TWI516263B - 經取代之5-氟-1h-吡唑并吡啶類及其用途 - Google Patents
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Description
本申請案係關於新穎經取代之5-氟-1H-吡唑并吡啶類,關於其等之製備方法,關於其等單獨或合併用來治療及/或預防疾病之用途,及關於其等於製造用來治療及/或預防疾病,特別用來治療及/或預防心血管疾病之醫藥品的用途。
哺乳類細胞中最重要的細胞傳輸系統之一為環狀鳥苷酸(cGMP)。其與一氧化氮(NO),其係由內皮釋放出來並傳輸荷爾蒙與機制信號,一起形成NO/cGMP系統。鳥苷酸環化酶係催化來自鳥苷三磷酸(GTP)之cGMP的生合成作用。此家族之已知代表可根據結構特色及根據配位子之類型二者而區分為二個群組:微粒鳥苷酸環化酶,其可藉由促進鈉尿胜肽來刺激,及可溶性鳥苷酸環化酶,其可藉由NO來刺激。該可溶性鳥苷酸環化酶包含二個次單元且非常可能每個異雙聚體中含有一個血紅素,其為調節子的一部分。其於活性作用機制上極為重要。NO能夠結合至血紅素之鐵原子且因此顯著地提升酵素的活性。相較之下,不含血紅素之製劑不能藉由NO來刺激。一氧化碳(CO)亦能附著於血紅素之中心鐵原子,但藉由CO來刺激明顯地比藉由NO者差。
藉由形成cGMP,且由於磷二酯酶、離子道及蛋白質激酶產生的調節,鳥苷酸環化酶於各種生理過程中,特別是於平滑肌細胞之鬆弛與增生中,於血小板凝聚及血小板黏連中及於神經元信號傳導中,以及於由上述過程之失衡所導致之疾病中扮演重要的角色。於病理生理之條件下,NO/cGMP系統可被壓抑,其可導致例如高血壓、血小板活化、提高細胞增生、內皮機能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心臟衰竭、心肌梗塞、栓塞、中風及性機能障礙。
由於可預期之高效益及少許副作用,於生物中治療此等目標為cGMP信號途徑之影響及NO獨立之疾病係可行的措施。
至今,為了可溶性鳥苷酸環化酶之治療性刺激作用,專門使用化合物,例如有機硝酸鹽,其效應係依據NO。此係藉由生物轉化並藉由攻擊血紅素之中心鐵原子而活化可溶性鳥苷酸環化酶而形成。除了副作用外,耐受性發展為此處理類型重大缺點之一。
近年來,已說明一些直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶,亦即無需先釋出NO之物質,例如3-(5'-羥基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1;吳氏等,血液84(1994),4226;莫史等,英國製藥期刊(Brit. J. Pharmacol.) 120(1997),681],脂肪酸[古德柏等,生物化學期刊(J. Biol. Chem.) 252(1977),1279],二苯基錪六氟磷酸鹽[貝第邦等,歐洲藥理學期刊(Eur. J. Pharmacol.) 116(1985),307],異甘草素[余氏等,英國製藥期刊114(1995),1587]及各種經取代之吡唑衍生物(WO 98/16223)。
WO 00/06569係揭示稠合的吡唑衍生物及WO 03/095451經胺基甲酸酯取代之3-嘧啶基吡唑并吡啶作為可溶性鳥苷酸環化酶之刺激質。
本發明之目的係提供新穎物質,其係作用為可溶性鳥苷酸環化酶之刺激質且與先前技藝中已知之化合物相較時,其具有相同或改進之治療態樣,例如,關於其等於生體內之特性,例如,其等之藥物動力及藥效動力行為及/或其等之劑量活性關係。
本發明係提供通式(I)之化合物
其中R1代表氫或(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基可被一個或二個彼此獨立選自由氟及三氟甲基組成之群組的取代基所取代,及其等之N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物之鹽及N-氧化物與鹽之溶劑合物。
根據本發明之化合物為式(I)化合物及N-氧化物,鹽,溶劑合物及N-氧化物及其鹽之溶劑合物,涵括式(I)、下文中所具體指明之化合物及N-氧化物,鹽,溶劑合物及其N-氧化物及鹽之溶劑合物,且由式(I)所涵括及下文中所具體指明作為操作實例之化合物及N-氧化物,鹽,溶劑合物及其N-氧化物及鹽之溶劑合物,至由式(I)所涵括及下文中所具體指明之化合物的程度,其並非已然為N-氧化物,鹽,溶劑合物及N-氧化物與鹽之溶劑合物。
於本發明之內文中,較佳的鹽為根據本發明化合物之生理上可接受的鹽。亦涵括者為鹽類,其等本身並非適於製藥上應用但可用來,例如,單離或純化根據本發明之化合物。
根據本發明化合物之生理上可接受的鹽包括無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽,例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、醋酸、反式丁烯二酸、順式丁烯二酸及苯甲酸的鹽。
根據本發明化合物之生理上可接受的鹽亦包括習用鹼的鹽,藉舉例說明且宜為鹼金屬鹽(例如鈉及鉀鹽),鹼土金屬鹽(例如鈣及鎂鹽)及由氨或具有1至16個碳原子之有機胺所衍生的銨鹽,藉舉例說明且宜為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普卡因(procaine)、二苄胺、N-甲基嗎福啉、精胺酸、離胺酸、乙烯二胺及N-甲基六氫吡啶。
於本案內文中,溶劑合物係指那些根據本發明化合物之型式其藉著與溶劑分子配位形成固體或液體狀態之絡合物者。水合物為溶劑合物之特定型式,其中,配位係用水進行。於本發明之內文中,較佳的溶劑合物為水合物。
根據其等之結構,根據本發明之化合物可以不同的立體異構型式存在,亦即為組態異構物或,如果適當,亦為形態異構物(對映體及/或非對映體,包括那些於阻旋異構體(atropisomers)之情況中者)的型式。因此,本發明涵括對映體或非對映體及其各自的混合物。立體異構上均勻的組成份可由此等對映體及/或非對映體之混合物中用已知的方式單離出來;其宜使用色層分離法,特別為於非對掌或對掌相上之HPLC色層分離法。
當根據本發明之化合物可發生互變異構型式時,本發明涵括所有的互變異構型式。
本發明亦涵括根據本發明化合物之所有的適當同位素變異體。應瞭解本文中根據本發明化合物之同位素變異體係指化合物其中根據本發明化合物之化合物內的至少一個原子業已被交換成為具有相同原子數,但具有不同於通常或主要出現於自然界中之原子量的另一個原子。可合併至根據本發明化合物中之同位素的實例為那些氫,碳,氮,氧,磷,硫,氟,氯,溴及碘者,如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。根據本發明化合物之特別的同位素變異體,尤其是那些其中一個或多個放射活性同位素已合併者,例如,有利於在體內用來檢查作用或活性化合物分佈之機制;由於相當易於製備及偵測,尤其將化合物用3H或14C同位素標記者適合於此目的。此外,併入同位素,例如氘,由於較大之化合物代謝穩定性的結果可導致特別的治療利益,例如延長體內之半生期或降低所需之活性劑量;根據本發明化合物之此等改質因此於某些情況中亦可構成本發明之較佳具體例。根據本發明化合物之同位素變異體可藉由精於此方面技藝之人士已知的方法,例如藉由如下說明之方法及於操作實例中所說明之方法,藉著使用其中特別之試劑及/或啟動化合物之相關同位素變異體而製備。
此外,本發明亦涵括根據本發明化合物之前藥。本文中,"前藥"一詞係指化合物其於其等之部份時可為生物活性或不活性,但於身體中於其等之停留時間中可轉化(例如代謝性或水解性)成為根據本發明之化合物者。
於本發明之內文中,除非另有指明,取代基係定義如下:
於本發明內文中,烷基代表具有1至4個碳原子之直鏈或分支的烷基基團。下列可提及者係藉舉例說明且宜為:甲基,乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、第三丁基。
於本發明內文中,鹵素代表氟、氯、溴及碘。
除非另有指明,若根據本發明化合物中之基團為經取代者,該基團可經一-或多取代。於本發明之內文中,出現超過一次之所有基團係彼此獨立定義。以被一、二或三個相同或不同的取代基所取代為較佳。
於本發明之內文中,較佳者為式(I)化合物,其中,R1代表氫或甲基,其中甲基可被三氟甲基取代基所取代,及其等之鹽,溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
於本發明之內文中,特別佳者為下列之式(I)化合物:
{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯
{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基胺基甲酸甲酯
{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸甲酯
{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯氫氯化物
{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯硫酸化物
{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯磷酸化物
{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯甲磺醯酸化物
{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯乙烷-1,2-二磺酸化物
{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯順式丁烯二酸化物
{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯硝酸化物。
於基團之分別組合或較佳組合中所指明之個別基團定義,其獨立於所指明基團的分別組合,如果想要,亦可被其他組合之基團定義所替代。
特別佳者為二種或多種上述較佳範圍之組合。
本發明進一步提供製備根據本發明式(I)化合物的方法,其特徵在於將式(II)化合物
而得到式(IV)化合物
然後將其於惰性溶劑中,用適當還原劑予以還原而得到式(V)化合物
然後將其於適當鹼存在下,於溶劑存在或不存在下與氯甲酸甲酯進行反應而得到式(I-A)化合物
或
然後將其於酸性條件下轉化成式(VII)化合物
隨即將其於惰性溶劑中,於適當鹼存在下與式(VIII)化合物進行反應
而得到式(IX)化合物
且然後將其於惰性溶劑中,於適當還原劑存在下還原而得到化合物(V),且隨即將其進一步根據製法[A]進行反應而得到化合物(I-A),或
R1A-X1 (X),
其中R1A代表(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基可被一個或二個彼此獨立選自由氟及三氟甲基組成之群組的取代基所取代,且X1代表釋離基例如,鹵素,特別是溴或碘、三氯甲烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽,而得到式(I-B)化合物
其中,R1A具有上述意義,且將產生之式(I-A)及(I-B)化合物,如果適當時,用適當之(i)溶劑及/或(ii)酸或鹼轉化成其等之溶劑合物,鹽及/或鹽之溶劑合物。
於製法步驟(II)+(III)→(IV)中之惰性溶劑為,例如,醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇,醚類如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,烴類如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份,或其他溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈、磺烷或水。同樣都可使用所提溶劑之混合物。較佳者為二烷。
於製法步驟(II)+(III)→(IV)中之適當鈀催化劑為,例如,披鈀活性碳、醋酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0),雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物、雙(乙腈)鈀(II)氯化物及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)/二氯甲烷絡合物,如果適當,與其他膦配位子例如,(2-聯苯基)二-第三丁基膦、二環己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)聯苯基-2-基]膦(XPHOS)、雙(2-苯基膦基苯基)醚(DPEphos)或4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)合併[參見,例如,哈森J.等,化學回顧(Chem. Rev.) 102,1359-1469(2002)]。以使用四(三苯基膦)鈀(0)為較佳。
反應(II)+(III)→(IV)通常係於由+20℃至+180℃,宜由+50℃至+120℃之溫度範圍,如果適當於微波爐中進行。該反應可於大氣、上升或減壓(例如由0.5至5巴)下進行。該反應通常係於大氣壓力下進行。
還原反應(IV)→(V)及(IX)→(V)係於適當催化劑存在下,於惰性溶劑中,於由+20℃至+40℃之溫度範圍,於氫壓力下進行。
於還原反應(IV)→(V)及(IX)→(V)中之惰性溶劑為,例如,醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇,醚類如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,或其他溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同樣都可使用所提溶劑之混合物。較佳者為DMF及吡啶。
於反應(IV)→(V)及(IX)→(V)中之適當催化劑為,例如,披鈀活性碳、披鉑木炭、氫氧化鈀或阮來鎳。
或者,還原反應(IV)→(V)及(IX)→(V)可使用金屬或金屬鹽例如,鐵、鋅或錫(II)氯化物於適當酸例如,氯化氫/氫氯酸、硫酸、磷酸或醋酸中,於由+20℃至+140℃之溫度範圍中進行。
於製法步驟(V)→(I-A)中之惰性溶劑為,例如,醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇,醚類如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,鹵化烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯,烴類如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份,或其他溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈或水。同樣都可使用所提溶劑之混合物。較佳者為二甲基甲醯胺及甲苯以及二甲基甲醯胺及甲苯之混合物。
於製法步驟(V)→(I-A)中之適當鹼為鹼金屬氫化物如氫化鈉,鹼金屬氫氧化物例如,氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀,鹼金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鍶,鹼金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀,鹼金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鉀,或有機胺如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較佳者為吡啶。
反應(V)→(I-A)通常係於由-10℃至+30℃,宜由0℃至+20℃之溫度範圍中進行。該反應可於大氣、上升或減壓(例如由0.5至5巴)下進行。該反應通常係於大氣壓力下進行。
於製法步驟(II)→(VI)中之惰性溶劑為,例如,醚類如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,烴類如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份,或其他溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶或乙腈。同樣都可使用所提溶劑之混合物。較佳者為DMSO。
反應(II)→(VI)通常係於由+20℃至+180℃,宜由+100℃至+160℃之溫度範圍,如果適當於微波爐中進行。該反應可於大氣、上升或減壓(例如由0.5至5巴)下進行。該反應通常係於大氣壓力下進行。
反應(VI)→(VII)係使用精於此方面技藝之人士已知的方法於二步驟製法中首先使用含甲醇鈉之甲醇於由0℃至+40℃時形成亞胺酯,且隨即進行氨相等物之親核性加成反應,例如,含於醋酸中之氨或氯化銨而於由+50至+150℃形成脒(VII)。
於製法步驟(VII)+(VIII)→(IX)中之惰性溶劑為醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇,醚類如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,烴類如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份,或其他溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同樣都可使用所提溶劑之混合物。較佳者為DMF。
於製法步驟(VII)+(VIII)→(IX)中之適當鹼為鹼金屬氫氧化物例如,氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀,鹼金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鍶,鹼金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀,鹼金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鉀,或有機胺如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較佳者為三乙胺。
反應(VII)+(VIII)→(IX)通常係於由+20℃至+150℃,宜由+80℃至+120℃之溫度範圍,如果適當於微波爐中進行。該反應可於大氣、上升或減壓(例如由0.5至5巴)下進行。該反應通常係於大氣壓力下進行。
式(VIII)化合物可類似於文獻L.F.卡瓦里利,J.F.坦柯爾,A.邦第史,美國化學科學期刊(J.Am.Chem.Soc.),1949,71,533者而製備。
於反應(I-A)→(I-B)中之惰性溶劑為,例如,鹵化烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯,醚類如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,或其他溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶或乙腈。較佳者為四氫呋喃。
於製法步驟(I-A)→(I-B)中之適當鹼為鹼金屬氫化物如氫化鉀或氫化鈉,鹼金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鍶,鹼金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀,鹼金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鉀,醯胺類如醯胺鈉、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉或雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰,有機金屬化合物如丁基鋰或苯基鋰,或有機胺如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較佳者為雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉及氫化鈉。
反應(I-A)→(I-B)通常係於由-78℃至+40℃,宜由0℃至+20℃之溫度範圍中進行。該反應可於大氣、上升或減壓(例如由0.5至5巴)下進行。該反應通常係於大氣壓力下進行。
所說明之製備方法可以舉例方式藉由如下之合成圖示(圖示1至3)來闡明:
[a):Pd(PP3)4,六丁基二錫;b) H2,Pd-C;c)氯甲酸甲酯,吡啶]。
[a):CuCN,DMSO;b):1.甲醇鈉,甲醇2.氯化銨,醋酸;c):三乙胺d):H2,Pd-C]。
[a) LiHMDS,甲基碘,THF]。
式(II)化合物可藉著將式(X)化合物
於惰性溶劑中,與水合肼進行環化而得到式(XI)化合物
然後將該化合物於惰性溶劑中,於適當路易士酸存在下,首先與亞硝酸異戊酯進行反應而得到相關之重氮鹽且然後將此鹽直接用碘化鈉轉化成式(XII)化合物
且然後將該化合物於惰性溶劑中,於適當鹼存在下與式(XIII)化合物進行反應
而製備。
於製法步驟(X)→(XI)中之惰性溶劑為醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇或1,2-乙二醇,醚類如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,烴類如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份,或其他溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同樣都可使用所提溶劑之混合物。以1,2-乙二醇較佳。
反應(X)→(XI)通常係於由+60℃至+200℃,宜由+120℃至+180℃之溫度範圍中進行。該反應可於大氣、上升或減壓(例如由0.5至5巴)下進行。該反應通常係於大氣壓力下進行。
於反應(XI)→(XII)中之惰性溶劑為,例如,鹵化烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯,醚類如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,或其他溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶或乙腈。較佳者為DMF。
於製法步驟(XI)→(XII)中之適當路易士酸為三氟化硼/二乙醚絡合物、硝酸鈰(IV)銨(CAN)、氯化錫(II)、過氯酸鋰、氯化鋅(II)、氯化銦(III)或溴化銦(III)。較佳者為三氟化硼/二乙醚絡合物。
反應(XI)→(XII)通常係於由-78℃至+40℃,宜由0℃至+20℃之溫度範圍中進行。該反應可於大氣、上升或減壓(例如由0.5至5巴)下進行。該反應通常係於大氣壓力下進行。
於反應(XII)+(XIII)→(II)中之惰性溶劑為,例如,鹵化烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯,醚類如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,或其他溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶或乙腈。較佳者為DMF。
於製法步驟(XII)+(XIII)→(II)中之適當鹼為鹼金屬氫化物如氫化鉀或氫化鈉,鹼金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鍶,鹼金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀,鹼金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鉀,醯胺類如醯胺鈉、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉或雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰,有機金屬化合物類如丁基鋰或苯基鋰,或有機胺如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較佳者為碳酸鍶。
反應(XII)+(XIII)→(II)通常係於由0℃至+60℃,宜由+10℃至+25℃之溫度範圍中進行。該反應可於大氣、上升或減壓(例如由0.5至5巴)下進行。該反應通常係於大氣壓力下進行。
所說明之製備方法可以舉例方式藉由如下之合成圖示(圖示4)來說明:
[a):水合肼,1,2-乙二醇;b):亞硝酸異戊酯,NaI,THF;b):2-氟苄基溴,Cs2CO3,DMF;]。
本發明又提供化合物:5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
本發明又提供化合物:5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
式(III)及(XIII)化合物為市售可得者,已知於文獻中或可類似於文獻方法而製備。
式(X)化合物係已知於文獻中[參見,例如,維恩M.,醫藥化學期刊1993,36,2676-7688;EP 634 413-A1;CN 1613849-A;EP 1626045-A1;WO 2009/018415]且可類似於文獻方法或如顯示於如下合成圖示中者(圖示5)而製備:
[a):硫酸;b):鋅,甲醇,冰醋酸;c):三氟醋酸酐,二氯甲烷]。
根據本發明之化合物係作用如可溶性鳥苷酸環化酶之刺激質且與已知於先前技藝之化合物相較時具有相同或改良之治療態樣,例如,對於其等於生體內之特性例如,其等之藥物動力及藥效動力作用及/或其等之劑量活性關係及/或其等之安全態樣。因此,其等適用來治療及/或預防人類及動物之疾病。
根據本發明之化合物導致血管舒張,導致抑制血小板凝集及導致降低血壓,以及導致冠狀血流提高。此等效應係經由可溶性鳥苷酸環化酶之直接刺激及細胞內cGMP增加而傳介。此外,根據本發明之化合物加強提高cGMP濃度之物質的效應,例如,EDRF(由內皮-所衍生之鬆弛因子)、NO提供者、原樸啉IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物。
根據本發明之化合物適用來治療及/或預防心血管,肺部,血栓性栓塞及纖維變性疾病。
因此,根據本發明之化合物可於醫藥品中用來治療及/或預防心血管疾病例如,高血壓、急性及慢性心臟衰竭、冠心病、穩定及不穩定性心絞痛、末梢及心臟的血管疾病、節律不整、心房及心室之節律不整及傳導不良例如,急性冠狀症候群(ACS)之心房心室阻斷程度I-III(AB阻斷I-III)、室上的急促性心律不整、心房纖維性顫動、心房撲動、心室纖維性顫動、心室撲動、心室急促性心律不整、心律不整心搏過速(Torsade de pointes tachycardia)、心房及心室之期外收縮、AV-接合部性期外收縮、病竇症候群、暈厥、AV-交節之再進入心搏過速(AV-nodal re-entry tachycardia)、沃爾夫-巴金森-懷特氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome),自體免疫心性疾病(心包炎,心內膜炎,心瓣膜炎,主動脈炎,心肌症),休克如心原性休克、敗血性休克及過敏性休克、動脈瘤、拳擊手心肌症(過早心室收縮(PVC)),用來治療及/或預防血栓性栓塞疾病及局部缺血如心肌局部缺血、心肌梗塞、中風、心臟肥大、短暫性與局部缺血發作、子癇前期、發炎性心血管疾病、冠狀動脈與末梢動脈的痙攣、水腫形成例如,肺性水腫、腦性水腫、腎性水腫或由心臟衰竭、末梢循環障礙、再灌注損傷、動脈及靜脈栓塞、微量白蛋白尿、心肌不足、內皮機能障礙所引起的水腫、以避免再阻塞,例如栓塞治療後、經皮穿腔血管成形術(PTA)、經皮經管腔冠狀動脈氣球擴張術(PTCA)、心臟移植及繞道手術、以及微-及大血管損傷(血管炎)、增加血纖維蛋白原及低密度脂蛋白(LDL)含量及提高胞漿素原活化劑抑制劑1(PAI-1)的濃度,以及用來治療及/或預防勃起機能障礙及女性性機能障礙。
於本發明之內文中,心臟衰竭一詞亦包括較特定或相關之疾病類型,如急性代償機能減退性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、心肌衰竭(global failure)、局部缺血性心肌症、擴張性心肌症、肥大性心肌症、自發性心肌症、先天心臟瑕疵、心臟瓣膜瑕疵、與心臟瓣膜瑕疵相關的心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全(mitral insufficiency)、主動脈狹窄、主動脈閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、合併性心臟瓣膜缺損、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌症、心貯積障礙,及心舒張性及心收縮性心臟衰竭。
此外,根據本發明之化合物亦可用來治療及/或預防動脈硬化、脂質代謝不良、低脂蛋白血症、血脂異常、高三酸甘油酯血症、高血脂症、高膽固醇血症、血β-脂蛋白缺乏症、β-穀甾醇血症、黃瘤病、探吉爾氏症(Tangier disease)、肥胖症(adipositas)、肥胖症(obesity)及合併性高血脂症及代謝症候群。
根據本發明之化合物可另外用來治療及/或預防原發性及續發性雷諾氏現象,治療及/或預防微循環不良、跛行、末梢及自律神經病變、糖尿病性神經微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性四肢潰瘍、壞疽、CREST症候群,紅斑、灰指甲、風濕病及用來促進創傷癒合。
根據本發明之化合物又適用來治療泌尿障礙例如,良性前列腺症候群(BPS)、良性前列腺肥大(BPH)、良性前列腺擴大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下泌尿道症候群(LUTS,包括貓泌尿症候群(FUS))、泌尿系統障礙包括神經原性膀胱過動症(OAB)及(IC)、尿失禁(UI)例如,混合性尿失禁、急迫性尿失禁、應力性尿失禁或過量性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆疼痛、男性及女性泌尿系統器官之良性及惡性疾病。
根據本發明之化合物又適來治療及/或預防腎臟疾病,特別是急性及慢性腎功能不全與急性及慢性腎衰竭。於本發明之內文中,腎功能不全一詞包括其急性及慢性表現二者,以及如下或相關之腎臟疾病如腎性血流灌流不足、透析性低血壓、阻塞性尿路症、非炎性腎血管球病變、腎絲球腎炎、急性腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎小管間質性疾病、腎病型疾病如原發性及先天性腎臟疾病、腎炎、免疫性腎臟疾病如腎臟移植物排斥及由免疫複徵所誘發之腎臟疾病、由毒性物質所誘發之腎病、由顯影劑所誘發腎病、糖尿病性及非糖尿病性腎病、腎盂腎炎、腎臟囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化及腎病症候群、其可例如藉由不正常降低之肌胺酸酐及/或水排泄、尿、氮、鉀及/或肌胺酸酐不正常上升之血液濃度、改變腎酵素例如,谷胺醯合成酶之活性,改變之尿滲透性或尿容量,增加微量白蛋白尿,大量白蛋白尿(macroalbuminurea),腎小球及微動脈上之機能障礙,腎小管擴張,血磷酸鹽過多及/或需要透析而診斷特徵。本發明亦包括根據本發明之化合物用來治療及/或預防腎功能不全後遺症,例如肺性水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質失衡(例如高血鈣、低血鈉)及骨質及碳水化合物中代謝失衡之用途。
再者,根據本發明之化合物亦適用來治療及/或預防氣喘病,肺部動脈高血壓(PAH)及肺部高血壓(PH)之其他型式包括左心病、HIV、鐮狀細胞性貧血、血栓性栓塞(CTEPH)、肉狀瘤病、COPD或與肺纖維變性-相關的肺部高血壓、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺臟損傷(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶不足(AATD)、肺纖維變性、肺氣腫(例如由香煙的煙所引起的肺氣腫)及囊胞性纖維症(CF)。
於本發明中所說明之化合物亦代表用來控制具有NO/cGMP系統障礙特徵之中樞神經系統疾病的活性化合物。其等特別適用於改進認知損傷後之知覺、專注、學習或記憶如那些特別於與情境/疾病/症候群相關所發生者如中度認知損傷、與年齡相關的學習及記憶損傷、與年齡相關的記憶喪失、血管性癡呆、腦外傷、中風、中風後發生的癡呆(中風後癡呆),外傷後之腦外傷、一般專注損傷、於孩童中具有學習及記憶困難之專注損傷、阿茲海默氏症、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、具有額顳葉變性之癡呆包括紅肢症、帕金森氏症、進行性核上麻痺、具有皮質基底變性之癡呆、肌側索硬化(ALS),亨丁頓氏症、髓鞘脫失、多發性硬化、視神經床變性、克賈二氏癡呆(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV癡呆、具有癡呆之精神分裂症或柯薩可夫精神病(Korsakoff's psychosis)。其等亦適用於治療及/或預防中樞神經系統障礙如焦慮、緊張及抑壓,與CNS-相關之性機能障礙及睡眠失衡之狀態,及用來控制食物攝取、刺激物及上癮物質之病理性失調。
再者,根據本發明之化合物亦適用於控制腦血流且因此代表用來控制偏頭痛的有效試劑。其等亦適用於預防及控制腦梗塞之後遺症(腦溢血症)如中風、腦局部缺血及頭蓋骨外傷。根據本發明之化合物可同樣用來控制疼痛及耳鳴狀態。
此外,根據本發明之化合物具有抗發炎作用且因此可用作為抗發炎劑用來治療及/或預防敗血症(SIRS)、多重器官衰竭(MODS,MOF)、腎臟之發炎性疾病、慢性腸道炎(IBD,克隆氏症(Crohn's disease),UC)、胰臟炎、腹膜炎、風濕性疾病、發炎性皮膚病及發炎性眼疾。
再者,根據本發明之化合物亦可用於治療及/或預防自體免疫疾病。
根據本發明之化合物又適用於治療及/或預防內臟例如,肺臟、心臟、腎臟、骨髓且特別是肝臟之纖維變性疾病,以及皮膚纖維變性疾病及纖維變性眼晴疾病。於本發明之內文中,纖維變性疾病一詞包括特別是下列之名稱:肝纖維變性疾病、肝臟之硬化、肺纖維變性疾病、心內膜心肌纖維變性疾病、腎病、腎絲球腎炎、間質性腎纖維變性疾病、由糖尿疾所導致之纖維變性傷害、骨髓纖維變性疾病及類似之纖維變性疾病、硬皮症、局限性硬皮病、瘢瘤、肥大性結疤(以及外科手術後)、斑痣、糖尿病性視網膜病變、增殖性玻璃體視網膜病變及結締組織之疾病(例如肉狀瘤病)。
根據本發明之化合物又適於用來控制術後結疤,例如由於青光眼手術的結果。
根據本發明之化合物亦可於化妝品上用於老化及角質化的皮膚。
此外,根據本發明之化合物適於治療及/或預防肝炎、贅生、骨疏鬆症、青光眼及胃輕癱。
本發明進一步提供根據本發明之化合物用來治療及/或預防障礙,特別是如上所提之疾病。
本發明進一步提供根據本發明之化合物用來治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺部高血壓、局部缺血、心血管疾病、腎衰竭、血栓性栓塞疾病、纖維變性疾病及動脈硬化。
本發明進一步提供根據本發明之化合物使用於治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺部高血壓、局部缺血、血管疾病、腎衰竭、血栓性栓塞疾病、纖維變性疾病及動脈硬化之方法中。
本發明進一步提供根據本發明之化合物於製造用來治療及/或預防疾病,特別是如上所提疾病之醫藥品的用途。
本發明進一步提供根據本發明之化合物於製造用來治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺部高血壓、局部缺血、血管疾病、腎衰竭、血栓性栓塞疾病、纖維變性疾病及動脈硬化之醫藥品的用途。
本發明進一步提供用於治療及/或預防疾病,特別是如上所提之疾病的方法,其係使用有效量之至少一種根據本發明的化合物。
本發明進一步提供用於治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺部高血壓、局部缺血、血管疾病、腎衰竭、血栓性栓塞疾病、纖維變性疾病及動脈硬化的方法,其係使用有效數量之至少一種根據本發明的化合物。
根據本發明之化合物可單獨或,如果需要,與其他活性化合物合併使用。本發明進一步提供醫藥品,其包含至少一種根據本發明之化合物及一種或多種其他活性化合物,特別用來治療及/或預防上述疾病。適當活性化合物組合之較佳實例包括:
● 有機硝酸鹽及NO提供者,例如,硝普鈉、硝基甘油、異山梨糖醇酐一硝酸鹽、異山梨糖醇酐二硝酸鹽、莫絲多明(molsidomine)或SIN-1,及吸入性NO;
● 抑制環狀鳥苷一磷酸酯(cGMP)崩解之化合物,例如,磷二酯酶(PDE) 1、2及/或5抑制劑,特別PDE5抑制劑如絲丹奈非(sildenafil)、發丹奈非(vardenafil)及塔大拉非(tadalafil);
● 具有抗栓塞效應之試劑,例如且宜來自血小板凝聚抑制劑之群組,阻凝劑之群組或原纖維朊分解物質之群組;
● 降低血壓之活性化合物,例如且宜來自鈣拮抗劑、血管緊縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物性皮質素受體拮抗劑之群組,及利尿劑之群組;及/或
● 調節脂質代謝之活性化合物,例如且宜來自甲狀腺受體激動劑,膽固醇合成抑制劑之群組,如,藉舉例說明且宜為,HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成酶抑制劑,來自ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合性膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑之群組。
抗血栓活性試劑宜指來自血小板凝集抑制劑,制凝劑或原纖維朊分解物質之群組的化合物。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與血小板凝集抑制劑如,藉舉例說明且宜為,阿斯匹靈(aspirin)、柯哆格(clopidogrel)、呔柯啶(ticlopidine)或二噠莫(dipyridamole)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與凝血酶抑制劑如,藉舉例說明且宜為,西美拉加川(Ximelagatran)、大必加川(dabigatran)、美拉加川(melagatran)、必瓦利魯丁(bivalirudin)或克類森(clexane)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑如,藉舉例說明且宜為,提洛非邦(tirofiban)或阿比西辛馬(abciximab)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與因子Xa抑制劑如,藉舉例說明且宜為,利瓦洛沙邦(rivaroxaban)(BAY 59-7939)、DU-176b、阿比沙邦(apixaban)、歐他米沙邦(otamixaban)、非德沙邦(fidexaban)、拉咱沙邦(razaxaban)、方達巴里奴(fondaparinux)、伊達尼里奴(idraparinux) PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與維生素K拮抗劑如,藉舉例說明且宜為,香豆素合併給藥。
降低血壓之試劑應瞭解宜指來自鈣拮抗劑,血管緊縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物性皮質素受體拮抗劑、及利尿劑之群組的化合物。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與鈣拮抗劑如,藉舉例說明且宜為,硝苯吡啶、安洛地品(amlodipine)、維拉巴米(verapamil)或利替參(diltiazem)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與α-1受體阻斷劑如,藉舉例說明且宜為,哌唑辛(prazosin)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與β受體阻斷劑如,藉舉例說明且宜為,普洛普拉諾洛(propranolol)、阿添諾洛(atenolol)、提莫洛(timolol)、平多洛(pindolol)、歐普嵐諾洛(alprenolol)、歐普諾洛(oxprenolol)、盤布脫洛(penbutolol)、布普浪諾洛(bupranolol)、美提普浪諾洛(metipranolol)、納多洛(nadolol)、美品多洛(mepindolol)、卡拉沙洛(carazalol)、索他洛(sotalol)、美脫普洛(metoprolol)、貝他索洛(betaxolol)、西利普洛(celiprolol)、必索普洛(bisoprolol)、卡提歐洛(carteolol)、艾司莫洛(esmolol)、拉貝他洛(labetalol)、卡維第洛(carvedilol)、阿達普洛(adaprolol)、朗第歐洛(landiolol)、尼比弗洛(nebivolol)、艾潘諾洛(epanolol)或布新多洛(bucindolol)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與血管緊縮素AII拮抗劑如,藉舉例說明且宜為,羅沙坦(losartan)、甘第沙坦(candesartan)、凡沙坦(valsartan)、提米沙坦(telmisartan)或安巴沙坦(embusartan)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與ACE抑制劑如,藉舉例說明且宜為,安納拉普(enalapril)、卡脫普(captopril)、立諾普(lisinopril)、銳咪普(ramipril)、迪拉普(delapril)、呋諾普(fosinopril)、奎諾普(quinopril)、派林多普(perindopril)或川多普(trandopril)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與內皮素拮抗劑如,藉舉例說明且宜為,波森坦(bosentan)、達魯森坦(darusentan)、安必森坦(ambrisentan)或西他森坦(sitaxsentan)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與腎素抑制劑例如且宜為,阿利司克倫(aliskiren)、SPP-600或SPP-800合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與礦物性皮質素受體拮抗劑例如且宜為,螺并內酯(spironolactone)或艾普勒濃(eplerenone)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與環道利尿劑例如,弗洛山米(furosemide)、哆唏嘜(torasemide)、布美他奈(bumetanide)及含微量鉀利尿劑哌呔奈(piretanide)例如,安米洛奈(amiloride)及川安特林(triamterene)、含醛固酮(aldosterone)拮抗劑例如,螺并內酯(spironolactone)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)及艾普勒濃(eplerenone)以及苯噻噠(thiazide)利尿劑例如,氫氯苯噻噠、氯沙利酮(chlorthalidone)、西帕胺(xipamide)及因達帕胺(indapamide)合併給藥。
改變脂質代謝之活性化合物應瞭解宜為來自CETP抑制劑,甲狀腺受體激動劑,膽固醇合成抑制劑之群組如HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑,來自ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合性膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑之群組的化合物;於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與CETP抑制劑如,藉舉例說明且宜為,達西崔比(dalcetrapib)、BAY 60-5521、安納西特必(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與甲狀腺受體激動劑如,藉舉例說明且宜為,D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘塞洛寧(triiodothyronin)(T3)、CGS 23425或阿希特洛美(axitirome)(CGS 26214)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與來自司塔丁(statins)類之HMG-CoA還原酶抑制劑如,藉舉例說明且宜為,洛瓦司塔丁(lovastatin)、幸瓦司塔丁(simvastatin)、波瓦司塔丁(pravastatin)、弗瓦司塔丁(fluvastatin)、阿托瓦司塔丁(atorvastatin)、洛蘇瓦司塔丁(rosuvastatin)或皮塔瓦司塔丁(pitavastatin)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與鯊烯合成抑制劑如,藉舉例說明且宜為,BMS-188494或TAK-475合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與ACAT抑制劑如,藉舉例說明且宜為,阿瓦西米貝(avasimibe)、美林納米(melinamide)、帕克提米(pactimibe)、艾弗希米(eflucimibe)或SMP-797合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與MTP抑制劑如,藉舉例說明且宜為,因普利塔比(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與PPAR-γ激動劑如,藉舉例說明且宜為,皮歐利塔唑(pioglitazone)或若西利塔唑(rosiglitazone)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與PPAR-δ激動劑例如且宜為,GW 501516或BAY 68-5042合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與膽固醇吸收抑制劑如,藉舉例說明且宜為,伊茲提米(ezetimibe)、提克西(tiqueside)或巴馬克西(pamaqueside)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與脂肪酶抑制劑合併給藥,較佳之實例為使你酷(orlistat)。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與聚合性膽汁酸吸收劑如,藉舉例說明且宜為,消膽胺、可利司提普(colestipol)、可利索凡(colesolvam)、膽膠(CholestaGel)或可利司提米(colestimide)合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與膽汁酸再吸收抑制劑如,藉舉例說明且宜為,ASBT(=IBAT)抑制劑,例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635合併給藥。
於本發明之較佳具體例中,根據本發明之化合物係與脂蛋白(a)拮抗劑如,藉舉例說明且宜為,占卡本鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸酸合併給藥。
本發明進一步提供醫藥品,其包含至少一種根據本發明之化合物,典型地與一種或多種惰性、無毒性、製藥上適當的輔劑一起,及其於上述目的之用途。
根據本發明之化合物可系統性及/或局部性地作用。為此目的,其等可以適當的方式,例如藉由口服、非經腸胃、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、經皮、結膜、耳的途徑給藥,或作為植入物或支架(stent)。
根據本發明之化合物可以適於此等給藥途徑之給藥型式給藥。
於口服給藥時之適當給藥型式為彼等依據先前技藝作用快速釋放根據本發明之化合物及/或以改進的方式者且其含有根據本發明的化合物之晶狀及/或非晶形及/或溶解的型式,例如錠劑(未包埋或包埋之錠劑,例如含有抗胃液或阻滯溶解或於可控制釋放根據本發明化合物不溶性塗層中)、於口中快速崩解之錠劑或薄膜/扁片、薄膜/凍乾劑或膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖包埋之錠劑、粒劑、丸劑、粉劑、乳濁劑、懸浮劑、氣溶膠或溶液。
非經腸胃給藥可避開吸收階段(例如經靜脈、經動脈、心臟內、脊髓內或腰內)或包括吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)而進行。適用於非經腸胃給藥之給藥型式為,包括為溶液、懸浮液、乳濁液、凍乾劑或無菌粉劑之型式用於注射及灌注之製劑。
於其他給藥途徑時,適合之實例為可吸入之醫藥品型式(包括粉末吸入器、噴霧器)、鼻滴劑、溶液或噴霧劑,用於舌、舌下或口腔給藥之錠劑、薄膜/扁片或膠囊、栓劑、耳或眼用製劑、陰道用膠囊、水性懸浮劑(洗劑、震盪混合物)、親脂性懸浮劑、軟膏、乳液、經皮的治療系統(例如貼布)、乳劑、糊劑、泡沫、撒粉、植入物或支架。
以口服或非經腸胃給藥為宜,尤其是口服給藥。
根據本發明之化合物可轉換成所提之給藥型式。此可以本身已知的方式藉著與惰性、無毒性、製藥上適當的賦形劑混合而進行。此等賦形劑包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨糖醇酐油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成及天然的聚合物(例如蛋白朊)、穩定劑(例如抗氧化劑,例如抗壞血酸)、染劑(例如無機顏料,例如氧化鐵)及香味及/或臭氣遮蔽劑。
通常,業已發現於非經腸胃給藥之情況中,有利的給藥數量為體重之約0.001至1毫克/公斤,宜為約0.01至0.5毫克/公斤,以達到有效的結果。於口服給藥之情況中,該劑量為體重之約0.01至100毫克/公斤,宜為約0.01至20毫克/公斤,且最宜為0.1至10毫克/公斤。
然而,如果適當,可能需要與所述量有所偏差,特別為體重,給藥途徑,對活性化合物之個別回應,製劑性質及進行給藥之時間或區間之函數。例如,於某些情況中以低於前提之最小量即足以達成,而於其他情況中則必須超過所提上限。如果投服較大量之情況中,可於期間內適當地將此等分開成複數之個別劑量。
下列操作實例係闡明本發明。本發明並非侷限於該實例。
於下列試驗及實例中之百分比,除非另有指明,係為重量百分比;部份係為重量份。於液體/液態溶液時之溶劑比例,稀釋比例及濃度數據於各情況中係以體積計。
aq. 水性溶液
calc. 計算值
br s 寬單峰(於NMR中)
DCI 直接化學電離(於MS中)
dec. 分解點
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DSC 動力差異性測熱法
eq. 當量
ESI 電噴灑電離(於MS中)
Et 乙基
fnd. 實測值
h 小時
HPLC 高壓高效液體色層分析法
HRMS 高解析質譜儀
conc. 濃的
LC-MS 偶合液體色層分離法之質譜分析法
LiHMDS 六甲基二矽烷化鋰
Me 甲基
min 分鐘
MS 質譜分析法
NMR 核磁共振分光法
Pd2dba3 三(二亞苄基丙酮)二鈀
Ph 苯基
PLM 極化光顯微鏡
RT 室溫
Rt 停滯時間(於HPLC中)
TGA 熱解重量分析法
THF 四氫呋喃
UV 紫外光分光法
v/v (溶液之)體積對體積比
方法1:MS儀器類型:Waters ZQ;設備類型HPLC:Agilent 1100系列;UV DAD;管柱:Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20毫米x 4毫米;流動相A:1升水+0.5毫升50%強度甲酸,流動相B:1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸;梯度:0.0分鐘100% A→3.0分鐘10% A→4.0分鐘10% A→4.1分鐘100% A(流速:2.5毫升/分鐘);烘箱:55℃;流速:2毫升/分鐘;UV偵測:210毫微米。
方法2 :儀器:Waters ACQUITY SQD UPLC系統;管柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50×1毫米;流動相A:1升水+0.25毫升99%強度甲酸,流動相B:1升乙腈+0.25毫升99%強度甲酸;梯度:0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A烘箱:50℃;流速:0.40毫升/分鐘;UV偵測:210-400毫微米。
方法3:儀器:Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity;管柱:Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50毫米x 1毫米;流動相A:1升水+0.5毫升50%強度甲酸,流動相B:1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸;梯度:0.0分鐘90% A 0.1分鐘90% A 1.5分鐘10% A 2.2分鐘10% A;烘箱50℃;流速:0.33毫升/分鐘;UV偵測:210毫微米。
PLM :極化光顯微鏡檢查法係使用具有Leica DM顯微鏡配備50X、100X、200X及500X鏡片,高解析力單色1600 x 1200映像數位照相機及裝上發動機之X-Y Marzhauserstation(藉由Clemex ST-2000控制器來控制)之Clemex PS3極化光顯微鏡顆粒大小系統進行。該結晶物質之樣品係於玻璃載片(76 x 26毫米)之油滴中,樣品用蓋玻片(22 x 40毫米)蓋住而測定。
DSC:熔點係藉由動力差異性測熱法來測定。該測定法係使用配備TSO801RO樣品自動控制裝置及STARe軟體之Mettler-Toledo 823e DSC儀器而進行。將約1.5至3毫克樣品秤量至小鋁秤盤中,然後用穿孔的蓋帽予以封閉。熱流係於由30至400℃之溫度範圍,於10℃/分鐘之熱速時且於30毫升/分鐘之氬氣流下測量。
TGA:熱解重量分析法係使用配備TSO801RO樣品自動控制裝置及STARe軟體之Mettler-Toledo TGA/SDTA851e TGA儀器而進行。將約1.5至3毫克樣品秤量至小開口鋁秤盤(100微升)中。該樣品重量係於由30至400℃之溫度範圍,於10℃/分鐘之熱速時且於30毫升/分鐘之氬氣流下測量。
元素分析係藉由克倫塔公司(Currenta GmbH & Co.)使用精於此方面技藝之人士已知的方法,依據工業準則DIN-ISO 17025進行。
將含有25克(130.90毫莫耳) 2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶於濃硫酸(125毫升)之懸浮液於60-65℃攪拌達1小時。於冷卻至室溫後,將燒瓶之內容物倒至冰水中且用醋酸乙酯萃取三次(每次100毫升)。將合併的有機相用水(100毫升)且然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)清洗,乾燥且於旋轉蒸發器上濃縮。將所得到之物質於高度真空中乾燥。
產量:24.5克(理論值之90%)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ=7.95(br s,1H),8.11(br s,1H),8.24(d,1H)。
於室溫時,將44克(210.58毫莫耳)2,6-二氯-5-氟菸草醯胺添加至含有21.9克(335.35毫莫耳)鋅於甲醇(207毫升)之懸浮液中。然後添加醋酸(18.5毫升),且將該混合物於回流攪拌加熱達24小時。然後將該燒瓶之內容物從鋅中傾析出來,且添加醋酸乙酯(414毫升)及飽和碳酸氫鈉水溶液(414毫升),接著劇烈萃取攪拌。隨即將該反應混合物用空吸法經由矽藻土過濾出來且將該過濾產物用醋酸乙酯清洗三次(每次517毫升)。將有機相分離出來且將含水相用醋酸乙酯(258毫升)清洗。將合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(414毫升)清洗一次,乾燥且於減壓下濃縮。將二氯甲烷(388毫升)加至以此方式得到之結晶中,且將該混合物攪拌達20分鐘。將該混合物再一次用空吸法過濾出來,用二乙醚清洗且空吸乾燥。
產量:20.2克(理論值之53%)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ=7.87(br s,1H),7.99(dd,1H),8.10(br s,1H),8.52(d,1H)。
將81.2毫升(582.25毫莫耳)三乙胺加至含有46.2克(264.66毫莫耳)2-氯-5-氟菸草醯胺於二氯甲烷(783毫升)之懸浮液中,且將該混合物冷卻至0℃。然後,將41.12毫升(291.13毫莫耳)三氟乙酸酐緩緩逐滴加入且將該混合物於0℃攪拌達1.5小時。隨即將該反應溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗二次(每次391毫升),乾燥且於減壓下濃縮。
產量:42.1克(理論值之90%)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ=8.66(dd,1H),8.82(d,1H)。
首先將含有38.5克(245.93毫莫耳)2-氯-5-氟菸鹼腈之懸浮液添加至1,2-乙二醇(380毫升)中,且然後添加水合肼(119.6毫升,2.459莫耳)。將該混合物於回流下攪拌加熱達4小時。該產物於冷卻時沉澱。將水(380毫升)加至該黃色結晶中,且將該混合物於室溫進行萃取攪拌達10分鐘。然後將該懸浮液用空吸法於玻璃質上過濾,且將該過濾產物用水(200毫升)及用-10℃冷THF(200毫升)清洗。將該殘質於五氧化磷上於高度真空中乾燥。
產量:22.8克(理論值之61%)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ=5.54(s,2H),7.96(dd,1H),8.38(m,1H),12.07(m,1H)。
首先將10克(65.75毫莫耳)5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺添加至THF(329毫升)中,且將該混合物冷卻至0℃。然後緩緩加入16.65毫升(131.46毫莫耳)三氟化硼二乙醚絡合物。將該反應混合物進一步冷卻至-10℃。然後緩緩加入含有10.01克(85.45毫莫耳)亞硝酸異戊酯於THF(24.39毫升)之溶液,且將該混合物再攪拌達30分鐘。將該混合物用冷二乙醚(329毫升)予以稀釋且將產生之固體藉由過濾單離出來。將如此製備之重氮鹽一次一點一點的添加至含有12.81克(85.45毫莫耳)碘化鈉於丙酮(329毫升)之冷(0℃)溶液中,且將該混合物於室溫攪拌達30分鐘。將該反應混合物倒至冰水(1.8升)中且用醋酸乙酯萃取二次(每次487毫升)。將所收集之有機相用飽和氯化鈉水溶液(244毫升)清洗,乾燥,過濾且濃縮。此得到12.1克(純度86%,理論值之60%)褐色固體型式之想要的化合物。該粗產物無需進一步純化即進行反應。
LC-MS(方法1):Rt=1.68分鐘;MS(ESIpos):m/z=264(M+H)+。
將141克(462.11毫莫耳)得自實例5A之化合物引入DMF(2538毫升)中,且然後添加96.09克(508.32毫莫耳)2-氟苄基溴及165.62克(508.32毫莫耳)碳酸銫。將該混合物於室溫攪拌達二小時。然後將該反應混合物倒入飽和氯化鈉水溶液(13 670毫升)中且用醋酸乙酯(5858毫升)萃取二次。將所收集之有機相用飽和氯化鈉水溶液(3905毫升)清洗,乾燥,過濾且濃縮。將該殘質於矽膠上色層分離(流動相:石油醚/醋酸乙酯97:3)且將該產物餾份予以濃縮。將該產生的固體溶解於二氯甲烷中且用飽和硫代硫酸鈉水溶液(500毫升)清洗一次且然後用飽和氯化鈉水溶液(500毫升)清洗。將該產物濃縮至乾且將該殘質懸浮於二乙醚中,用空吸法藉由過濾而單離出來且於高度真空中乾燥。此得到106.6克(理論值之62%)想要的化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ=5.73(s,2H),7.13-7.26(m,3H),7.33-7.41(m,1H),7.94(dd,1H),8.69-8.73(m,1H)。
於氬氣下,將860毫克(2.32毫莫耳)得自實例6A之化合物引入1,4-二烷(86毫升)中,且將該反應混合物充入氬氣達10分鐘。然後添加3.51毫升(6.95毫莫耳)六丁基二錫及483毫克(2.55毫莫耳) 2-氯-5-硝基嘧啶-4,6-二胺(藉由Helvetica Chimica Acta(1951),34,835-40之方法製備)。隨即添加860毫克(0.744毫莫耳)四(三苯基膦)鈀(0)且將該反應混合物於回流加熱過夜。然後將該混合物冷卻至室溫,添加水且將該混合物用醋酸乙酯萃取二次。將所收集之有機相於硫酸鈉上乾燥,過濾且濃縮。將該殘質於醋酸乙酯中進行萃取攪拌,且將該固體藉由過濾法單離出來且於高度真空中乾燥。此得到355毫克(純度62%,理論值之24%)想要的化合物。該粗產物無需進一步純化即進行反應。
LC-MS(方法2):Rt=1.03分鐘
MS(ESIpos):m/z=399(M+H)+
首先將含有16.03克(43.19毫莫耳) 5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(實例6A)及4.25克(47.51毫莫耳)氰化銅之懸浮液添加至DMSO(120毫升)中且於150℃攪拌2小時。冷卻後,將燒瓶之內容物冷卻至約40℃且倒至濃氨水溶液(90毫升)中並添加水(500毫升),醋酸乙酯(200毫升)且將該混合物進行短暫萃取攪拌。將含水相分離出來且用醋酸乙酯再萃取二次(每次200毫升)。將合併的有機相用10%強度氯化鈉水溶液清洗二次(每次100毫升),乾燥且於減壓下濃縮。該粗產物無需進一步純化即進行反應。
產量:11.1克(理論值之91%)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ=5.87(s,2H),7.17-7.42(m,4H),8.52(dd,1H),8.87(dd,1H)。
將11.1克(41.07毫莫耳)5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(實例8A)添加至含有2.22克(41.07毫莫耳)甲醇鈉之甲醇(270毫升)中,且將該混合物於室溫攪拌2小時。然後添加2.64克(49.29毫莫耳)氯化銨及醋酸(9.17毫升),且將該混合物於回流加熱過夜。然後將該混合物濃縮至乾且將該殘質於水(100毫升)及醋酸乙酯(100毫升)中提取且使用2N氫氧化鈉水溶液調整至pH 10。將該混合物於室溫劇烈攪拌約1小時。將產生的懸浮液用空吸法過濾且將該過濾產物用醋酸乙酯(100毫升),用水(100毫升)且再一次用醋酸乙酯(100毫升)清洗。將該殘質於高度真空中於五氧化磷上乾燥。
產量:9.6克(理論值之78%)
MS(ESIpos):m/z=288(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ=1.85(s,3H),5.80(s,2H),7.14-7.25(m,3H),7.36(m,1H),8.42(dd,1H),8.72(dd,1H)。
將3.85克(41.34毫莫耳)苯胺於攪拌時添加至水(40毫升)及濃氫氯酸(7.07毫升)中,且將此混合物冷卻至0℃。然後將含有2.85克(41.34毫莫耳)亞硝酸鈉於水(21毫升)之溶液於0℃及5℃之間逐滴加入,接著於0℃攪拌15分鐘。之後,於0℃,將含有4.28克(52.25毫莫耳)醋酸鈉於水(19毫升)之溶液快速逐滴加入,且然後,於充分攪拌時,將含有2.73克(41.34毫莫耳)丙二腈於乙醇(10毫升)之溶液逐滴加入。於0℃下2小時後,將產生的沉澱物用空吸法藉由過濾單離出來且用水清洗三次(每次50毫升)並用石油醚(50毫升)清洗。將仍濕潤之殘質溶解於DMF(46毫升)中且精確地於85℃逐滴添加至含有9.5克(33.07毫莫耳)5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧醯亞胺醯胺醋酸酯(實例9A)於DMF(46毫升)及三乙胺(5.76毫升)之溶液中。然後將該混合物於100℃攪拌4小時且予以冷卻至室溫過夜。將該混合物倒至水(480毫升)中且於室溫進行萃取攪拌1小時。於沉澱物用空吸法藉由過濾單離出來之後,將其用水清洗二次(每次100毫升)且用甲醇清洗二次(每次50毫升)且然後於高度真空中乾燥。
產量:9.6克(理論值之59%)
LC-MS(方法2):Rt=1.21分鐘
MS(ESIpos):m/z=458(M+H)+
將378毫克(0.949毫莫耳)得自實例7A之化合物引入吡啶(30毫升)中且然後添加143毫克(0.135毫莫耳)鈀(10%碳上)。將該混合物於室溫標準氫氣壓下予以氫化過夜。然後將該懸浮液經由矽藻土過濾且將濾餅用乙醇清洗。將該濾出物予以濃縮且得到233毫克(純度81%,理論值之51%)想要的化合物,其無需進一步純化即進行反應。
將39.23克(85.75毫莫耳)得自實例10A之化合物引入DMF(800毫升)中且然後添加4克鈀(10%碳上)。將該混合物於標準氫氣壓下予以氫化攪拌過夜。將該批次於矽藻土上過濾且將該過濾產物用少許DMF且然後用少量甲醇清洗,且濃縮至乾。將該殘質與醋酸乙酯摻合且劇烈攪拌,且將沉澱物用空吸法過濾出來,用醋酸乙酯及二異丙醚清洗且於高度真空中於五氧化二磷乾燥劑(Sicapent)上乾燥。
產量:31.7克(理論值之100%)
LC-MS(方法2):Rt=0.78分鐘
MS(ESIpos):m/z=369(M+H)+
於氬氣中,將31.75克(86.20毫莫耳)得自實例11A之化合物引入吡啶(600毫升)中並冷卻至0℃。然後逐滴加入含有6.66毫升(86.20毫莫耳)氯甲酸甲酯於二氯甲烷(10毫升)之溶液中且將該混合物於0℃攪拌1小時。之後,將該反應混合物帶至室溫,於減壓下濃縮且與甲苯重複地共蒸餾。將該殘質用水/乙醇攪拌且然後於玻璃質上過濾出來,之後將其用乙醇及醋酸乙酯清洗。隨即將該殘質再次用二乙醚攪拌,用空吸法藉由過濾單離出來且然後於高度真空中乾燥。
產量:24.24克(理論值之65%)
LC-MS(方法2):Rt=0.79分鐘
MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ=3.62(br. s,3H),5.79(s,2H),6.22(br. s,4H),7.10-7.19(m,2H),7.19-7.26(m,1H),7.32-7.40(m,1H),7.67及7.99(2 br. s,1H),8.66(m,1H),8.89(dd,1H)。
將數量200毫克(0.469毫莫耳)4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基胺基甲酸甲酯(實例1)於0℃引入THF(5毫升)中。然後將0.704毫升(0.704毫莫耳)六甲基二矽烷化鋰溶液(1M於THF中)加入且將該混合物於此溫度攪拌20分鐘。隨即添加43.8微升(0.704毫莫耳)甲基碘且將該混合物回暖至室溫。於此溫度1小時後,將反應用水(1毫升)予以終止且將該反應混合物濃縮,將該殘質藉由製備性RP-HPLC(水(+0.05%甲酸)-乙腈梯度)予以分離。
產量:90毫克(理論值之44%)
LC-MS(方法2):Rt=0.85分鐘
MS(ESIpos):m/z=441(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ=3.00(s,3H),3.53及3.66(2s,3H),5.81(s,2H),6.57(br. s,4H),7.13(m,2H),7.22(m,1H),7.35(m,1H),8.67(m,1H),8.87(dd,1H)。
將數量3.470克(8.138毫莫耳)得自實例1之化合物懸浮於35毫升THF中,於0℃時與358毫克(8.952毫莫耳)氫化鈉(60%懸浮液於礦物油中)摻合且於0℃攪拌90分鐘,於其過程中形成溶液。將數量2.519克(8.952毫莫耳) 2,2,2-三氟乙基三氯甲烷磺酸酯加入且將該混合物於室溫攪拌達48小時。然後將其用水攪拌且於旋轉蒸發器上濃縮。將該殘質於醋酸乙酯中提取,且將有機相用水清洗二次且於硫酸鈉上乾燥。此得到5.005克標的化合物(理論值之79%,藉由HPLC之純度65%)。將數量250毫克之殘質藉由製備性HPLC(流動相:甲醇/水,梯度30:70→90:10)予以純化。
LC-MS(方法2):Rt=0.97分鐘;MS(EIpos):m/z=509(M+H)+。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.63(s,3H),4.06-4.15(m,2H),5.80(s,2H),6.46(br s,4H) 7.11-7.15(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.33-7.38(m,1H),8.66(dd,1H),8.91(dd,1H)。
於5毫升褐色玻璃瓶中製備含有100毫克(0.235毫莫耳)實例1於2毫升1,4-二烷之溶液。連續地將2毫升異丙醇及235微升(0.235毫莫耳) 1M氫氯酸加至該溶液中,且將該溶液於室溫攪拌直到溶劑蒸發。風乾得到102毫克(理論值之94%)標的化合物。
PLM(100x):晶狀
DSC:224℃(dec.,ΔH=189焦耳/克)
TGA:於80℃重量損失1%
LC-MS(方法3):Rt=0.91分鐘
MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.35及3.65(2 s,3H),5.92(s,2H),7.15(dd,1H),7.25(m,2H),7.37(m,1H),7.75(br s,4H),8.08及8.39(2 s,1H),8.82(m,2H),13.2(br s,1H)。
C19H16F2N8O2+HCl之元素分析:
計算值:49.31% C;3.70% H;24.21% N;
測定值:49.5% C;3.7% H;24.3% N。
於5毫升褐色玻璃瓶中製備含有100毫克(0.235毫莫耳)實例1於2毫升1,4-二烷之溶液。連續地將2毫升異丙醇及938微升(0.235毫莫耳)0.25M硫酸之溶液加至該溶液中,且將該溶液於室溫攪拌直到溶劑蒸發。風乾得到103毫克(理論值之83.7%)標的化合物。
PLM(100x):晶狀
DSC:242℃(dec.,ΔH=115焦耳/克)
TGA:分解前無重量損失
LC-MS(方法3):Rt=0.91分鐘
MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.56及3.66(2 s,3H),5.93(s,2H),7.16(m,2H),7.25(dd,1H),7.38(m,1H),7.59(br s,4H),8.03及8.32(2 s,1H),8.82(m,2H),13.0(br s,1H)。
C19H16F2N8O2+H2SO4之元素分析:
計算值:43.51% C;3.46% H;21.37% N;
測定值:43.6% C;3.4% H;21.2% N。
於5毫升褐色玻璃瓶中製備含有100毫克(0.235毫莫耳)實例1於2毫升1,4-二烷之溶液。連續地將2毫升THF及含有16微升(0.235毫莫耳)85%強度磷酸於0.3毫升水之溶液加至該溶液中,且將該溶液於室溫攪拌直到溶劑蒸發。風乾得到105毫克(理論值之85.4%)標的化合物。
PLM(100x):晶狀
DSC:183℃(dec.,ΔH=65焦耳/克)
TGA:分解前重量損失6%
LC-MS(方法3):Rt=0.91分鐘
MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.57及3.62(2 s,藉由Watersignal之甲基信號模糊不清,3H),5.79(s,2H),6.22(br s,4H),7.15(m,2H),7.22(dd,1H),7.36(m,1H),7.67及7.99(2 s,1H),8.66(m,1H),8.90(m,1H)。
31P-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=-1.1
C19H16F2N8O2+H3PO4+2 H2O之元素分析:
計算值:40.72% C;4.14% H;19.99% N;
測定值:40.5% C;4.0% H;19.5% N。
於5毫升褐色玻璃瓶中製備含有100毫克(0.235毫莫耳)實例1於2毫升1,4-二烷之溶液。連續地將2毫升乙醇及含有22.5毫克(0.235毫莫耳)甲烷磺酸於0.3毫升水之溶液加至該溶液中,且將該溶液於室溫攪拌直到溶劑蒸發。
風乾得到103毫克(理論值之84%)標的化合物。
PLM(100x):晶狀
DSC:154℃(ΔH=11.7焦耳/克),167℃(ΔH=-5焦耳/克),215.2℃(dec,ΔH=56.1焦耳/克)
TGA:於測定時重量逐漸地損失
LC-MS(方法3):Rt=0.91分鐘
MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.31(s,3H),3.57及3.66(2 s,3H),5.93(s,2H),7.17(m,2H),7.25(dd,1H),7.39(m,1H),7.66(s br,4H),8.06及8.34(2 s,1H),8.81(dd,1H),8.83(s,1H),13.0(br s,1H)。
C19H16F2N8O2+CH4O3S+H2O之元素分析:
計算值:44.44% C;4.14% H;20.7% N;
測定值:44.3% C;4.1% H;20.2% N。
於5毫升褐色玻璃瓶中製備含有100毫克(0.235毫莫耳)實例1於2毫升1,4-二烷之溶液。連續地將2毫升異丙醇及44.6毫克(0.235毫莫耳)乙烷-1,2-二磺酸加至該溶液中,且將該溶液於室溫攪拌直到溶劑蒸發。風乾得到111毫克(理論值之73.7%)標的化合物。
PLM(100x):晶狀為主
DSC:97℃(dec.,ΔH=103焦耳/克)
TGA:於測定時重量逐漸地損失
LC-MS(方法3):Rt=0.90分鐘
MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.66(s,4H),3.57及3.66(2 s,藉由Watersignal之甲基信號模糊不清,3H),5.93(s,2H),7.17(m,2H),7.25(m,1H),7.39(m,1H),8.05及8.35(2 s,1H),8.80(dd,1H),8.84(s,1H)。
C19H16F2N8O2+C2H6O6S2+0.25 H2O+0.25 C4H8O2之元素分析:
計算值:41.09% C;3.84% H;17.42% N;
測定值:41.2% C;4.2% H;17.6% N。
於5毫升褐色玻璃瓶中製備含有100毫克(0.235毫莫耳)實例1於2毫升1,4-二烷之溶液。連續地將2毫升異丙醇及27.2毫克(0.235毫莫耳)順式丁烯二酸加至該溶液中,且將該溶液於室溫攪拌直到溶劑蒸發。風乾得到108毫克(理論值之84.9%)標的化合物。
PLM(100x):晶狀
DSC:192℃(dec.,ΔH=173焦耳/克)
TGA:分解前重量損失3%
LC-MS(方法3):Rt=0.91分鐘
MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.56及3.64(2 s,藉由二烷之信號模糊不清,3H),5.85(s,2H),6.16(s,2H),6.9(br s,4H),7.15(m,2H),7.23(dd,1H),7.37(m,1H),7.85及8.13(2 s,1H),8.73(s,1H),8.86(dd,1H)。
C19H16F2N8O2+C4H4O4+0.5 H2O+0.5 C4H8O2之元素分析:
計算值:50.42% C;4.23% H;18.82% N;
測定值:50.7% C;3.9% H;18.8% N。
於5毫升褐色玻璃瓶中製備含有100毫克(0.235毫莫耳)實例1於2毫升異丙醇之溶液。連續地將2毫升異丙醇及0.235微升(0.235毫莫耳) 1M硝酸加至該溶液中,且將該溶液於室溫攪拌直到溶劑蒸發。風乾得到103毫克(理論值之89.7%)標的化合物。
PLM(100x):晶狀
DSC:175℃(dec.,ΔH=-224焦耳/克)
TGA:分解前重量損失3%
LC-MS(方法3):Rt=0.91分鐘
MS(ESIpos):m/z=427(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.57及3.66(2 s,3H),5.93(s,2H),7.16(m,2H),7.25(dd,1H),7.38(m,1H),7.65(br s,4H),8.02及8.32(2 s,1H),8.80(dd,1H),8.83(s,1H),13.0(br s,1H)。
C19H16F2N8O2+HNO3+0.75 H2O之元素分析:
計算值:45.38% C;3.71% H;25.07% N;
測定值:45.4% C;3.7% H;25.0% N。
根據本發明化合物之藥理效應可於下列分析中顯示:
將兔子藉由重擊頸部使昏迷且予以放血。將大動脈移除,除去附著的組織且分成1.5毫米寬的環。將該環以初期張力個別放在37℃含有Krebs-Henseleit溶液的5毫升器官浴中,其係用碳氧混合氣來充氣且具有下列組成物(於各情況中為mM):氯化鈉119;氯化鉀:4.8;氯化鈣二水合物:1;硫酸鎂七水合物:1.4;磷酸二氫鉀:1.2;碳酸氫鈉:25;葡萄糖:10。收縮力係用Statham UC2細胞偵測,放大且經由A/D轉換器(DAS-1802 HC,Keithley儀器公司,慕尼黑)數位化且平行記錄於圖表記錄器上。為了產生收縮,將苯腎上腺素以漸增的濃度累積地添加至浴中。於多次控制循環後,將所要研究的物質於各個進一步之運行中於各情況中以增加的劑量加入,且將所達到之收縮高度與最後處理運轉中所到達之收縮高度相比較。降低50%控制值之高度所需要的濃度係由此(IC50值)計算出來。標準給藥體積為5微升且DMSO於浴溶液中之比例相當於0.1%。
根據本發明化合物之代表性IC50值顯示於下表中(表1):
根據本發明化合物之細胞活性係使用重組體鳥苷酸環化酶報導子細胞系測定,如說明於F.伍德等,生物化學年鑑339,104-112(2005)中者。
根據本發明化合物之代表性數值(MEC=最小效應濃度)係顯示於下表中(表2):
使用來自美國數據科學國際公司(DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI)市售可得之遙測系統,於有知覺之大鼠上測定血壓,如下所述。
該系統包括3個主要的組份:
-植入式傳遞質(遙測傳遞質)
-接受器(接受器),其係經由倍增器(DSI數據交換矩陣)連結至
-收集數據之電腦。
該遙測系統可於有知覺的動物經常棲息地中連續記錄其等之血壓、心跳及身體行動。
該研究係在具有體重>200克成年雌性自發性高血壓之大鼠(SHR岡本)上進行。SHR/NCrl係來自岡本京都醫藥學校,1963,其為具有高度上升血壓之雄性維斯塔京都(Wistar Kyoto)種大鼠與具有輕微上升血壓之雌性大鼠之雜交鼠且以F13移交至美國國立健康學院。
於植入傳遞質後,將實驗動物單獨圈養於3型之馬克洛隆(Makrolon)籠中。其等隨意進食標準食物及水。
於實驗室中,日/夜節律係藉由室內光線於早上6.00及於下午7.00改變。
所採用之遙測傳遞質TA11 PA-C40係於第一次實驗使用至少14天前,於無菌條件下以手術植入實驗動物中。以此方式裝設之動物可於傷口癒合且植入物已安置後重複使用。
於植入時,將禁食之動物用戊巴比妥(寧布妥(Nembutal),山諾非公司(Sanofi):50毫克/公斤i.p.)予以麻醉且於其等腹部之大區域上刮毛且消毒。沿著腹白線打開腹腔後,將系統中充滿液體之測量導管以杈上方頭蓋骨之方向插入下行主動脈中且用組織膠(VetBonDTM,3M)予以固定。將傳遞質外架經腹膜內固定於腹壁肌肉,且將傷口一層層地縫合。
於手術後投藥抗生素(Tardomyocel COMP,拜耳公司,1毫升/公斤s.c.)以預防感染。
除非另有指明,將所要研究之物質口服給藥,於各情況中係藉胃管灌食至各組動物(n=6)中。將該試驗物質溶解於適當之溶劑混合物中,或懸浮於0.5%強度纖基醋酸鈉(Tylose)中,適合之給藥體積為5毫升/公斤體重。
以溶劑處理之動物組用作為控制組。
遙測之測定單位係安裝於24隻動物。各個實驗係以實驗數字(V年月日)來記錄。
生活於系統中經裝設之大鼠各配備有分開的接收天線(1010接受器,DSI)。
該植入之傳遞質可用內裝磁性開關而於外面起動且可於進行之實驗中切換至傳輸。所發出之信號可於線上藉由數據收集系統(用於視窗之DataquestTM A.R.T.,DSI)來偵測且適當地進行。於各情況中,該數據係儲存於為此目的所建立且負載實驗數字之檔案中。
於標準步驟中,每一情況中係將下列者測定10秒鐘期間:
-心臟收縮壓(SBP)
-心臟舒張壓(DBP)
-平均動脈壓(MAP)
-心跳(HR)
-活性(ACT)。
所測定之數值係在電腦控制於5分鐘區間下重複收集。將所得到作為絕對值之原始數據於具有目前所測定之大氣壓的圖表中校正(周遭壓力參考監視器;APR-1)且儲存為個別的數據。其他技術之詳細說明係於來自製造公司(DSI)之多方面的文件中給定。
除非另有指明,試驗物質係於實驗日之上午九點給藥。給藥之後,於24小時期間測量如上說明之參數。
於實驗終止後,將所收集之個別數據使用分析軟體(DataquestTM A.R.T. Analysis)予以分類。無效之數值係假設時間為物質給藥前2小時,使得所選擇之數據組包括由實驗當日上午七點至次日上午九點之期間。
該數據可藉由確認平均值而於可預設時間內平順(15分鐘平均)且以主檔(text file)轉移至儲存介質。將以此方式預先分類且壓縮之所測定的數值轉移至微軟計算檔(Excel)樣板中且製成表。於實驗之每一日,將所得到之數據儲存於攜有實驗數字之專用檔中。將結果及試驗方法依數字而分類以紙型式存檔。
根據本發明化合物之代表性數值係顯示於下表中(表3):
克勞斯維特(Klaus Witte),胡凱(Kai Hu),喬安娜史維特(Johanna Swiatek),克勞迪莫西格(Claudia Mssig),喬治爾特(Georg Ertl)及波榮拉莫(Bjrn Lemmer):於大鼠中之實驗性心臟衰竭:於心血管晝夜節律上及於心肌β-腎上腺素激導性信號上之效應。心血管研究(Cardiovasc Res) 47(2):203-405,2000;岡本公三(Kozo Okamoto):於大鼠中之自發性高血壓。Int Rev Exp Pathol 7:227-270,1969;馬汀凡得布塞(Maarten van den Buuse):用輻射-遙測自發性高血壓大鼠中之血壓、心跳及運動活動力的晝夜節律。生理學與行為55(4):783-787,1994。
物質之藥物動力參數係於雄性CD-1小鼠、雄性維斯塔大鼠及雌性小獵犬中測定。給藥體積,於小鼠時為10毫升/公斤,於大鼠時為5毫升/公斤且於狗時為0.5毫升/公斤。靜脈內給藥,於小鼠及大鼠之情況中係經由特定種類之血漿/DMSO(99/1)調配物且於狗之情況中係經由水/PEG400/乙醇(50/40/10)。為了易於移除血液,於投服該物質之前,將矽酮導管挿入大鼠之右外頸靜脈(right Vena jugularis externa)中。外科手術係於用異氟烷麻醉且投服止痛劑(顛茄鹼/利馬第(rimadyl)(3/1) 0.1毫升s.c.)之實驗的前一天進行。物質給藥,於小鼠之情況中係如i.v.巨丸,於大鼠之情況中係如i.v.巨丸或經由15-分鐘灌注及於狗之情況中係經由15-分鐘灌注。血液移除,於小鼠之情況中係於0.033、0.083、0.17、0.5、1、2、3、4、6、7及24小時後,且於狗及大鼠之情況中係於15-分鐘灌注後,於0.083、0.25、0.28、0.33、0.42、0.75、1、2、3、4、6、7及24小時後及於大鼠之情況中係於i.v.巨丸給藥後,於0.033、0.083、0.17、0.5、1、2、3、4、6、7及24小時後進行。於所有的種類時,溶解物質經由胃管灌食法之口服給藥係依據水/PEG400/乙醇調配物(50/40/10)而進行。本文中,血液係於0.083、0.17、0.5、0.75、1、2、3、4、6、7及24小時後自大鼠及狗中移除。將該血液移至肝素管中。然後藉由離心分離法得到血液血漿;如果需要,其可貯存於-20℃直到進一步處理。
將內標準液(ZK 228859)加至未知樣品、校準樣品及QCs中,且使用過量乙腈將蛋白質沉澱。於添加醋酸銨緩衝液後(0.01 M,pH 6.8(實例1/3)或pH 3.0(實例2))且隨即旋轉,將該混合物於1000克離心分離且將上澄清液藉由LC-MS/MS(API 4000,AB Sciex)檢查。色層分離係於Agilent 1100-HPLC上進行。注射體積為10微升。所使用之分離管柱係為Phenomenex Luna 5μ C8(2) 100A 50x2毫米,調節至溫度40℃。於實例1時,係使用400微升/分鐘之二流動相梯度(A:0.01M醋酸銨緩衝液pH 6.8,B:0.1%甲酸於乙腈中):0分鐘(90% A),1分鐘(90% A),3.5分鐘(15% A),4.5分鐘(15% A),4.6分鐘(90% A),7分鐘(90% A)。於實例2時,係使用以500微升/分鐘替代之二流動相梯度(A:0.01M醋酸銨緩衝液pH 3.0,B:0.1%甲酸於乙腈中):0分鐘(90% A),1.5分鐘(90% A),3.5分鐘(10% A),4.5分鐘(10% A),5分鐘(90% A),7分鐘(90% A)。於實例3時,係使用以500微升/分鐘替代之二流動溶劑梯度(A:0.01M醋酸銨緩衝液pH 6.8,B:0.1%甲酸於乙腈中):0分鐘(90% A),1分鐘(90% A),3分鐘(10% A),4分鐘(10% A),4.5分鐘(90% A),6分鐘(90% A)。該Turbo V離子來源之溫度為500℃。其係使用下列之MS儀器參數:屏幕氣體20單位(實例1),16單位(實例2)或15單位(實例3),離子噴灑電壓5 kV(實例1/2)或4.5單位(實例3),氣體135單位(實例1/3)或25單位(實例2),氣體2 30單位,CAD氣體4單位(實例1/3)或3單位(實例2)。該物質係藉由峰高度或面積使用特定MRM實驗之萃取離子層析圖來定量。
所測定之血漿濃度/時間標繪圖係用於計算藥物動力的參數如AUC、Cmax、MRT(平均停滯時間)、t1/2(半生期)及CL(清除性)採用之有效藥物動力計算程式KinEx(2.5及3版)。
由於該物質定量係於血漿中進行,必須測定該物質之血液/血漿分佈使能夠以適當的方式來調整藥物動力的參數。為此目的,將所定義數量的物質於所指樣品之肝素化的全血中於搖滾混合器中培育20分鐘。於1000克之離心分離後,測量血漿濃度(參見如上)且藉由計算cb/cp值之得數而測定。
接著於大鼠中靜脈內給藥以0.3毫克/公斤根據本發明之化合物,記錄下列之數值:
根據本發明之物質於生體內顯示令人驚奇的有利安全態樣,其係藉由根據OECD之非-臨床安全研究(用於測試化學品之OECD指南,407號)及ICH(3BS2A)指南而設立。
根據本發明之化合物可轉化為製藥配劑如下:
100毫克根據本發明之化合物,50毫克乳糖(一水合物),50毫克玉米澱粉(天然的),10毫克聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF公司,路德維希市(Ludwigshafen),德國)及2毫克硬脂酸鎂。
錠劑重量212毫克,直徑8毫米,曲率半徑12毫米。
將含有根據本發明之化合物,乳糖及澱粉之混合物用含有PVP於水中之5%溶液(w/w)予以粒化。於乾燥後,將該顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。將此混合物於習用壓錠器中壓製(參見前文錠劑用之尺寸)。用於壓製之準則值為15 kN壓製力。
1000毫克根據本發明之化合物,1000毫克乙醇(96%),400毫克三仙(黃原膠,得自於FMC公司,賓夕法尼亞州,美國)及99克水。
100毫克根據本發明化合物之單一劑量相當於10毫升口服懸浮劑。
將三仙膠懸浮於乙醇中,及根據本發明之化合物添加至懸浮液中。將水攪拌加入。將該混合物攪拌達約6小時直到三仙膠完全消耗。
500毫克根據本發明之化合物,2.5克聚山梨酸酯及97克聚乙二醇400。100毫克根據本發明化合物之單一劑量相當於20克口服溶液。
將根據本發明之化合物於攪拌時懸浮於含有聚乙二醇及聚山梨酸酯之混合物中。持續攪拌操作直到根據本發明之化合物完全溶解。
將根據本發明之化合物溶解於低於生理上可接受之溶劑飽和溶解度之濃度(例如等滲壓鹽水,5%葡萄糖溶液及/或30% PEG 400溶液)。將該溶液進行殺菌過濾且分配至殺菌且不含發熱質之注射容器中。
Claims (11)
- 一種式(I)化合物,
- 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物,其中R1 代表氫或甲基,其中甲基可被三氟甲基取代基所取代,及其等之鹽。
- 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物,其係選自由下列組成之群組:{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯, {4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基胺基甲酸甲酯,{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸甲酯,{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯氫氯化物,{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯硫酸化物,{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯磷酸化物,{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯甲烷磺酸化物,{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯乙烷-1,2-二磺酸化物,{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯順式丁烯二酸化物,及{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯硝酸化物。
- 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物,其係為{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯。
- 一種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項所定義之式(I)化合物的方法,其特徵在於將式(II)化合物
- 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物,其係用來治療及/或預防疾病。
- 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物,其係用於治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺部高血壓、局部缺血、血管疾病、腎衰竭、血栓性栓塞疾病、纖維變性疾病及動脈硬化之方法中。
- 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之式(I)化合物於製備用來治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺部高血壓、局部缺血、血管疾病、腎衰竭、血栓性栓塞疾病、纖維變性疾病及動脈硬化之醫藥品的用途。
- 一種醫藥品,其包含如申請專利範圍第1至4項中任一項之式(I)化合物合併有惰性、無毒性、製藥上適當的 賦形劑。
- 一種醫藥品,其包含如申請專利範圍第1至4項中任一項之式(I)化合物,合併選自包括下列組成的群組之其他活性化合物:有機硝酸鹽、NO提供者、cGMP-PDE抑制劑、具抗血栓活性之試劑、降血壓試劑、及改變脂質代謝之試劑。
- 如申請專利範圍第9項之醫藥品,其係用來治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺部高血壓、局部缺血、血管疾病、腎衰竭、血栓性栓塞疾病、纖維變性疾病及動脈硬化。
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