está destinada para ser usada cuando se comparan dos patrones de difracción de rayos X. En la práctica , si un pico de patrón de difracción de un patrón está asignado a un rango de posiciones angulares (dos teta) que es la posición de pico medida ± 0. 1 ° y si aquellos rangos de posiciones de pico se traslapan, entonces se considera que los dos picos tienen la misma posición angular (dos teta). Por ejemplo, si se determina que un pico del patrón de difracción de un patrón tiene una posición de pico de 5.2o , para propósitos de comparación la variabilidad permisible permite que el pico sea asignado a la posición en el rango de 5. 1 ° a 5.3°. Si se determina qu e un pico de comparación del otro patrón de difracción tiene un a posición de pico de 5.3° , para propósitos de compa ración la variabilid ad perm isible permite que el pico sea asignado a una posición en el rango de 5.2° a 5.4°. Debido a que hay un traslape entre los dos ran gos de posiciones d e picos (es decir de 5. 1 ° a 5.3° y de 5.2 ° a 5.4°) se considera que los dos picos que se comparan tienen la misma pos ición angular (dos teta). Los espectros de transmisión de infrarrojo de los sólidos se obtuvieron usando u n espectrómetro de infrarrojo d transformada de Fourier (FTIR) (Nicolet Magna 750 FT-I R S pectrometer, Nicolet Instrument Corporation , Madison , Wl) equipado con un microscopio Ntcolet NIC-PLAN. El microscopio tenía un detector enfriado con nitrógeno líquido CT-A. Las muestras se enrollaron en un sujetador de muestras de disco BaF2 de 13 mm x 1 mm; se recolectaron 64 exploraciones a una resolución de 4 cm~1 . Se realizó un análisis termogravimétrico (TGA) en TA
Instruments TG2950 (TA Instruments, New Castle, DE). Las muestras se exploraron a 10° C/minuto con una purga de nitrógeno seco a 60 mL/minuto. Brevemente, el proceso para la preparación de Cefdinir se detalla a continuación: A una solución de benzhidril 7-(bromoacetoacetamido)-3-viniJ-3-cefem-4-carboxilato (1 0 g) en una mezcla de cloruro de metileno (70 mi) y ácido acético (25 mi) se agrega gota a gota nitrito de isoamilo (3.5 mi) a -3° a -5° C. La mezcla se agita durante 40 minutos a -5° C, seguido por la adición de acetilacetona (4 g) y se agita durante 30 minutos a 5° C. A la mezcla de reacción se agrega tiourea (3 g) y se agita durante 3 horas, después se agrega gota a gota acetato de etilo (70 mi) y éter diisopropílico (100 mi). El precipitado resultante se recoge por filtración y se seca al vacío para dar hidrobromuro de benzhidril 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-v¡nil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin). Este producto se agrega en porciones a una mezcla de ácido 2,2,2-trifluoroacético y anisol de 5° a 7° C. Después de agitar durante 1 hora a 5° C, la mezcla de reacción se agrega gota a gota a éter diisopropílico (150 mi). El precipitado resultante se recolecta por filtración y se disuelve en una mezcla de íetra idrofurano (10 mi) y acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se extrae con bicarbonato de sodio acuoso. El extracto acuoso se lava con acetato de etilo mientras que se mantiene el valor del pH en 5 y después sé ajusta a pH 2.2 con ácido clorhídrico al 1 0%. Esta solución se agita durante 1 hora a 0o C y los cristales obtenidos se recolectan mediante filtración y se secan al vacío para dar ácido 7- 2-(2-aminotiazol-4-/l)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin). Alternativamente, a una solución de benzhidril 7-[2-(2-(aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin) (5 g) en una mezcla de anisol (20 mi) y ácido acético (5 mi) se agrega gota a gota eterato de de trifluoruro de boro (5 mi) a 10° C. Después de agitar durante 20 minutos a 10° C, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de tetrahidrofurano (100 mi), acetato de etilo (100 mi) y agua (1 00 mi), y después se ajusta el pH a 6.0 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. La capa acuosa resultante se separa y se lava con acetato de etilo manteniendo el valor del pH a 6.0. Esta solución se sujeta a cromatografía en óxido de aluminio. Las fracciones se eluyen con acetato de sodio acuoso al 3% y se recolectan y el pH se ajusta a 4.0 con ácido clorhídrico al 1 0%. Esta solución se cromatografía después en resina de absorción no iónica "Diaion HP-20" (Marca Registrada, fabricada por Mitsubishi Chemical Industries). Las fracciones se eluyen con acetona acuosa al 20% y se recolectan, se concentran al vacío y se ajusta el pH a 2.0 con ácido clorhídrico al 1 0% . El precipitado resultante se recolecta por filtración y se seca al vacío para dar ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin). Se pueden realzar procedimientos de purificación adicionales para proporcionar un producto adecuado. Cristal A de Cefdinir Se puede obtener un Cefdinir puro acidulando la solución que contiene Cefdinir a temperatura ambiente o bajo calentamiento y obteniendo así los cristales separados de la solución. Los ejemplos adecuados de la solución que contiene Cefdinir pueden incluir, por ejemplo, una solución acuosa de la sal de metal alcalino de Cefdinir. La solución que contiene Cefdinir se acidu la, si es necesario, después dicha solución se sujeta a una cromatografía en columna en carbón activado, resina de absorción no iónica, alúmina, óxido de aluminio ácido. El proceso de acidulación se puede llevar a cabo agregando un ácido tal como ácido clorhídrico o los similares de preferencia en el rango de temperatura de temperatura ambiente a 40° C, más preferiblemente desde 1 5° hasta 40° C. La cantidad del ácido a ser agregada hace de preferencia el valor del pH de la solución desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4. Se puede obtener también un Cefdinir puro disolviendo el Cefdinir en un alcohol (de preferencia metanol), continuando con la agitación de esta solución lentamente bajo calentamiento (de preferencia por debajo de 40° C), de preferencia después de la adición de agua tibia a casi la misma temperatura de dicha solución, después enfriar esta solución a temperatura ambiente y permitir que repose. Durante la cristalización de Cefdinir, es preferible mantener la cantidad ligeramente más allá de la saturación. El Cefdinir obtenido de acuerdo con el proceso antes mencionado puede ser recolectado mediante filtración y secado por medio de los métodos convencionales. El ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxüminoacetamido]-3-vinil-3-cefem~4-carboxílico (isómero sin) (29.55 g) se puede agregar al agua (300 mi) y ajustar la mezcla a un pH de 6.0 con solución acuosa de bicarbonato de sodio. La solución resultante puede sujetarse a una cromatografía en columna sobre carbón activado y eluir con acetona acuosa al 20%. Las fracciones se combinan y se concentran a un volumen de 500 mi. La solución resultante se ajusta en su pH a 1 .8 a 35° C con ácido clorhídrico 4N. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración, se lavan con agua y se secan para dar ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin). Alternativamente, a una solución de ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin) (0.5 g) en metanol (10 mi) se puede agregar gota a gota agua caliente (35° C; 1 .5 mi) a 35° C y la solución resultante se agita lentamente durante 3 minutos, después se deja reposar a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se recolectan mediante filtración, se lavan con agua y después se secan para dar ácido 7-[2-(2-3-aminotiazoI-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-vin¡l-3-cefem-4-carboxílico (isómero sin) como cristales. Hidrato de Cefdinir Un método para preparar el hidrato de Cefdinir involucra: se suspendió aproximadamente 0.1 g en 2 mL de una solución de etanol:acetato de etilo 1 : 1 . A esta suspensión, se agregaron aproximadamente 2 gotas de H2SO4 concentrado con sonicación intermitente para obtener una solución clara. La solución se concentró parcialmente mediante evaporación y después se diluyó cuidadosamente con 60 mL de agua (o un exceso grande de agua). Esta solución clara se dejó reposar. Se observó crecimiento de cristales en una hora. Los cristales aislados de esta solución pueden usarse o los cristales pueden secarse ya sea a temperatura ambiente o a 75° C y los cristales secos se pueden usar para preparar Cefdinir amorfo. Cefdinir Amorfo El Cefdinir amorfo se aisló por evaporación de una solución metanólica de Cefdinir hidratado. El material amorfo fue físicamente estable. En un matraz de fondo redondo, se combinaron 2 mi de metanol (grado HPLC) y 0.05 g de Cefdinir monohidratado. La solución se mezcló (con vórtice y sonicada) hasta que fue clara. Se aire de casa para evaporar el solvente y secar el contenido del matraz. El producto resultante fue un polvo granoso en el fondo del matraz. El patrón de difracción de rayos X (de 2° a 40° a 2°/min) para el Cefdinir monohidratado se muestra en la Figura 1 .
El polvo aislado anteriormente se examinó mediante microscopio y PXRD. El análisis microscópico, con un microscopio equipado con potares cruzados, reveló que las partículas aparecieron vidriadas y no exhibieron birrefringencia. Para el patrón de difracción de rayos X, la muestra se exploró desde 2° hasta 40° a un régimen de 2°/min. El patrón de rayos X careció de los picos cristalinos característicos y mostró el halo consistente con material amorfo (Figura 2). El espectro de FT-IR es un promedio de 64 exploraciones a resolución de 4 cm"1 . La Figura 3 compara los espectros de los polvos cristalino y amorfo de Cefdinir. Los picos mostrados en el espectro en ubicaciones consistentes con el material cristalino que indica que el material amorfo es químicamente similar al Cefdinir cristalino. Como se esperaba, los picos en el material amorfo fueron menos agudos. El solvente residual puede ser removido manteniendo la muestra en TGA durante 1 hora a 25° C (Figura 4). Al término de la hora, el peso alcanzó un valor constante y la muestra había perdido 5% de su peso. A partir de este dato se concluyó que el material amorfo tenía 5% de solvente residual. Para la Cromatografía de Líquido a Alta Presión (HPLC), la muestra se aisló evaporando el metanol y se analizó mediante HPLC para potencia. Después de tener en cuenta el 5% en peso de solvente residual, el material amorfo obtenido tenía una potencia de 98%. La temperatura de transición de vidrio (Tg) determinada mediante espectroscopia de corriente estimulada térmicamente fue de 67° C.
Este valor de 67° C es considerablemente mayor que la temperatura ambiente, y como una regla del pulgar son deseables valores altos de Tg para la estabilidad a temperatura ambiente. Cefdinir Amorfo con Eudragit EPO El Cefdinir amorfo estable se puede hacer también con polímeros catiónicos. En particular, el Cefdinir amorfo estable se puede combinar con un polímero catiónico amorfo con una constante de disociación de ácido mayor que 2. Los polímeros catiónicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, la serie Eudragit E de polímeros. El Cefdinir amorfo estable con Eudragit EPO se hizo y aisló evaporando una solución metanólica. El material amorfo fue físicamente estable. En un matraz de fondo redondo, se combinaron 0.05 g de Cefdinir monohidratado y 2 mi de metanol grado HPLC. La solución se mezcló (con vórtice y sonicada) en un matraz de fondo redondo hasta que fue clara. Se agregó una proporción molar de 1 : 1 de Eudragit EPO a Cefdinir. Primero se disolvió Eudragit EPO (0.036 g) en 0.5 mi de metanol, después se agregó a la solución de Cefdinir. Inmediatamente después de la adición de Eudragit EPO, se formó un precipitado blanco. Se evaporó el metanol y el producto resultante fue una película blanca en la superficie del matraz. La película fue analizada. Caracterización de Cefdinir Amorfo con Eudragit EPO El polvo antes aislado se examinó con microscopio y PXRD.
análisis al microscopio , con un microscopio equipado con polares cruzados, reveló que las partículas aparecieron vidriadas y no exhibieron birrefringencia. Para el patrón de difracción de rayos X de polvo, la muestra se exploró desde 2° hasta 40° a un régimen de 2°/min. El patrón de rayos X carecía de los picos cristalinos característicos y mostró el halo consistente con el material amorfo (Figura 6). Para el espectro de FT-I R, el espectro es un promedio de 64 exploraciones a una resolución de 4 cm"1. El espectro de Cefdinir-Eudragit EPO apareció diferente de cualquiera Cefdinir o Eudragit EPO, por lo tanto, los picos de este espectro se desenredaron (Figura 7a) . El espectro resultante tenía aspectos que no fueron suficientes para ajustar el espectro de mezcla. Fue necesario un pico adicional en 1612 cm"1 para mejorar el ajuste como se muestra en la Figura 7b. La ubicación del pico adicional es consistente con una formación de sal. Por lo tanto, el análisis de la información de FT-I R no soporta la formación de un complejo entre Eudragit EPO y Cefdinir. Se espera que tal interacción específica proporciona estabilidad mejorada a la fase amorfa. El metanol residual puede ser removido manteniendo la muestra en el TGA durante 1 hora a 25° C (Figura 8). Al término de la hora, el peso alcanzó un valor constante y la muestra había perdido 1 0% de su peso. A partir de esta información se concluyó que el material amorfo tenía 1 0% de solvente residual. Para el análisis de H PLC, se analizó la muestra aislada mediante la evaporación de metanol mediante HPLC para potencia. Después de tener en cuenta el 10% en peso de solvente residual, el material amorfo obtenido tubo una potencia de aproximadamente 99%. Se determinó que la temperatura de transición de vidrio (Tg) mediante espectroscopia de corriente estimulada térmicamente fue de 102° C. De manera interesante las Tg del Cefdinir amorfo y Eudragit EPO son de 67° C y 84° C, respectivamente, pero aquella de la dispersión que contiene los dos componentes es mayor (102° C). La Tg mayor observada para la muestra de Cefdinir-EPO relativa a los componentes individuales confirma adicionalmente la interacción específica. Cefdinir Amorfo con PVP El Cefdinir amorfo estable se puede hacer también con polímeros o copolímeros neutros. Los polímeros o copolímeros neutros adecuados incluyen, pero no están limitados a, PVPs, PVAs, PVP-co-PVA (copovidon), HEC, HPMC, HPMCP (hidroxipropil metilcelulosa ftalato). El Cefdinir amorfo con PVP se hizo y aisló mediante la evaporación dé una solución metanólica. El material amorfo fue físicamente estable. En un matraz de fondo redondo, se combinaron 2 mi de metanol (grado HPLC) y 0.05 g de Cefdinir monohidratado. La solución se mezcló (con vórtice y sonicada) hasta que fue clara. Se agregó una proporción de 80:20 de polivinilpirrolidona K1 5 (PVP) a Cefdinir. Primero se disolvieron los 2 g de PVP en 0.2 g de metanol, y después se agregó a la solución de Cefdinir. La solución permaneció clara. Se usó aire ambiental para evaporar el metanol y secar el contenido del matraz. El producto resultante fue una película clara en la superficie del matraz. La pelícuia fue desprendida con una espátula. Caracterización de Cefdinir Amorfo con PVP El precipitado antes aislado se examinó mediante microscopía y PXRD. El análisis microscópico, con un microscopio equipado con polares cruzados, reveló que las partículas aparecían vidriadas y no exhibían birrefringencia. Para el análisis de FT-IR, el espectro es un promedio de 64 exploraciones a 4 cm"1 de resolución. En la Figura 10 se muestra una comparación del Cefdinir cristalino y la muestra de Cefdinir/PVP amorfo. Los espectros son similares y confirman la presencia de Cefdinir en el material amorfo. El polvo de Cefdinir/PVP mostró picos en ubicaciones consistentes con el Cefdinir amorfo y el PVP. Debido a la gran cantidad (80% en peso) de PVP presente, el espectro del Cefdinir amorfo/PVP es más similar a aquel del PVP. El metanol residual puede ser removido manteniendo la muestra en TGA durante 1 hora a 25° C (Figura 1 1 ). Al final del ahora, el peso alcanzó un valor constante y la muestra había perdido 7% de su peso. A partir de esta información se concluyó que el material amorfo tenía 7% de solvente residual. La temperatura de transición de vidrio (Tg) determinada mediante espectroscopia de corriente estimulada térmicamente fue de 95° C.
El proceso para preparación de Cefdinir amorfo estable es crítico. El uso de la combinación de un hidrato de Cefdinir y metanol permite el régimen rápido de disolución y evita la degradación química. El solvente es bueno también para el polímero y por lo tanto se puede empezar con una solución clara para maximizar así las oportunidades de aislamiento del amorfo. De acuerdo con métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas de la invención, los compuestos pueden ser administrados solos o en combinación con otros agentes. Cuando se usan los compuestos, el nivel específico de dosis terapéuticamente efectivo para cualquier paciente en particular dependerá de factores tales como el desorden a ser tratado y la severidad del desorden; la actividad del compuesto particular usado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud en general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la ruta de administración; el régimen de eliminación del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y los fármacos usados en combinación con o de manera coincidental con el compuesto usado. Los compuestos se pueden administrar oralmente, parenteralmente, intranasalmente, rectalmente, vaginalmente o tópicamente en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, auxiliares, diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye la infusión, así como también la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular e intrasternal. Las suspensiones acuosas u oleaginosas de los compuestos administradas parenteralmente pueden formularse con agentes de dispersión, humectación o suspensión. La preparación inyectable puede ser también una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente. Entre los diluyentes o solventes aceptables empleados están agua, salina, solución de Ringer, amortiguadores, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tal como ácido oleilico, y aceites fijos tales como monoglicéridos o diglicéridos. El efecto de los compuestos administrados parenteralmente puede ser prolongado bajando sus regímenes de liberación. Una manera de disminuir el régimen de liberación de un compuesto en particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden suspensiones de formas cristalinas débilmente solubles o de otra manera insolubles en agua del compuesto. El régimen de liberación del compuesto es independiente de su régimen de disolución, el cual a su vez, depende de su estado físico. Otra manera de disminuir el régimen de liberación de un compuesto en particular es administrar formas inyectables de depósito que comprenden el compuesto como una solución o suspensión oleaginosa. Otra manera todavía de disminuir el régimen de liberación de un compuesto en particular es administrar formas inyectables de depósito que comprenden matrices de microcápsula del compuesto atrapadas en liposomas, o polímeros biodegradables tales como polilacturo-poliglicólido, poliortoésteres o polianhídridos. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y la composición del polímero, el régimen de liberación de fármaco puede ser controlado. Los parches transdérmicos pueden proporcionar también la entrega controlada de los compuestos. El régimen de liberación puede ser disminuido usando membranas de control de régimen o atrapando el compuesto dentro de una matriz o gel de polímero. Inversamente, se pueden usar mejoradores de absorción para incrementar la absorción. Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En estas formas sólidas de dosificación, el compuesto activo puede comprender opcionalmente excipientes tales como sacarosa, lactosa, almidón, celulosa microcristalina, manitol, talco, dióxido de silicio, polivinilpirrolidona, glicolato de sodio de almidón , estearato de magnesio, etc. Las cápsulas, las tabletas y las pildoras pueden comprender también agentes de amortiguación, y las tabletas y las pildoras pueden prepararse con recubrimientos entéricos u otros recubrimientos de liberación controlada. Los polvos y los rocíos pueden contener también excipientes tales como talco, dióxido de silicio, sacarosa, lactosa, almidón o mezclas de los mismos. Los rocíos pueden contener adicionalmente propelentes acostumbrados tales como clorofluorohidrocarbonos o sustitutos de los mismos. Las formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, microemulsíones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires que comprenden diluyentes inertes tales como agua. Estas composiciones pueden comprender también auxiliares tales como agentes de humectación, emulsificación, suspensión, edulcorantes, saborizantes y de perfume. Las formas líquidas de dosificación pueden estar contenidas también dentro de cápsulas suaves elásticas. Las formas de dosificación tópica incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla, si es necesario bajo condiciones estériles, con un portador y cualesquiera conservadores o amortiguadores necesarios. Estas formas de dosificación pueden incluir también excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafjnas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilén glicoles, silicones, bentonitas, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los supositorios para administración rectal o vaginal se pueden preparar mezclando los compuestos con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao o polieíilenglicol, cada uno de los cuales es sólido a la temperatura ordinaria, pero fluido en el recto o la vagina. Las formulaciones oftálmicas comprenden gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, polvos, y se contemplan también soluciones como dentro del alcance de esta invención. Las composiciones que comprenden Cefdinir amorfo están dentro del alcance de esta invención. Además, las formulaciones que comprenden el material amorfo con polímeros tales como, pero no limitados a, PVP y Eudragit, así como también métodos de preparación de Cefdinir amorfo estable y formulaciones del mismo están también dentro del alcance de la presente invención . Lo precedente es meramente ilustrativo de ia invención y no se pretende que limite la invención a las modalidades descritas. Se pretende que las variaciones y los cambios que son obvios a alguien experto en la técnica estén dentro del alcance y la naturaleza de la invención los cuales se definen en las reivindicaciones adjuntas.