ES2634666T3 - Polimorfo de 3-(dihidroisoindolinon-2-il sustituido)-2,6-dioxopiperidina, y composiciones farmacéuticas de la misma - Google Patents

Polimorfo de 3-(dihidroisoindolinon-2-il sustituido)-2,6-dioxopiperidina, y composiciones farmacéuticas de la misma Download PDF

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Abstract

Un Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona hemihidratado, caracterizado por picos de difracción a 11,9 ± 0,2,22,0 ± 0,2,15,6 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 27,5 ± 0,2, y 29,1 ± 0,2 de 2θ indicado con grado en su patrón de difracción de rayos X de polvo usando radiación de Cu-Ka; que tiene un pico endotérmico a 164,87 ºC, y la transformación endotérmica máxima a 268,86 ºC en su diagrama de DSC.

Description

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DESCRIPCION
Polimorfo de 3-(dihidroisoindolinon-2-il sustituido)-2,6-dioxopiperidina, y composiciones farmaceuticas de la misma Campo de la invencion
La presente invencion esta en el campo del polimorfo de compuestos farmaceuticos, y mas espedficamente se refiere al polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, y tambien a los metodos de preparacion y composiciones farmaceuticas de los mismos.
Antecedentes de la invencion
Un tipo de 3-(dihidroisoindolinon-2-il sustituido)-2,6-dioxopiperidina, en particular 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, se desvelo en el arffculo "Amino-substituted thalidomide analogs: Potent inhibitors of TNF-a production" (Muller etc., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 9, edicion 11, 7 de junio de 1999: pp1625-l630) y la patente china ZL97180299.8. En diciembre de 2005, la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)-piperidin-2,6-diona fue autorizada como un tipo de inmunomodulador con actividades antitumorales, indicada para el tratamiento de smdromes mielodisplasicos y mieloma multiple.
Las enfermedades y smdromes que pueden tratarse por la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2,6-diona incluyen, pero no se limitan a: trastorno mieloproliferativo, smdrome de mielodisplasia, vasculogenesis, cancer, dolor, degeneracion macular, asbestosis, anemia, enfermedad del sistema nervioso, disomnia, dermatosis, hipertension pulmonar, trastorno por deficiencia inmune, enfermedades parasfficas, lesion central, etc., concretamente que se describieron en las siguientes patentes chinas con los numeros de solicitud, que se incorporan en el presente documento en su totalidad por referencia: 97180299.8, 98805614.3, 03825761.0,
03825567.7, 03813733.X, 03816899.5, 200610150484.3, 200380107531.0, 200710103924.4, 200380108093.X,
200380108398.0, 200480043341.1, 200480038171.8, 200480035556.9, 200480020445.0, 200480043535.1,
200480040004.7, 200480041252.3, 200480042208.4, 200580017546.7, 200580016344.0, 200580020628.7,
200580037220.0, 200580047364.4, 200580046371.2, 200580047031.1, etc.
Ocho polimorfos de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona y los metodos de preparacion de los mismos se describieron por US Celgene Corporation en la patente china CN 1871003A (numero de publicacion). Por los metodos, se anadio 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en agua o disolvente organico (por ejemplo, hexano, tolueno, acetona, acetonitrilo, metanol, acetato de etilo) donde es practicamente insoluble, y entonces se disolvio calentando. Cristalizara cuando se enfffe o se transformara en cristal cuando se agite durante un largo tiempo en sistema en suspension de difase solido-lfquido.
Debido a que la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es practicamente insoluble en agua o disolvente organico (por ejemplo, hexano, tolueno, acetona, acetonitrilo, metanol, acetato de etilo, etc.), incluso en la condicion de calentamiento, se necesita una gran cantidad (superior a 100 veces) de disolvente, que es desventajoso en la produccion industrial; ademas, con el metodo descrito en la patente CN 1871003A, el aspecto, color y brillo de los productos pueden no mejorarse de amarillo claro a blanco o blanquecino; por tanto, no se tuvo en cuenta que el disolvente organico perjudicial clasificado en o por encima de la clase II (por ejemplo, tolueno y acetonitrilo, etc.) no debfa ser probado para su uso en la smtesis de productos finales para minimizar los efectos negativos del disolvente organico residual en productos sobre el cuerpo humano.
En terminos de polimorfos de farmaco, cada polimorfo tiene diferentes caractensticas qrnmicas y ffsicas, que incluyen punto de fusion, estabilidad qrnmica, solubilidad aparente, velocidad de disolucion, propiedades opticas y mecanicas, presion de vapor, ademas de densidad. Tales caractensticas pueden influir directamente en el procesamiento o la fabricacion del farmaco a granel y formulacion, y tambien afectan la estabilidad, solubilidad y biodisponibilidad de la formulacion. Por consiguiente, el polimorfo de farmaco es de gran importancia para la calidad, seguridad y eficacia de la preparacion farmaceutica. Cuando se llega a 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)-piperidin-2,6-diona, todavfa existe la necesidad en la materia de nuevos polimorfos adecuados para la produccion industrial y con excelentes propiedades ffsicas y qrnmicas tambien.
Sumario de la invencion
Los inventores de la presente invencion han experimentado una gran cantidad de investigaciones e inesperadamente encontraron nuevos polimorfos de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona para vencer las deficiencias del estado de la tecnica, y las nuevas formas polimorficas tienen excelentes propiedades ffsicas y qrnmicas y buenas estabilidades, que son adecuadas para produccion industrial.
Un fin de la presente invencion es proporcionar nuevos polimorfos de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- piperidin-2,6-diona.
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Otro fin de la presente invencion es proporcionar los metodos sinteticos de estos nuevos polimorfos mencionados anteriormente.
El tercer fin de la presente invencion es proporcionar composiciones farmaceuticas que comprendan los nuevos polimorfos mencionados.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 es un patron de XRPD del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion.
La Fig. 2 es un diagrama de IR del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion.
La Fig. 3-1 y la Fig. 3-2 son respectivamente diagrama de DSC y diagrama de TGA del Polimorfo I de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion.
La Fig. 4 es un espectro de RMN 13C MAS del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- piperidin-2,6-diona de la presente invencion.
La Fig. 5 es un patron de XRPD del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion despues de iluminacion fuerte durante 10 dfas.
La Fig. 6 es un diagrama de DSC del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion despues de iluminacion fuerte durante 10 dfas.
La Fig. 7 es un patron de XRPD del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion despues de la prueba a temperatura alta de 60 °C durante 10 dfas.
La Fig. 8 es un diagrama de DSC del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion despues de la prueba a temperatura alta de 60 °C durante 10 dfas.
La Fig. 9 es un patron de XRPD del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion despues de humedad alta durante 10 dfas.
La Fig. 10-1 y la Fig. 10-2 son respectivamente diagrama de DSC y diagrama de TGA del Polimorfo I de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion despues de humedad alta durante 10 dfas.
La Fig. 11 es un patron de XRPD del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion despues de la prueba acelerada a 40 °C durante seis meses.
La Fig. 12-1 y la Fig. 12-2 son respectivamente diagrama de DSC y diagrama de TGA del Polimorfo I de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion despues de la prueba acelerada a 40 °C durante seis meses.
La Fig. 13 es un patron de XRPD del Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion.
La Fig. 14 es un diagrama de IR del Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion.
La Fig. 15-1 y la Fig. 15-2 son respectivamente diagrama de DSC y diagrama de TGA del Polimorfo II de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion.
La Fig. 16 es un patron de XRPD del Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion despues de iluminacion fuerte durante 10 dfas.
La Fig. 17 es un diagrama de DSC del Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2.6- diona de la presente invencion despues de iluminacion fuerte durante 10 dfas.
La Fig. 18 es un patron de XRPD del Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion despues de la prueba a temperatura alta de 60 °C durante 10 dfas.
La Fig. 19 es un diagrama de DSC del Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2.6- diona de la presente invencion despues de la prueba a temperatura alta de 60 °C durante 10 dfas.
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La Fig. 20 es un patron de XRPD del Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion despues de humedad alta durante 10 dfas.
La Fig. 21-1 y la Fig. 21-2 son respectivamente diagrama de DSC y diagrama de TGA del Polimorfo II de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion despues de humedad alta durante 10 dfas.
La Fig. 22 es un patron de XRPD del Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion despues de la prueba acelerada a 40 °C durante seis meses.
La Fig. 23-1 y la Fig. 23-2 son respectivamente diagrama de DSC y diagrama de TGA del Polimorfo II de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion despues de la prueba acelerada a 40 °C durante seis meses.
La Fig. 24 es un patron de XRPD del Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2.6- diona de la presente invencion.
La Fig. 25 es un diagrama de IR del Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion.
La Fig. 26-1 y la Fig. 26-2 son respectivamente diagrama de DSC y diagrama de TGA del Polimorfo III de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion.
La Fig. 27 es el patron de XRPD del Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la presente invencion despues de iluminacion fuerte durante 10 dfas.
La Fig. 28 es el diagrama de DSC del Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2.6- diona de la presente invencion despues de iluminacion fuerte durante 10 dfas.
La Fig. 29 es un patron de XRPD del Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2.6- diona de la presente invencion despues de la prueba a temperatura alta de 60 °C durante 10 dfas.
La Fig. 30 es un diagrama de DSC del Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2.6- diona de la presente invencion despues de la prueba a temperatura alta de 60 °C durante 10 dfas.
La Fig. 31 es un patron de XRPD del Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2.6- diona de la presente invencion despues de humedad alta durante 10 dfas.
La Fig. 32-1 y la Fig. 32-2 son respectivamente diagrama de DSC y diagrama de TGA del Polimorfo III de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion despues de humedad alta durante 10 dfas.
La Fig. 33 es un patron de XRPD del Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2.6- diona de la presente invencion despues de la prueba acelerada a 40 °C durante seis meses.
La Fig. 34-1 y la Fig. 34-2 son respectivamente diagrama de DSC y diagrama de TGA del Polimorfo III de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion despues de la prueba acelerada a 40 °C durante seis meses.
La Fig. 35 es un espectro de IR comparativo del Polimorfo I, II y III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Mas especfficamente, la presente invencion proporciona un Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)-piperidin-2,6-diona con media molecula de agua y sustancialmente sin otros disolventes.
La invencion proporciona un Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona hemihidratado que tiene el patron de difraccion de rayos X de polvo usando radiacion de Cu-Ka, caracterizado por picos de difraccion a 11,9 ± 0,2 y 22,0 ± 0,2 de 20 indicado con grado, ademas, uno o multiples (en combinacion opcional, que incluye dos o mas picos, o todos los picos) picos de difraccion a 15,6 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 27,5 ± 0,2 y 29,1 ± 0,2; como se muestra en la Fig. 1.
El Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona hemihidratado:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Pico Numero
20 Anchura de flexion Valor d Intensidad L/LO
1
11,940 0,212 7,4060 17891 84
2
13,020 0,235 6,7940 5996 28
3
13,780 0,188 6,4210 6550 31
6
15,620 0,235 5,6685 9017 42
9
17,960 0,259 4,9349 5895 28
10
19,080 0,235 4,6476 8374 39
11
19,480 0,235 4,5531 6273 30
12
20,580 0,235 4,3121 6162 29
15
21,980 0,235 4,0405 21530 100
16
22,520 0,259 3,9449 13747 64
18
23,760 0,259 3,7417 15053 70
19
24,400 0,212 3,6450 5016 24
21
26,440 0,282 3,3682 15819 74
22
27,520 0,353 3,2384 11455 54
23
29,060 0,306 3,0702 11190 52
24
30,980 0,306 2,8842 6238 29
25
32,000 0,376 2,7945 4934 23
26
33,040 0,306 2,7089 5313 25
28
34,440 0,259 2,6019 5469 26
El Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona hemihidratado proporcionado por la presente invencion se caracteriza por que su DSC (calorimetna diferencial de barrido) tiene el primer pico endotermico entre 140 °C y 180 °C, mas espedficamente, a 164,87 °C, y el segundo pico endotermico, concretamente la transformacion endotermica maxima, a 268,86 °C. El diagrama de DSC del Polimorfo I de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona hemihidratado de la presente invencion es como en la Fig. 3-1, y el diagrama TGA (analisis termico gravimetrico) es como en la Fig. 3-2.
Ademas, el Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona hemihidratado en la presente invencion tiene IR (espectro de infrarrojos) en disco de KBr, que se caracteriza por picos de absorcion a aproximadamente 3561,4 cm-1, 3507,4 cm-1, 3424,2 cm-1, 3345,8 cm-1, 3091,0 cm-1, 2912,5 cm-1, 1697,8 cm-1, 1658,8 cm-1, 1610,0 cm-1, 1494,3 cm-1, 1349,5 cm-1, 1201,4 cm-1; como en la Fig. 2.
El Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona hemihidratado en la presente invencion tiene desplazamientos qmmicos caractensticos 8 (ppm) en el espectro de RMN 2 * * * * * * * * * * 13C en estado solido:
22.25 ppm, 30,18 ppm, 43,63 ppm, 45,98 ppm, 50,45 ppm, 110,19 ppm, 111,24 ppm, 114,25 ppm, 115,06 ppm,
117.25 ppm, 118,18 ppm, 124,22 ppm, 125,20 ppm, 125,91 ppm, 126,88 ppm, 128,87 ppm, 129,93 ppm, 132,96 ppm, 133,88 ppm, 140,62 ppm, 143,27 ppm, 168,67 ppm, 170,13 ppm, 171,38 ppm, 173,44 ppm, 174,67 ppm; como se muestra en la Fig. 4.
En una realizacion de la invencion, la presente invencion proporciona un metodo de preparacion del Polimorfo I de 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona hemihidratado, que incluye las siguientes etapas:
(1) . Se anade 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en dimetilformamida (DMF) o sulfoxido de dimetilo (DMSO), en el que: la relacion de volumen con respecto a peso de DMF con respecto a 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es generalmente superior a 1:1; preferentemente, la relacion de volumen con respecto a peso es superior a 2:1; mas preferentemente, la relacion de volumen con respecto a peso es de 3,5:1 a 4:1, mientras que la relacion de volumen con respecto a peso de DMSO con respecto a 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es generalmente superior a 1:1; preferentemente, la relacion de volumen con respecto a peso es superior a 1,5:1; mas preferentemente, la relacion de volumen con respecto a peso es de 2,5:1 a 3:1; y se disuelve por agitacion y calentamiento.
(2) . Se anade agua purificada o un sistema de disolvente mixto de agua purificada y un disolvente organico; en el
que: la relacion en volumen de agua purificada o el sistema de disolvente mixto con respecto a DMF o DMSO es
generalmente superior a 1:1; preferentemente, la relacion en volumen es superior a 2:1; mas preferentemente, la
relacion en volumen es superior a 3:1; en el que, el disolvente organico mencionado es un tipo de disolvente o un
disolvente mixto de varios tipos, en el que la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es
insoluble o ligeramente soluble; preferentemente, esta seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo,
triclorometano, ciclohexano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, 2-etoxietanol,
etilenglicol, n-hexano, metanol, 2-metoxietanol, metilbutilcetona, metilciclohexano, N-metilpirrolidona, piridina,
tetralina, tetrahidrofurano, tolueno, 1,1,2-tricloroetileno, dimetilbenceno, acetona, metoxibenceno, n-butanol, 2-
butanol, acetato de butilo, metil terc-butil eter, isopropilbenceno, etanol, acetato de etilo, etil eter, formiato de
etilo, n-heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, butanona,
metilisobutilcetona, isobutanol, n-pentano, n-pentanol, n-propanol, isopropanol, acetato de propilo, 1,1-
5
10
15
20
25
30
35
40
dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, iso-octano, isopropil eter, metilisopropilcetona, metiltetrahidrofurano y eter de petroleo; mas preferentemente, esta seleccionado de una o mas mezclas de acetona, metoxibenceno, n-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, metil terc-butil eter, isopropilbenceno, etanol, acetato de etilo, etil eter, formiato de etilo, n-heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, butanona, metilisobutilcetona, isobutanol, n-pentano, n-pentanol, n-propanol, isopropanol, acetato de propilo, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, iso-octano, isopropil eter, metilisopropilcetona, metiltetrahidrofurano y eter de petroleo, etc., en el que el sistema de disolvente mixto es un sistema de mezcla doble o multiple que consiste en agua y disolvente organico, y la relacion de peso de agua con respecto al disolvente organico mencionada anteriormente es generalmente superior al 10%; preferentemente, esta relacion fue superior al 20%; mas preferentemente esta relacion fue superior al 30 %;
(3) . el solido cristalino se precipita agitando y enfriando lentamente;
(4) . recuperar el solido y secarlo a vado.
En otra realizacion, se desvela un Polimorfo II solvatado de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2,6-diona que tiene el patron de difraccion de rayos X de polvo usando radiacion de Cu-Ka, caracterizado por picos de difraccion a 15,7 ± 0,2 y 25,2 ± 0,2 de 20 indicado con grado, ademas, uno o multiples (en combinacion opcional, que incluye dos o mas picos, o todos los picos) picos de difraccion a 7,8 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 17,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 27,1 ± 0,2 y 29,3 ± 0,2; como se muestra en la Fig. 13
El Polimorfo II solvatado de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona:
Pico numero
20 Anchura de flexion Valor d Intensidad L/LO
1
7,780 0,212 11,3542 3887 35
2
8,580 0,259 10,2972 3889 35
4
14,180 0,259 6,2407 10819 95
5
14,600 0,188 6,0621 2759 25
6
15,040 0,235 5,8857 3457 31
7
15,680 0,212 5,6469 11410 100
8
16,360 0,212 5,4137 3413 30
9
17,060 0,212 5,1931 9678 85
10
17,920 0,259 4,9458 4770 42
11
18,760 0,235 4,7262 4035 36
12
19,520 0,212 4,5439 3733 33
13
19,920 0,235 4,4535 3350 30
14
21,400 0,212 4,1487 5096 45
15
21,940 0,259 4,0478 5065 45
16
22,580 0,235 3,9345 6307 56
17
23,380 0,376 3,8017 5613 50
18
24,160 0,235 3,6807 6624 59
19
24,540 0,235 3,6245 3649 32
20
25,160 0,235 3,5366 10617 94
21
26,800 0,188 3,3238 3634 32
22
27,060 0,188 3,2924 4818 43
24
29,300 0,259 3,0456 4521 40
26
30,480 0,212 2,9304 2319 21
27
30,860 0,235 2,8951 3105 28
El Polimorfo II solvatado (acetonitrilo) de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona desvelado se caracteriza por que su DSC tiene el primer pico endotermico entre 140 °C y 170 °C, mas espedficamente, a aproximadamente 152,73 °C, y el segundo pico endotermico, concretamente la transformacion endotermica maxima, a aproximadamente 269,12 °C. El diagrama de DSC del Polimorfo II solvatado (acetonitrilo) de 3-(4-amino-1-oxo-1,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion es como en la Fig. 15-1, y el diagrama de TGA es como en la Fig. 15-2.
El Polimorfo II solvatado (acetonitrilo) de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona desvelado tiene IR en disco de KBr, que se caracteriza por picos de absorcion a aproximadamente 3466,9 cm-1, 3366,5 cm-1, 3223,8 cm'1, 3078,0 cm'1, 2957,2 cm'1, 2871,0 cm'1, 1687,2 cm'1, 1666,7 cm'1, 1346,5 cm'1 y 1199,1 cm'1; como en la Fig. 14.
En una realizacion, se desvela un metodo de preparacion del Polimorfo II solvatado (acetonitrilo) de 3-(4-amino-1- oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, que incluye las siguientes etapas:
5
10
15
20
25
30
35
(1) . Se anade 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en dimetilformamida (DMF) anhidra, en el que: la relacion de volumen con respecto a peso de DMF anhidro con respecto a 3-(4-amino-1- oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es generalmente superior a 1:1; preferentemente, la relacion de volumen con respecto a peso es superior a 2:1; mas preferentemente, la relacion de volumen con respecto a peso es de 3,5:1 a 4:1; y se disuelve por agitacion y calentamiento;
(2) . se anaden varias veces del volumen de un disolvente organico anhidro a DMF, en el que la 3-(4-amino-1- oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es insoluble o ligeramente soluble para el disolvente organico anhidro, y la relacion en volumen del disolvente organico con respecto a DMF es generalmente superior a 1:1; preferentemente, la relacion en volumen es superior a 2:1; mas preferentemente, la relacion en volumen es superior a 3:1. Aqrn, el disolvente organico mencionado es un tipo de disolvente o un disolvente mixto de varios tipos; preferentemente, esta seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, triclorometano, ciclohexano,
1.2- dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, 2-etoxietanol, etilenglicol, n-hexano, metanol, 2- metoxietanol, metilbutilcetona, metilciclohexano, N-metilpirrolidona, piridina, tetralina, tetrahidrofurano, tolueno,
1.1.2- tricloroetileno, dimetilbenceno, acetona, metoxibenceno, n-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, metil terc- butil eter, isopropilbenceno, etanol, acetato de etilo, etil eter, formiato de etilo, n-heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, butanona, metilisobutilcetona, isobutanol, n-pentano, n-pentanol, n-propanol, isopropanol, acetato de propilo, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2- dimetoxipropano, iso-octano, isopropil eter, metilisopropilcetona, metiltetrahidrofurano y eter de petroleo; mas preferentemente, esta seleccionado de una o mas mezclas de acetona, metoxibenceno, n-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, metil terc-butil eter, isopropilbenceno, etanol, acetato de etilo, etil eter, formiato de etilo, n- heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, butanona, metilisobutilcetona, isobutanol, n-pentano, n-pentanol, n-propanol, isopropanol, acetato de propilo, 1,1- dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, iso-octano, isopropil eter, metilisopropilcetona, metiltetrahidrofurano y eter de petroleo, etc.
(3) . el solido cristalino se precipita agitando y enfriando lentamente;
(4) . recuperar el solido y secarlo a vado.
En otra realizacion, se desvela un Polimorfo III solvatado de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2,6-diona que tiene el patron de difraccion de rayos X de polvo usando radiacion de Cu-Ka, caracterizado por picos de difraccion a 17,4 ± 0,2 y 24,5 ± 0,2 de 20 indicado con grado, ademas, uno o multiples (en combinacion opcional, que incluye dos o mas picos, o todos los picos) picos de difraccion a 14,5 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 25,3 ± 0,2 y 27,8 ± 0,2; como se muestra en la Fig. 24.
El Polimorfo III solvatado de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona:
Pico numero
20 Anchura de flexion Valor d Intensidad L/LO
1
7,660 0,165 11,5318 911 12
2
8,700 0,212 10,1555 970 13
3
13,980 0,212 6,3295 1777 24
4
14,480 0,212 6,1121 3334 44
6
15,440 0,212 5,7342 3384 45
7
15,720 0,165 5,6326 2108 28
8
16,300 0,212 5,4335 1679 23
9
17,340 0,235 5,1099 4285 57
10
17,780 0,235 4,9844 1551 21
11
18,140 0,212 4,8863 1585 21
12
18,640 0,212 4,7563 3080 41
13
19,380 0,188 4,5764 2319 31
14
20,200 0,329 4,3924 2199 29
15
20,920 0,235 4,2428 4001 53
16
21,820 0,188 4,0698 2919 39
17
22,120 0,188 4,0153 4094 54
18
22,740 0,235 3,9072 1962 26
19
23,540 0,235 3,7762 2590 35
20
24,020 0,282 3,7018 4122 55
21
24,520 0,282 3,6274 7608 100
22
25,240 0,235 3,5256 4272 57
23
27,760 0,235 3,2110 4234 56
24
29,540 0,212 3,0214 1965 26
25
30,040 0,235 2,9723 2254 30
26
30,300 0,212 2,9474 2162 29
30
35,700 0,306 2,5129 2036 27
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El Polimorfo III solvatado (acetona) de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona desvelado se caracteriza por que su DSC tiene el primer pico endotermico entre 150 °C y 200 °C, mas espedficamente, a aproximadamente 188,96 °C, y el segundo pico endotermico, concretamente la transformacion endotermica maxima, a aproximadamente 268,19 °C. El diagrama de DSC del Polimorfo III solvatado (acetona) de 3-(4-amino-1-oxo-1,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de la presente invencion es como en la Fig. 26-1, y el diagrama de TGA es como en la Fig. 26-2.
El Polimorfo III solvatado (acetona) de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona desvelado tiene IR en disco de KBr, que se caracteriza por picos de absorcion a aproximadamente 3466,7 cm-1, 3363,3 cm-1,
3228,2 cm'1, 3081,7 cm'1, 2958,5 cm-1, 2877,2 cm-1, 1688,5 cm-1, 1666,2 cm-1, 1609,1 cm-1, 1491,7 cm-1, 1347,3 cm-1 y 1199,5 cm-1; como en la Fig. 25.
En una realizacion, se desvela un metodo de preparacion del Polimorfo III solvatado (acetona) de 3-(4-amino-1-oxo- 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, que incluye las siguientes etapas:
(1) . Se anade 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en sulfoxido de dimetilo (DMSO) anhidro, en el que: la relacion de volumen con respecto a peso de DMSO anhidro con respecto a 3-(4-amino-1- oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es generalmente superior a 1:1; preferentemente, la relacion de volumen con respecto a peso es superior a 2:1; mas preferentemente, la relacion de volumen con respecto a peso es superior a 3:1; y se disuelve por agitacion y calentamiento;
(2) . se anade varias veces del volumen de un disolvente organico anhidro a DMSO, en el que la 3-(4-amino-1- oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es insoluble o ligeramente soluble para el disolvente organico anhidro, y la relacion en volumen de disolvente organico con respecto DMSO es generalmente superior a 1:1; preferentemente, la relacion en volumen es superior a 2:1; mas preferentemente, la relacion en volumen es superior a 3:1. Aqm, el disolvente organico mencionado es un tipo de disolvente o un disolvente mixto de varios tipos; preferentemente, esta seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, triclorometano, ciclohexano,
1.2- dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, 2-etoxietanol, etilenglicol, n-hexano, metanol, 2- metoxietanol, metilbutilcetona, metilciclohexano, N-metilpirrolidona, piridina, tetralina, tetrahidrofurano, tolueno,
1.1.2- tricloroetileno, dimetilbenceno, acetona, metoxibenceno, n-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, metil terc- butil eter, isopropilbenceno, etanol, acetato de etilo, etil eter, formiato de etilo, n-heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, butanona, metilisobutilcetona, isobutanol, n-pentano, n-pentanol, n-propanol, isopropanol, acetato de propilo, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2- dimetoxipropano, iso-octano, isopropil eter, metilisopropilcetona, metiltetrahidrofurano y eter de petroleo; mas preferentemente, esta seleccionado de una o mas mezclas de acetona, metoxibenceno, n-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, metil terc-butil eter, isopropilbenceno, etanol, acetato de etilo, etil eter, formiato de etilo, n- heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, butanona, metilisobutilcetona, isobutanol, n-pentano, n-pentanol, n-propanol, isopropanol, acetato de propilo, 1,1- dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, iso-octano, isopropil eter, metilisopropilcetona, metiltetrahidrofurano y eter de petroleo, etc.
(3) . el solido cristalino se precipita agitando y enfriando lentamente;
(4) . recuperar el solido y secarlo a vado.
En la presente invencion, los instrumentos cientfficos y las condiciones de prueba implicados en la difraccion de rayos X de polvo fueron: monocromador de rayos X giratorio de diana de anodo tipo D/max-2500/PC (Japan Rigaku); diana de Cu, monocromador de grafito, voltaje del tubo de 40 kV, corriente del tubo de 100 mA, tanto ranura de divergencia como ranura anti-divergencia de 1 °, ranura receptora de 0,3 mm, velocidad de barrido de 5 °/min e intervalo de barrido de 3 a 40 °.
Los instrumentos cientfficos y las condiciones de prueba implicados en DSC en la presente invencion fueron: US Perkin Elmer Diamond DSC; calentamiento de 25 °C a 300 °C a la tasa de 10 °C/min.
Los instrumentos cientfficos y las condiciones de prueba implicados en TGA en la presente invencion fueron: US Perkin Elmer Thermal Analysis Piris 1 TGA; calentamiento de 25 °C a 300 °C a la tasa de 10 °C /min.
Los instrumentos cientfficos y las condiciones de prueba implicados en la RMN en estado solido en la presente invencion fueron: instrumentos: espectrometro de RMN en estado solido de perforacion ancha tipo AVANCE III 400MH (BRUKER); condiciones de prueba: CP-MAS; metodos: velocidad de rotacion de 14000 Hz, tiempos de barrido de 1404, retraso de la relajacion de 40 s, tiempo de contacto de 2 ms, frecuencia de 13C de 100,6234936 MHz y frecuencia de 1H de 400,1413530 MHz.
Las condiciones y metodos de la prueba de sustancias relacionadas implicados en la presente invencion fueron segun HPLC (Apendice VD de la Farmacopea China, Edicion 2005).
5
10
15
20
25
30
35
40
Condiciones cromatograficas y aplicabilidad del sistema: s^lice unida a octadecilsilano como carga; 0,01 mol/l de dihidrogenofosfato de potasio (ajustado a pH 3,5 por acido fosforico)-metanol-acetonitrilo (80:15:5) como fase movil; la longitud de onda de deteccion fue 240 nm; el numero de platos teoricos no debe ser inferior a 2000, calculado segun el pico de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. La resolucion del pico de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona de los picos de impurezas adyacentes debe cumplir los requisitos.
Las condiciones de prueba y metodo de la prueba de solucion se refirieron al Metodo 1 en el Apendice XC de la Farmacopea China, Edicion 2005.
Segun el metodo de la prueba de solucion, la muestra se anadio en 500 ml (para 5 mg de concentracion) o 1000 ml (para 10 mg o 25 mg de concentracion) de agua como medio, y se agito a 100 revoluciones por minuto, luego precedio al procedimiento en el metodo 1. Despues de 45 minutos, se filtro una cantidad de la solucion, y el primer filtrado se desecho y el siguiente filtrado se tomo como la solucion de prueba para el estudio (para 5 mg o 10 mg de concentracion); se midieron con exactitud 10 ml del siguiente filtrado para ser la solucion de muestra para el estudio (para 25 mg de concentracion). Entonces se midio con exactitud una cantidad apropiada de 3-(4-amino-1-oxo-1,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona estandar y se mezclo con agua para ser la solucion estandar que contema 10 |jg de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona por ml. Segun la espectrofotometna de UV-vis (Apendice IVA de la Farmacopea China, Edicion 2005), se determinaron la absorbencia de la solucion de muestra y la solucion estandar a 240 nm de longitud de onda y se calculo la cantidad de solucion por pfldora (o comprimido) por absorbencia basandose en ESTD.
Las caractensticas del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona
(hemihidratado)
1. Solubilidad
Se realizo la prueba segun los ejemplos de la Farmacopea China, Edicion 2005. Metodo: se anadio lentamente una cantidad definida del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (hemihidratado) medida con exactitud en una cierta cantidad de disolvente, mientras que la mezcla se agitaba fuertemente durante 30 segundos cada 5 minutos y se observo el estado de disolucion en el plazo de 30 minutos. Los resultados se enumeraron en la Tabla 1.
Tabla 1: Prueba de solubilidad del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona ___________________________________(hemihidratado)___________________________________
Disolvente
Cantidad de muestra (g) Cantidad de disolvente(ml) Soluto: Disolvente Estado de disolucion Conclusion
agua
0,0113 100 1^8849,6 completamente disuelto muy ligeramente soluble
0,1 mol/l de solucion de NaOH
0,0516 5 1^97,5 completamente disuelto moderadamente soluble
0,1 mol/l de solucion de HCl
0,1019 100 1^981,4 completamente disuelto ligeramente soluble
etanol
0,0109 70 1^6422,0 completamente disuelto muy ligeramente soluble
acetonitrilo
0,0520 50 1^961,5 completamente disuelto ligeramente soluble
acetato de etilo
0,0111 70 1^6306,3 completamente disuelto muy ligeramente soluble
metanol
0,0115 10 1^869,6 completamente disuelto ligeramente soluble
acido acetico
0,1008 3 1^29,8 completamente disuelto soluble
acetona
0,0521 25 1^479,8 completamente disuelto ligeramente soluble
DMSO
0,1003 1 1: 9,97 completamente disuelto libremente soluble
DMF
0,1011 3 1: 29,7 completamente disuelto soluble
El Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (hemihidratado) fue: libremente soluble en sulfoxido de dimetilo; soluble en N,N-dimetilformamida y acido acetico; moderadamente soluble en 0,1 mol/l de solucion de NaOH; ligeramente soluble en 0,1 mol/l de solucion de HCl, acetonitrilo, metanol y acetona; muy ligeramente soluble en agua, etanol y acetato de etilo.
2. Estabilidad
2.1 Prueba de fotoestabilidad
5 Se distribuyo el Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (hemihidratado) homogeneamente en placa de Petri abierta con el espesor del material de partida no superior a 5 mm, y la distancia se ajusto para hacer la intensidad de iluminacion a 4500 ± 500 Lx. La muestra se probo en el 5° y 10° dfa, respectivamente, y los resultados se contrastaron con los del dfa 0. Los resultados se enumeraron en la Tabla 2. Despues de la iluminacion fuerte durante 10 dfas, el patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 5; 10 el diagrama de DSC del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (hemihidratado) en la Fig. 6.
Tabla 2: Prueba de fotoestabilidad (4500 ± 500 Lx)
Tiempo (dfas)
Puntos
Aspecto
Sustancia relacionada Contenido Punto de fusion (punto de descomposicion)
0
polvo blanquecino 0,05 % 99,87 % 268,66 °C
5
polvo blanquecino 0,05 % 99,85 % /
10
polvo blanquecino 0,05 % 99,86 % 267,08 °C
Nota: la fluctuacion de temperatura fue entre 23 °C y 26 °C; la humedad relativa estuvo entre el 56 % y el 63 %.
15 2.2 Prueba a temperatura alta
Se puso el material de partida de Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (hemihidratado) en una botella de vidrio cerrada transparente y entonces se puso en la camara de secado termostatica a 60 °C. La muestra se probo en el 5° y 10° dfa, respectivamente, y los resultados se contrastaron con 20 los del dfa 0. Los resultados se enumeraron en la Tabla 3. Despues de la prueba a temperatura alta de 60 °C durante 10 dfas, el patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 7; el diagrama de DSC en la Fig. 8.
Tabla 3: Prueba a temperatura alta (60 °C)
Tiempo (dfas)
Puntos
Aspecto
Sustancia relacionada Contenido Punto de fusion (°C)
0
polvo blanquecino 0,05 % 99,87 % 268,66
5
polvo blanquecino 0,05 % 99,86 % /
10
polvo blanquecino 0,06 % 99,84 % 267,32
Nota: la variacion de humedad relativa estuvo entre el 54 % y el 62 %.
25 2.3 Prueba a humedad alta
Se distribuyo homogeneamente el material de partida de Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)-piperidin-2,6-diona (hemihidratado) en placa de Petri abierta con espesor del material de partida no superior a 5 mm y se puso en estufa de incubacion termostatica y humidostatica a temperatura ambiente (aproximadamente 30 25 °C) y 75 ± 5 % de humedad relativa. La muestra se probo en el 5° y 10° dfa, respectivamente, y los resultados se
contrastaron con los del dfa 0. Los resultados se enumeraron en la Tabla 4. Despues de la prueba a humedad alta de 75 ± 5 % de humedad relativa durante 10 dfas, el patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 9; el diagrama de DSC en la Fig. 10-1; el diagrama de TGA en la Fig. 10-2.
35 _____Tabla 4: Prueba a humedad alta (temperatura ambiente y 75 ± 5 % de humedad relativa)_____
Tiempo (dfas)
Puntos
Aspecto
Aumento de peso de la absorcion de humedad (%) Contenido (%) Punto de fusion (°C)
0
polvo blanquecino / 99,87 268,66
5
polvo blanquecino 0,65 99,85 /
10
polvo blanquecino 0,66 99,85 267,16
Nota: la fluctuacion de temperatura estuvo entre 23 °C y 26 °C.
2.4 Prueba acelerada
Se envaso hermeticamente el material de partida de Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- 40 piperidin-2,6-diona (hemihidratado) en bolsas de plastico de pelfcula de polietileno y se puso en estufa de incubacion termostatica y humidostatica a 40 ± 2 °C y 75 ± 5 % de humedad relativa durante seis meses. La muestra se probo al final del 1°, 2°, 3° y 6° mes, respectivamente, y los resultados se contrastaron con los del mes cero. Los resultados se enumeraron en la Tabla 5. Despues de la prueba acelerada a 40 °C durante seis meses, el patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 11; el diagrama de DSC en la Fig. 12-1; el diagrama de TGA en la Fig. 1245 2.
5
10
15
20
25
30
Tabla 5: Prueba acelerada (40 °C y 75 % de humedad relativa)
Tiempo(meses)
Puntos
Aspecto
Sustancia relacionada (%) Contenido (%) Punto de fusion (°C)
0
Polvo blanquecino 0,05 99,87 268,66
1
Polvo blanquecino 0,05 99,85 /
2
Polvo blanquecino 0,05 99,81 /
3
Polvo blanquecino 0,06 99,78 /
6
Polvo blanquecino 0,07 99,75 267,50
Como se sabe de los resultados anteriores, en la prueba de fotoestabilidad y la prueba a temperature alta tanto el aspecto como el contenido de Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (hemihidratado) obtenido por la presente invencion tuvieron poca variacion significativa, que demostraron la caractenstica de estabilidad; en la prueba de humedad alta, tanto el aspecto como el contenido de este producto tuvieron poco cambio obvio, que verifico la caractenstica de absorcion de humedad muy ligera.
En la prueba de observacion de almacenamiento de muestra a largo plazo, no se encontro transformacion del cristal, que significa que la morfologfa de cristal de este polimorfo es relativamente estable.
Ademas, el proceso de perdida de peso del Polimorfo I se produjo durante un periodo de 100 °C a 180 °C, que podna identificar la existencia de fuerzas de van der Waals entre moleculas, perdida de peso calculada: 100,2825 % - 96,8165 % = 3,466 % segun el diagrama de barrido de TGA del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (Fig. 3-2), que verifico que el Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro- 2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es hemihidratado.
Las caractensticas del Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona
1. Solubilidad
Se realizo la prueba segun los ejemplos de la Farmacopea China, Edicion 2005. Metodo: se anadio lentamente una cantidad definida del Polimorfo II solvatado (acetonitrilo) de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-
2,6-diona medida con exactitud en una cierta cantidad de disolvente, mientras que la mezcla se agito fuertemente durante 30 segundos cada 5 minutos y se observo el estado de disolucion en el plazo de 30 minutos. Los resultados se enumeraron en la Tabla 61.
Tabla 6: Prueba de solubilidad del Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2h-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona
Disolvente
Cantidad de muestra (g) Cantidad de disolvente (ml) Soluto: Disolvente Estado de disolucion Conclusion
agua
0,0102 105 1^10294 no puede disolverse completamente practicamente insoluble
0,1 mol/l de solucion de NaOH
0,0515 50 1^970,9 completamente disuelto ligeramente soluble
0,1 mol/l de solucion de HCl
0,0510 5 1^98,0 completamente disuelto moderadamente soluble
etanol
0,0108 50 1^4629,6 completamente disuelto muy ligeramente soluble
acetonitrilo
0,0114 10 1^877,2 completamente disuelto ligeramente soluble
acetato de etilo
0,0109 105 1^9633,0 completamente disuelto muy ligeramente soluble
metanol
0,0107 50 1^4672,9 completamente disuelto muy ligeramente soluble
acido acetico
0,0508 5 1^98,4 completamente disuelto moderadamente soluble
acetona
0,0512 50 1^976,6 completamente disuelto ligeramente soluble
DMSO
0,1012 1 1^9,88 completamente disuelto libremente soluble
DMF
0,1023 1 1^9,78 completamente disuelto libremente soluble
El Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2h-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona fue: libremente soluble en sulfoxido de dimetilo y N,N-dimetilformamida; moderadamente soluble en acido acetico y 0,1 mol/l de solucion de HCl; ligeramente soluble en acetonitrilo, acetona y 0,1 mol/l de solucion de NaOH; muy ligeramente soluble en metanol, etanol y acetato de etilo; casi insoluble en agua.
2. Estabilidad
2.1 Prueba de fotoestabilidad
5 Se distribuyo homogeneamente el Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindole- 2-il)-piperidin-2,6-diona en placa de Petri abierta con el espesor del material de partida no superior a 5 mm y la distancia se ajusto para hacer la intensidad de iluminacion a 4500 ± 500 Lx. La muestra se probo en el 5° y 10° dfa, respectivamente, y los resultados se contrastaron con los del dfa 0. Los resultados se enumeraron en la Tabla 7. Despues de iluminacion fuerte durante 10 dfas, el patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 16; el diagrama de DSC en la 10 Fig. 17.
Tabla 7: Prueba de fotoestabilidad (4500 ± 500 Lx)
Tiempo (dfas)
Puntos
Aspecto
Sustancia relacionada (%) Contenido (%) Punto de fusion (°C)
0
polvo blanquecino 0,09 99,89 269,12
5
polvo blanquecino 0,09 99,89 /
10
polvo blanquecino 0,09 99,88 268,69
Nota: la fluctuacion de temperatura fue entre 23 °C y 26 °C; la humedad relativa estuvo entre 56 % y 63 %.
2.2 Prueba a temperatura alta 15
Se puso el material de partida de Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en una botella de vidrio cerrada transparente y entonces se puso en la camara de secado termostatica a 60 °C. La muestra se probo en el 5° y 10° dfa, respectivamente, y los resultados se contrastaron con los del dfa 0. Los resultados se enumeraron en la Tabla 8. Despues de la prueba a temperatura alta de 60 °C durante 10 dfas, el 20 patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 18; el diagrama de DSC en la Fig. 19.
Tabla 8: Prueba a temperatura alta (60 °C)
Tiempo (dfas)
Puntos
Aspecto
Sustancia relacionada (%) Contenido (%) Punto de fusion (°C)
0
Polvo blanquecino 0,09 99,89 269,12
5
Polvo blanquecino 0,09 99,86 /
10
Polvo blanquecino 0,10 99,87 269,11
Nota: la variacion de humedad relativa estuvo entre el 54 % y el 62 %.
2.3 Prueba a humedad alta 25
Se distribuyo homogeneamente el material de partida de Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)-piperidin-2,6-diona en placa de Petri abierta con espesor del material de partida no superior a 5 mm y se puso en estufa de incubacion termostatica y humidostatica a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y 75 ± 5 % de humedad relativa. La muestra se probo en el 5° y 10° dfa, respectivamente, y los resultados se contrastaron con los 30 del dfa 0. Los resultados se enumeraron en la Tabla 9. Despues de la prueba de humedad alta de 75 ± 5 % de humedad relativa durante 10 dfas, el patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 20; el diagrama de DSC en la Fig. 21-1; el diagrama de TGA en la Fig. 21-2.
Tabla 9: Prueba de humedad alta (temperatura ambiente y 75 ± 5 % de humedad relativa)
Tiempo (dfas)
Puntos
Aspecto
Aumento de peso de la absorcion de humedad (%) Contenido (%) Punto de fusion (°C)
0
polvo blanquecino / 99,89 269,12
5
polvo blanquecino 1,33 99,87 /
10
polvo blanquecino 2,15 99,87 268,68
Nota: la fluctuacion de temperatura estuvo entre 23 °C y 26 °C.
35
2.4 Prueba acelerada
Se envaso hermeticamente el material de partida de Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- piperidin-2,6-diona en bolsas de plastico de pelfcula de polietileno y se puso en estufa de incubacion termostatica y 40 humidostatica a 40 ± 2 °C y 75 ± 5 % de humedad relativa durante seis meses. La muestra se probo al final del 1°, 2°, 3° y 6° mes, respectivamente, y los resultados se contrastaron con los del mes cero. Los resultados se enumeraron en la Tabla 10. Despues de la prueba acelerada a 40 °C durante seis meses, el patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 22; el diagrama de DSC en la Fig. 23-1; el diagrama de TGA en la Fig. 23-2.
5
10
15
20
25
30
Tabla 10: Prueba acelerada (40 °C y 75 % de humedad relativa)
Tiempo (meses)
Puntos
Aspecto
Sustancia relacionada (%) Contenido (%) Punto de fusion (°C)
0
polvo blanquecino 0,09 99,89 269,12
1
polvo blanquecino 0,09 99,85 /
2
polvo blanquecino 0,10 99,77 /
3
polvo blanquecino 0,10 99,72 /
6
polvo blanquecino 0,12 99,68 268,82
Como se sabe de los resultados anteriores, en la prueba de fotoestabilidad y la prueba a temperatura alta (60 °C) tanto el aspecto como el contenido de Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona obtenido por la presente invencion tuvieron poca variacion significativa, que verifico la caractenstica de estabilidad; en la prueba de humedad alta, tanto el aspecto como el contenido de este producto tuvieron poco cambio obvio, pero hay absorcion de humedad mas baja. En la prueba de observacion de almacenamiento de muestra a largo plazo en humedad alta, se revelo por barrido de DSC que una pequena cantidad del Polimorfo II se habfa transformado en el Polimorfo I.
Las caractensticas del Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona
1. Solubilidad
Se realizo la prueba segun los ejemplos de la Farmacopea China, Edicion 2005. Metodo: se anadio lentamente una cantidad definida del Polimorfo III solvatado (acetona) de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona medida con exactitud en una cierta cantidad de disolvente, mientras que la mezcla se agito fuertemente durante 30 segundos cada 5 minutos y se observo el estado de disolucion en el plazo de 30 minutos. Los resultados se enumeraron en la Tabla 11.
Tabla 11: Prueba de solubilidad del Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona
Disolvente
Cantidad de muestra (g) Cantidad de disolvente(ml) Soluto: Disolvente Estado de disolucion Conclusion
agua
0,0106 110 1^10377 no puede disolverse completamente practicamente insoluble
0,1 mol/l de solucion de NaOH
0,0512 5 1^97,7 completamente disuelto moderadamente soluble
0,1 mol/l de solucion de HCl
0,1030 100 1^970,9 completamente disuelto ligeramente soluble
etanol
0,0101 70 1^6930,7 completamente disuelto muy ligeramente soluble
acetonitrilo
0,0524 50 1^954,2 completamente disuelto ligeramente soluble
acetato de etilo
0,0108 70 1^6481,5 completamente disuelto muy ligeramente soluble
metanol
0,0115 10 1^869,6 completamente disuelto ligeramente soluble
acido acetico
0,1010 9 1^89,1 completamente disuelto moderadamente soluble
acetona
0,0522 25 1^478,9 completamente disuelto ligeramente soluble
DMSO
0,1017 3 1: 29,5 completamente disuelto soluble
DMF
0,1016 3 1: 29,5 completamente disuelto soluble
El Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona fue: soluble en sulfoxido de dimetilo y N,N-dimetilformamida; moderadamente soluble en acido acetico y 0,1 mol/l de solucion de NaOH; ligeramente soluble en 0,1 mol/l de solucion de HCl, acetonitrilo, metanol y acetona; muy ligeramente soluble en agua, etanol y acetato de etilo.
2. Estabilidad
2.1 Prueba de fotoestabilidad
Se distribuyo homogeneamente el Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en placa de Petri abierta con el espesor del material de partida no superior a 5 mm y la distancia se ajusto para hacer la intensidad de iluminacion a 4500 ± 500 Lx. La muestra se probo en el 5° y 10° dfa, respectivamente, y los
10
15
20
25
30
resultados se contrastaron con los del dfa 0. Los resultados se enumeraron en la Tabla 12. Despues de iluminacion fuerte durante 10 d^as, el patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 27; el diagrama de DSC en la Fig. 28.
Tabla 12: Prueba de fotoestabilidad (4500 ± 500 Lx)
Tiempo (dfas)
Puntos
Aspecto
Sustancia relacionada (%) Contenido (%) Punto de fusion (°C)
0
polvo blanquecino 0,07 99,86 268,19
5
polvo blanquecino 0,07 99,85 /
10
polvo blanquecino 0,07 99,85 268,15
Nota: la fluctuacion de temperatura fue entre 23 °C y 26 °C; la humedad relativa estuvo entre 56 % y 63 %.
2.2 Prueba a temperatura alta
Se puso el material de partida de Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro -2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en una botella de vidrio cerrada transparente y entonces se puso en la camara de secado termostatica a 60 °C. La muestra se probo en el 5° y 10° dfa, respectivamente, y los resultados se contrastaron con los del dfa 0. Los resultados se enumeraron en la Tabla 13. Despues de la prueba a temperatura alta de 60 °C durante 10 dfas, el patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 29; el diagrama de DSC en la Fig. 30.
Tabla 13: Prueba a temperatura alta (60 °C)
Tiempo (dfas)
Puntos
Aspecto
Sustancia relacionada (%) Contenido (%) Punto de fusion (°C)
0
polvo blanquecino 0,07 99,86 268,19
5
polvo blanquecino 0,07 99,84 /
10
polvo blanquecino 0,08 99,83 268,11
Nota: la variacion de humedad relativa estuvo entre el 54 % y el 62 %.
2.3 Prueba a humedad alta
Se distribuyo homogeneamente el material de partida de Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro -2H-isoindol- 2-il)-piperidin-2,6-diona en placa de Petri abierta con espesor del material de partida no superior a 5 mm y se puso en estufa de incubacion termostatica y humidostatica a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y 75 ± 5 % de humedad relativa. La muestra se probo en el 5° y 10° dfa, respectivamente, y los resultados se contrastaron con los del dfa 0. Los resultados se enumeraron en la Tabla 14. Despues de la prueba de humedad alta de 75 ± 5 % de humedad relativa durante 10 dfas, el patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 31; el diagrama de DSC en la Fig. 32-1; el diagrama de TGA en la Fig. 32-2.
Tabla 14: Prueba de humedad alta (temperatura ambiente y 75 ± 5 % de humedad relativa)
Tiempo (dfas)
Puntos
aspecto
Aumento de peso de la absorcion de humedad (%) Contenido (%) Punto de fusion (°C)
0
polvo blanquecino / 99,86 268,19
5
polvo blanquecino 1,25 99,83 /
10
polvo blanquecino 1,37 99,82 268,10
Nota: la fluctuacion de temperatura estuvo entre 23 °C y 26 °C.
2.4 Prueba acelerada
Se envaso hermeticamente el material de partida de Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro -2H-isoindol-2-il)- piperidin-2,6-diona en bolsas de plastico de pelfcula de polietileno y se puso en estufa de incubacion termostatica y humidostatica a 40 ± 2 °C y 75 ± 5 % de humedad relativa durante seis meses. La muestra se probo al final del 1°, 2°, 3° y 6° mes, respectivamente, y los resultados se contrastaron con los del mes cero. Los resultados se enumeraron en la Tabla 15. Despues de la prueba acelerada a 40 °C durante seis meses, el patron de difraccion de rayos X de polvo se mostro en la Fig. 33; el diagrama de DSC en la Fig. 34-1; el diagrama de TGA en la Fig. 34-2.
Tabla 15: Prueba de tiempo corto (40 °C y 75 % de humedad relativa)
Tiempo (meses)
Puntos
Aspecto
Sustancia relacionada (%) Contenido (%) Punto de fusion (°C)
0
polvo blanquecino 0,07 99,86 268,19
1
polvo blanquecino 0,07 99,81 /
2
polvo blanquecino 0,07 99,76 /
3
polvo blanquecino 0,08 99,71 /
6
polvo blanquecino 0,08 99,62 268,08
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Como se sabe de los resultados anteriores, en la prueba de iluminacion y la prueba a temperatura alta (60 °C) tanto el aspecto como el contenido de Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona obtenido por la presente invencion tuvieron poca variacion significativa, que demostro la caractenstica de estabilidad; en la prueba de humedad alta, tanto el aspecto como el contenido de este producto tuvieron poco cambio obvio, pero hay absorcion de humedad mas baja. En la prueba de observacion de almacenamiento de muestra a largo plazo en humedad alta, se revelo por barrido de DSC que una pequena cantidad de Polimorfo II se habfa transformado en el Polimorfo I.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas del Polimorfo I, II y III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona y un excipiente farmaceutico; preferentemente, la composicion farmaceutica contiene 500 mg del Polimorfo de 3-(4-amino-1-oxo- 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona; mas preferentemente, contiene 5 mg, 10 mg, 15 mg o 25 mg del Polimorfo de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Segun la ensenanza en el estado de la tecnica de este campo y con referencia a las patentes citadas por la presente invencion, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion podnan prepararse en todos los tipos de formulaciones y podna seleccionarse el excipiente farmaceutico apropiado. Por ejemplo, segun las enfermedades y objetivos, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion podnan administrarse mediante tales vfas de administracion: oral, parenteral (por ejemplo, inyeccion intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intracerebroventricular, intracisternal y subcutanea, o infusion), administracion por espray de inhalacion, nasal, vaginal, rectal, sublingual o local; preferentemente, es formulaciones solidas orales, tales como comprimidos, granulos o capsulas.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion que contienen el Polimorfo de 3-(4-amino-1-oxo-1,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona podnan comprender otros componentes terapeuticos dependiendo de las necesidades.
La composicion farmaceutica de la presente invencion se administro una vez o multiples veces cada dfa basandose en la dosis diaria, y la dosis diaria fue aproximadamente de 0,10 mg a 500 mg por dfa, mas preferentemente de 1 mg a 250 mg por dfa. Alternativamente, la composicion farmaceutica se administro cada dos dfas a la dosis de aproximadamente de 0,10 mg a 150 mg por dfa o de 1 mg a 250 mg por dfa.
Las enfermedades y smdromes que pueden tratarse por 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona de la invencion incluyen, pero no se limitan a: trastorno mieloproliferativo, smdrome de osteomielodisplasia, vasculogenesis, cancer, dolor, degeneracion macular, asbestosis, anemia, enfermedad del sistema nervioso, disomnia, dermatosis, hipertension pulmonar, trastorno por deficiencia inmune, enfermedades parastticas y lesion central, etc., y los metodos espedficos y dosis podnan referirse a las patentes chinas con los numeros de solicitud: 97180299.8, 98805614.3, 03825761.0, 03825567.7, 03813733.X, 03816899.5, 200610150484.3, 200380107531.0, 200710103924.4, 200380108093.X, 200380108398.0, 200480043341.1, 200480038171.8, 200480035556.9,
200480020445.0, 200480043535.1, 200480040004.7, 200480041252.3, 200480042208.4, 200580017546.7,
200580016344.0, 200580020628.7, 200580037220.0, 200580047364.4, 200580046371.2 y 200580047031.1.
Las ventajas tecnicas de la presente invencion incluyen: aunque se ha informado de ocho polimorfos de 3-(4-amino- 1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona y los metodos de preparacion de los mismos en la documentacion de patente de CN 1871003A, por los polimorfos de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- piperidin-2,6-diona preparados por los metodos de la patente CN 1871003A se verifico que el Polimorfo Ay el Polimorfo B teman mala estabilidad qrnmica en 0,1 mol/l de solucion diluida de HCl y en el experimento de destruccion por oxidacion, y tambien el metodo de transformacion de cristal descrito en la patente fue inadecuado para produccion industrial.
Por la tecnica existente en el documento de patente CN 1871003A, el metodo de preparacion fue que: se anadio 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en agua o disolvente organico (por ejemplo, hexano, tolueno, acetona, acetonitrilo, metanol y acetato de etilo) donde es practicamente insoluble, despues de disolverse calentando, se precipito el cristal cuando se enfriaba o se transformo en cristal cuando se agitaba durante un largo tiempo en el sistema en suspension de la difase solido-lfquido.
1. En el documento de patente US 5635517 y la patente china CN 101080400A, para preparar la 3-(4-amino-1- oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona objetivo, en la ultima etapa de reaccion qrnmica, se redujo nitro por el metodo de hidrogenacion con Pd/C dando el compuesto objetivo, mientras que la mala solubilidad de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en todos los tipos de sistemas de reaccion condujo facilmente al exceso de metal pesado en los productos obtenidos por este metodo;
2. Debido a que la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona fue practicamente insoluble en agua o los disolventes organicos mencionadas anteriormente, debe usarse una gran cantidad (superior a 100 veces) de disolvente incluso en la condicion de calentamiento. Y no se tuvo en cuenta que el disolvente organico perjudicial clasificado en o por encima de la clase II (por ejemplo, tolueno y acetonitrilo, etc.) no debfa ser probado para su uso en la smtesis de productos finales para minimizar los efectos negativos del disolvente organico residual en productos sobre el cuerpo humano;
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3. Por el metodo de transformacion en cristal descrito en las patentes de CN 1871003A y CN 101080400A, el aspecto, color y brillo de los productos pueden no mejorarse, por ejemplo, del amarillo claro original a blanco o blanquecino;
4. El Polimorfo A y el Polimorfo B por los metodos de preparacion de polimorfo ensenados en los documentos de patente de CN1871003A y CN 101080400A fueron facilmente destruidos para ser descompuestos en un tiempo mas corto en 0,1 mol/l de solucion diluida de HCl y en la destruccion por oxidacion, que indico su mala estabilidad qmmica.
5. Tecnica de transformacion de cristal para preparar polimorfos en las patentes CN1871003A y CN 101080400A, que requena tiempo con mala controlabilidad, era inadecuada para la produccion industrial.
En una palabra, los metodos de preparacion de polimorfos en las patentes CN1871003A y CN 101080400A fueron inadecuados para produccion industrial.
Sin embargo, la presente invencion proporciono los metodos adecuados para fabricar industrialmente los polimorfos de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, que vencieron los problemas en la tecnica existente.
En terminos de los tres nuevos polimorfos de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en la presente invencion, las condiciones de cristalizacion fueron en vista de la insolubilidad de 3-(4-amino-1-oxo-1,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en la mayona de los disolventes y la diffcil purificacion, y se adoptaron metodos de preparacion faciles:
1. la tecnica de preparacion de la presente invencion era simple, bastante facil de operacion y conveniente para produccion industrial, y la calidad de los productos era controlable y los polimorfos teman buena estabilidad adecuada para almacenamiento a largo plazo;
2. por los metodos de transformacion de cristal, se eliminaron facilmente fuertes impurezas polares, produciendo reduccion espectacular en la sustancia relacionada;
3. el exceso o por encima del lfmite del residuo de metal pesado podna ser reducido significativamente;
4. la aparicion, color y brillo de los productos podna mejorarse evidentemente a partir de amarillo claro a blanco o blanquecino;
5. por comparacion con el Polimorfo A descrito en la patente CN1871003A, el Polimorfo I de la presente invencion tuvo mejor estabilidad en agua, 0,1 mol/l de solucion de HCl y en el experimento de destruccion por oxidacion, donde no se descompuso sustancialmente o el grado de descomposicion fue obviamente inferior al del Polimorfo A desvelado en la patente CN1871003A. Asf, el Polimorfo de la presente invencion tuvo mas ventajas para la formulacion;
6. por los metodos de preparacion de polimorfos en la presente invencion, la cantidad de disolvente organico usada en la transformacion del cristal podna reducirse enormemente, que condujo a coste reducido de productos;
7. por los metodos de la presente invencion, podnan usarse selectivamente agua o disolventes organicos en Clase III con baja toxicidad para preparar los polimorfos de la presente invencion, evitando los efectos toxicos sobre el cuerpo humano por los disolventes organicos tales como tolueno y metiletilcetona, etc., con toxicidad potencial alta usados en la patente CN1871003A.
Debido a las ventajas anteriormente mencionadas, la presente invencion fue beneficiosa para la espectacular mejora en la calidad de los productos y adecuada para produccion industrial.
Ejemplos
Preparacion de los polimorfos de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona Ejemplo 1
Preparacion del Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona:
Se anadieron 100 g de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en 400 ml de DMF (o 300 ml de DMSO), y se disolvieron por agitacion y calentamiento. Entonces se anadieron 1600 ml de agua (o un sistema de disolventes mixto de 1000 ml de agua y 600 ml de disolvente organico, concretamente un sistema doble o de
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multiples mezclas que consiste en agua y disolvente organico tal como acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano, isopropanol, metanol, etanol y etc., en el que la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- piperidin-2,6-diona era insoluble) y precipito cristal cuando la mezcla se agito y se enfrio lentamente. El solido se recupero y se seco a vado dando el Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
Sistema de DMF/agua: el producto peso 78 g y el rendimiento fue del 78 %;
Sistema de DMSO/agua: el producto peso 90 g y el rendimiento fue del 90 %.
—^^^Contrastes Puntos ~~ ~~~—__
indice de material de partida antes de la transformacion indice de Polimorfo I
Aspecto
Polvo de cristal amarillo Polvo de cristal de blanco a blanquecino
Sustancia relacionada
< 0,31 % < 0,05 ppm
Metal pesado
> 20 ppm, < 50 ppm <10 ppm
Contenido de agua
0,097 % 3,613 %
Punto de fusion
263,97 °C 268,86 °C
Ejemplo 2
Preparacion del Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona:
Se anadieron 100 g de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en 400 ml de DMF anhidra y se disolvieron por agitacion y calentamiento; entonces se anadieron 1800 ml de anhidro etanol (o 1600-2000 ml de disolventes unicos o mixtos que consisten en metanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, diclorometano y etc.) y precipito cristal cuando la mezcla se agito y se enfrio lentamente. El solido se recupero y se seco a vado dando el Polimorfo II de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
El producto peso 72 g y el rendimiento fue del 72 %.
—^^^Contrastes Puntos ~~
indice de material de partida antes de la transformacion indice de Polimorfo □
Aspecto
Polvo de cristal amarillo Polvo de cristal de blanco a blanquecino
Sustancia relacionada
< 0,31 % < 0,09 ppm
Metal pesado
> 20 ppm, < 50 ppm <10 ppm
Perdida de peso antes de 180 °C por TGA
0,097 % 11,31 °C
Fusion por DSC
263,97 °C 269,12 °C
Ejemplo 3
Preparacion del Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona:
Se anadieron 100 g de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona en 300 ml de DMSO anhidro y se disolvio por agitacion y calentamiento. Entonces se anadieron 2000 ml de etanol anhidro (disolvente organico alternativo tal como metanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, diclorometano y etc., en el que la 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona era insoluble) y precipito cristal cuando la mezcla se agito y se enfrio lentamente. El solido se recupero y se seco a vado dando el Polimorfo III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
El producto peso 86 g y el rendimiento fue del 86 %.
—-^^^Contrastes Puntos '
indice de material de partida antes de la transformacion indice de Polimorfo □
Aspecto
Polvo de cristal amarillo Polvo de cristal de blanco a blanquecino
Sustancia relacionada
< 0,31 % < 0,09 ppm
Metal pesado
> 20 ppm, < 50 ppm <10 ppm
Perdida de peso antes de 200 °C por TGA
0,097 % 12,663 °C
Punto de fusion por DSC
263,97 °C 268,19 °C
Ejemplo 4
Prescripcion y metodo de preparacion de comprimidos:
5 Segun los metodos mencionados a continuacion, se formularon varios excipientes y el Polimorfo I o II o III de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona anteriormente mencionado o una mezcla del Polimorfo I, II y III en cualquier relacion en comprimidos que conteman 10 mg por comprimido.
Material de partida y adyuvante
Cantidad (g/1000 comprimidos)
Receta 1
Receta 2
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (I, II, III)
10 g 10 g
lactosa anhidra
30 g 15 g
almidon
30 g 50 g
celulosa microcristalina
20 g 15 g
croscarmelosa sodica
9 g /
carboximetilalmidon sodico
/ 7 g
solucion al 10 % de PVP
50 ml 40 ml
estearato de magnesio
0,25 g 0,15 g
10 El metodo de fabricacion de comprimidos que conteman el Polimorfo I o II o III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona o una mezcla del Polimorfo I, II y III anteriormente mencionado en cualquier relacion fue: se mezclaron homogeneamente los excipientes anteriormente mencionados con el Polimorfo I o II o III de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona o una mezcla del Polimorfo I, II y III anteriormente mencionado en cualquier relacion, y se anadio una cantidad apropiada de solucion al 10% de PVP para formar la 15 masa humeda, que entonces se granulo por tamizacion. Los granulos humedos se secaron y el tamano se estabilizo por tamizado, y entonces se anadieron estearato de magnesio y polvo de talco para que la mezcla fuera homogenea, que se comprimio finalmente.
20
Comprimido de polimorfo I — % de solucion acumulada
Tiempo
1# 2# 3# 4# 5# % en promedio % de DE % de RSD
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0
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0
0
0
0
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64,40 65,14 69,30 60,78 70,55 66,0 3,94 5,97
10
97,72 96,74 99,01 97,49 99,00 98,0 0,99 1,01
20
98,85 96,49 98,54 97,94 87,07 95,8 4,95 5,17
30
97,98 96,99 100,27 98,03 97,55 98,2 1,25 1,27
45
96,76 95,27 97,51 96,59 96,83 96,6 0,82 0,84
60
97,08 94,62 96,16 96,59 96,73 96,2 0,96 1,00
Ejemplo 5
Prescripcion y metodo de preparacion de capsulas:
25 Segun los metodos mencionados a continuacion, se formularon varios excipientes y el Polimorfo I o II o III de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona o una mezcla de los polimorfos anteriormente mencionados en cualquier relacion en capsulas que conteman 10 mg por capsula.
Material de partida y adyuvante
Cantidad (g/1000 capsulas)
Receta 1
Receta 2 Receta 3
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) -piperidin-2,6- diona (I, II, III)
10 g 10 g 10 g
lactosa anhidra
30 g 50 g /
almidon
30 g / 60 g
celulosa microcristalina
30 g 40 g 25 g
croscarmelosa sodica
/ 6,5 g 7,5
carboximetilalmidon sodico
8 g / /
solucion al 10 % de PVP
45 ml 55 ml 35 ml
estearato de magnesio
0,3 g 0,2 g 0,25 g
30 El metodo de fabricacion de capsulas que contienen el Polimorfo I o II o III de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona o una mezcla del Polimorfo I, II y III anteriormente mencionado en cualquier relacion fue: se mezclaron homogeneamente los excipientes anteriormente mencionados con el Polimorfo I o II o III de 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona o una mezcla de los tres polimorfos anteriormente mencionados en cualquier relacion y se anadio una cantidad apropiada de solucion al 10 % de PVP para formar los 35 granulos humedos, que se secaron y el tamano se estabilizo por tamizado. Entonces se anadio estearato de
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magnesio para que la mezcla fuera homogenea, que se encapsulo. Alternativamente, sin granulacion, la mezcla homogenea de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona y los excipientes anteriormente mencionados se tamizo y se encapsulo directamente.
Capsula de Polimorfo ^ I —% de solucion acumulada
Tiempo
1# 2# 3# 4# 5# % en promedio % de DE % de RSD
0
0
0
0
0
0
0
0
0
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60,86 59,90 35,00 50,84 22,77 45,9 16,57 36,12
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91,04 93,30 85,66 91,23 83,92 89,0 4,02 4,51
20
94,08 96,78 92,84 95,18 93,02 94,4 1,64 1,73
30
95,38 96,14 93,62 95,42 93,56 94,8 1,17 1,23
45
93,02 95,66 93,91 94,11 93,00 93,9 1,09 1,16
60
94,63 94,10 93,38 93,83 92,08 93,6 0,97 1,03
Prueba comparativa
Siguen los metodos del experimento de destruccion del Polimorfo I de la presente invencion (denominado en lo sucesivo "Polimorfo I") que contrastan con el Polimorfo Ay B de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- piperidin-2,6-diona preparado por el metodo en CN 1871003A (denominado en lo sucesivo "Polimorfo A" y "Polimorfo B") y los resultados de estabilidad:
Tabla 16: Resultados de estabilidad del Polimorfo A, Polimorfo B y Polimorfo I en la
orueba de destruccion
Tipo de polimorfo Condicione^\ Resultados^^^
Polimorfo A Polimorfo B Polimorfo I
Impurezas principales en los materiales de partida antes de la destruccion
Total Impurezas: 0,06 % tR 5,948 0,01 % tR 6,855 0,01 % tR 11,165 0,04 % Total Impurezas: 0,07 % tR 5,921 0,01 % tR 6,847 0,01 % tR 11,165 0,05 % Total Impurezas: 0,04 % tR 5,872 0,01 % tR 10,961 0,03 %
Impurezas principales generadas por destruccion por oxidacion
Total Impurezas: 0,82 % tR 5,655 0,39 % tR 10,401 0,08 % tR 32,318 0,08 % tR 35,098 0,14 % Total Impurezas: 0,89 % tR 5,649 0,36 % tR 10,397 0,11% tR 32,302 0,10 % tR 35,063 0,13 % Total Impurezas: 0,16 % tR 5,660 0,09 % tR 10,372 0,03 % tR 32,279 0,01 % tR 35,082 0,02 %
Impurezas principales generadas por 0,1 mol/l de destruccion por acido durante 1 hora
Total Impurezas: 1,13 % tR 4,722 0,33 % tR 7,378 0,72 % tR 11,100 0,04 % Total Impurezas: 1,22 % tR 4,717 0,33 % tR 7,367 0,72 % tR 11,096 0,04 % Total Impurezas: 0,62 % tR 4,737 0,20 % tR 7,381 0,41 % tR 11,067 0,01 %
Procedimiento:
Destruccion por acido: Se anadieron 50 mg de muestra pesada con exactitud en el matraz aforado de 100 ml, y se anadieron 10 ml de 0,1 mol/l de solucion de HCl. Despues de dejar reposar a temperatura ambiente durante 1 hora, se anadio una cantidad igual de 0,1 mol/l de solucion de NaOH para la neutralizacion. Entonces, la mezcla se diluyo con fase movil hasta la escala y se agito para ser homogenea, y se determino por HPLC.
Destruccion por oxidacion: Se anadieron 50 mg de muestra pesada con exactitud en el matraz aforado de 100 ml, y se anadieron 10 ml de 30 % de H2O2. Despues de dejar reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluyo con fase movil hasta la escala y se agito para ser homogenea, y se determino por HPLC.
Determinacion de sustancias relacionadas
Condiciones de HPLC y aplicabilidad del sistema: sflice unida a octadecilsilano como carga; 0,01 mol/l de dihidrogenofosfato de potasio (ajustado a pH 3,5 por acido fosforico)-metanol-acetonitrilo (80:15:5) como fase movil; la longitud de onda de deteccion fue 240 nm; el numero de platos teoricos no debe ser inferior a 2000, calculado segun el pico de lenalidomida. La resolucion del pico de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6- diona a partir de los picos de impurezas adyacentes debe cumplir los requisitos.
Metodo de determinacion: La muestra se disolvio en fase movil para ser la solucion que contema 0,5 mg por 1 ml. Se inyectaron 20 pl de tal solucion en el cromatografo de lfquidos y se registro el cromatograma hasta cuatro veces el tiempo de retencion del pico del componente principal. Si hubo picos de impurezas en el cromatograma de la
solucion de muestra, se calcularon las impurezas totales y la impureza unica por el metodo de normalizacion basandose en el area del pico.
Como se revela en los resultados experimentales, comparando con el Polimorfo A y Polimorfo B, el Polimorfo I de la 5 presente invencion tuvo mejor estabilidad tanto en la condicion de acido como en la condicion de oxidacion, que indica que el Polimorfo I era mas adecuado para ser preparado en productos farmaceuticos.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un Polimorfo I de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona hemihidratado, caracterizado por picos de difraccion a 11,9 ± 0,2,22,0 ± 0,2,15,6 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 27,5 ± 0,2, y 29,1 ± 0,2 de 20 indicado con grado en su patron de difraccion de rayos X de polvo usando radiacion de Cu-Ka; que tiene un pico endotermico a 164,87 °C, y la transformacion endotermica maxima a 268,86 °C en su diagrama de DSC.
  2. 2. El Polimorfo I segun la reivindicacion 1, cuyo patron de difraccion de rayos X de polvo es sustancialmente del siguiente modo:
    Pico Numero
    20 Anchura de flexion Valor d Intensidad L/LO
    1
    11,940 0,212 7,4060 17891 84
    2
    13,020 0,235 6,7940 5996 28
    3
    13,780 0,188 6,4210 6550 31
    6
    15,620 0,235 5,6685 9017 42
    9
    17,960 0,259 4,9349 5895 28
    10
    19,080 0,235 4,6476 8374 39
    11
    19,480 0,235 4,5531 6273 30
    12
    20,580 0,235 4,3121 6162 29
    15
    21,980 0,235 4,0405 21530 100
    16
    22,520 0,259 3,9449 13747 64
    18
    23,760 0,259 3,7417 15053 70
    19
    24,400 0,212 3,6450 5016 24
    21
    26,440 0,282 3,3682 15819 74
    22
    27,520 0,353 3,2384 11455 54
    23
    29,060 0,306 3,0702 11190 52
    24
    30,980 0,306 2,8842 6238 29
    25
    32,000 0,376 2,7945 4934 23
    26
    33,040 0,306 2,7089 5313 25
    28
    34,440 0,259 2,6019 5469 26
  3. 3. El Polimorfo I segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, caracterizado por picos de absorcion a aproximadamente 3561,4 cm-1, 3507,4 cm-1, 3424,2 cm-1, 3345,8 cm-1, 3091,0 cm-1, 2912,5 cm-1, 1697,8 cm-1, 1658,8 cm-1, 1610,0 cm-1, 1494,3 cm-1, 1349,5 cm-1, 1201,4 cm-1 en su espectro de infrarrojos en disco de KBr.
  4. 4. Un metodo de preparacion del Polimorfo I segun una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 3 incluye las siguientes etapas:
    (1) se anade 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en dimetilformamida, y se disuelve por agitacion y calentamiento;
    (2) se anade agua purificada o un sistema de disolvente mixto de agua purificada y un disolvente organico; en el que el disolvente organico mencionado es un tipo disolvente o un disolvente mixto de varios tipos, en el que la 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es insoluble o ligeramente soluble;
    (3) el solido se precipita agitando y enfriando lentamente;
    (4) recuperar el solido y secarlo a vacfo.
  5. 5. Composiciones farmaceuticas que comprenden el polimorfo de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- piperidin-2,6-diona segun una cualquiera de la reivindicacion 1 a 3.
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