CN106496249B - 噁唑并吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及噁唑并吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的噁唑并吲哚类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为XIa因子抑制剂和在制备治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的噁唑并吲哚类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为XIa因子抑制剂和在制备治疗和预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
背景技术
全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。
据独立市场分析机构Datamonitor 2011年数据预计，随着仿制药的生产，心血管及代谢疾病在七大主要市场的份额将在2011年达到顶峰，之后逐渐降低，其销售额将从2010年的1090亿美元将至2019年的1010亿美元。其中血栓市场保持基本稳定，由2010年的195亿美元微降至2019年的189亿美元。广州标点2011年的调研报告也显示，2011年中国抗血栓药物市场规模可达81.35亿元，同比增长20.52％，具有巨大的市场潜力。
人体凝血系统包含两个过程：内源性途径(intrinsic pathway)及外源性途径(extrinsic pathway)及一个共同途径。外源性途径也称为组织因子途径，作为外源途径，在损伤和各种外来刺激下，组织因子和被激活的因子VIIa(FVIIa)组成的复合物激活因子X(FX)，形成因子Xa(FXa)，激活的FXa可以将凝血酶原(prothrombin,PT)转化为凝血酶(thrombin)，凝血酶作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白酶原形成纤维蛋白，起到凝血作用。该过程参与的酶数量少，见效快。内源性途径属于机体固有途径，参与凝血的因子全部来自血液，通过级联反应激活因子XII(FXII)、因子XI(FXI)、因子IX(FIX)，进而激活FXa将下游的凝血酶原(PT)转化为凝血酶，凝血酶又可以反过来激活FXI。该过程参与的酶数量多，见效较慢。
在整个凝血过程中，FXI和FXIa扮演着极其重要的角色，其作为外源性和内源性凝血途径的共同调节因子，其拮抗剂被广泛开发用于各种血栓的治疗。现有多种FXa拮抗剂上市，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题。
为解决这个问题，近期靶点FXIa成为各大公司及研究机构的研究热门。有研究发现严重的FXI不足会引起血友病C，该病症多发生在犹太人身上(1:450)。血友病C的症状比血友病A和B更为温和，少许发生自发性出血，即使在受伤或手术中机体的止血功能也不受影响，血友病C患者可以正常怀孕分娩。因此FXIa安全性显著优于FXa。研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，FXIa的作用微乎其微。临床统计显示，提高FXIa的量会增加VTE的患病率，而FXIa严重不足者其患有DVT的风险性减少。
FXIa作为新兴靶点，尚未公布其进入临床阶段的药物，但Bristol-Myers Squibb的BMS-654457及BMS-262084有可能已展开临床研究，其临床结果尚未公开。除了Bristol-Myers Squibb公司外，另有七家公司包括Isis Pharmaceuticals公司、LG Life Science公司、Trigen公司、Shifa Biomedical公司及LegoChem等公司也进入FXIa调节剂的临床化合物研究。专利申请WO9630396、WO9941276、WO2011001402、WO2011016534、WO2012162611、WO2012143483、WO2013093484、WO2004002405、WO2015120777、WO2013056060和US20050171148公开了具有因子XIa抑制活性的化合物。
许多抗癌药物在开发或临床研究阶段表现出相当高的抗癌活性，但由于其亲水性或亲脂性过强，靶向性低等、细胞毒性大，造成不良反应。本发明设计了新的化合物小分子FXIa拮抗剂，作为前药，具有更好的体内给药暴露水平，并表现出优异的效果和作用。可用于有效治疗心脑血管疾病及血栓症状。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基或杂环基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、杂环基、环烷基或芳基，其中所述的烷基、环烷基、芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；
R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基或芳基；
R4或R5各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；
或者，R4和R5且与所连接的碳原子形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；
q为0，1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R2为氢原子。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐，其中：
R4和R5且与所连接的碳原子形成环烷基，其中所述的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；R4和R5且与所连接的碳原子形成环烷基优选3-6元环，更优选4-6元环，最优选环丁基，环戊基，环已基。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐，其中：
R4和R5且与所连接的碳原子形成杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；优选的，R4和R5且与所连接的碳原子形成3-6元杂环基，更优选4-6元杂环基，最优选所述的杂环基包含1-2个氧原子。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
其中，R2、R4和R5如通式(I)中所定义。
本发明典型的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式、及其可药用的盐包括，但不限于：
表1
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐。
本发明的另一方面提供一种通式(IB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，可用于制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的中间体：
其中：
R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基或杂环基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、杂环基、环烷基或芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；
q为0，1或2。
本发明的另一方面提供一种制备通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，该方法包括：
第一步反应为IA和IB进行缩合反应得到通式(I)化合物；
其中：q、R1-R5的定义如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(IB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐，其为通式(IIB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，可用于制备通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的中间体：
其中，R2如如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所示或表1具体所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示或表1具体所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐或包含其的药物组合物，在制备预防和/或治疗心脑血管疾病中的用途，所述疾病优选为血栓栓塞性疾病，更优选选自心急梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示或表1具体所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐或包含其的药物组合物，在制备预防和/或治疗通过抑制因子XIa正性影响的疾病的药物中的用途；在制备治疗弥散性血管内凝血的药物中的用途；以及在制备抑制因子XIa的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种调控因子XIa活性，优选抑制抑制因子Xa活性的方法，该方法包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示或表1所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防制备预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示或表1具体所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。其中所述的疾病优选为血栓栓塞性疾病，更优选选自心急梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗通过抑制因子XIa正性影响的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示或表1具体所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗弥散性血管内凝血疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示或表1具体所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明另一方面通式(I)所示或表1具体所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗心脑血管疾病，优选血栓栓塞性疾病，更优选选自心急梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明另一方面通式(I)所示或表1具体所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗通过抑制因子XIa正性影响的疾病；用于治疗弥散性血管内凝血；以及用于抑制因子XIa活性。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含4至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环上，形成“稠合环烷基”，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括四氢萘基、苯并环庚烷基、
等。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选杂环基环包含3至10个环原子，其中1～2个是杂原子；更优选杂环基环包含4至6个环原子，其中1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基、杂环基或环烷基环上，形成“稠合杂环基”，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于芳基、杂芳基、杂环基或环烷基环上，形成“稠合芳基”，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、氧代基。
“杂芳基”指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的5至14元芳基，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，优选例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、哒嗪基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂芳基、杂环基或环烷基环上，形成“稠合杂芳基”，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、氧代基。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代基”指＝O。
“羧酸基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
R4的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
方案一
IA和IB在碱性条件下在缩合剂存在下进行缩合反应得到通式(I)化合物；
其中：q、R1～R5的定义如通式(I)中所定义。
方案二
IIA和IIB在碱性条件下在缩合剂存在下进行缩合反应得到通式(II)化合物；
其中：R2、R4、R5的定义如通式(II)中所定义。
上述合成技术方案中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于1-羟基苯并三唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、六甲基二硅基胺基钠，正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，优选为N,N-二异丙基乙胺；所述的无机碱类包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。
缩合剂包括但不限于二环已基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
CombiFlash快速制备仪使用美国Teledyne IscoRf200
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)，达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系及CombiFlash快速制备仪的洗脱剂体系：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，D：乙酸乙酯和二氯甲烷体系，E：乙酸乙酯和二氯甲烷和正己烷，F：乙酸乙酯和二氯甲烷和丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
第一步
(1'-羰基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨基甲酸叔丁酯
将5-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸1a(1.10g，4mmol，采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2007,129(17),5384-5390”制备而得)溶解于30mL四氢呋喃中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(1269mg，8mmol)，反应液升至室温，搅拌1.5小时，加入环丁酮1b(700mg，10mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.58g，10.4mmol)，搅拌3小时。反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，收集有机层，依次用50mL水和50mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1'-羰基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨基甲酸叔丁酯1c(700mg，白色固体)，产率：53.3％。
MS m/z(ESI):273.3[M-56+1]
第二步
7'-氨基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐
将(1'-羰基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨基甲酸叔丁酯1c(700mg，2.13mmol)溶解于10mL氯仿中，加入10mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌12小时。反应液低温下减压浓缩，得到粗品标题产物7'-氨基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐1d(562mg，淡黄色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(ESI):229.3[M+1]
第三步
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
将(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-羧酸1e(760mg，2.13mmol，采用专利申请“WO2013093484”公开的方法制备而得)，粗品7'-氨基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐1d(562mg，2.13mmol)分散于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1214mg，3.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1099mg，8.52mmol)，搅拌4小时。反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺1(1.08g，淡黄色固体)，产率89.6％。
MS m/z(ESI):568.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.51(s,1H),9.69(s,1H),8.19(d,1H),7.89-7.87(d,1H),7.80-7.78(m,2H),7.78-7.77(m,1H),7.57-7.54(dd,1H),7.14(s,1H),5.98(s,1H),5.94(s,1H),5.12-5.19(dd,1H),3.08-2.95(m,4H),2.80-2.65(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.25-2.15(m,3H).
实施例2
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-N-(3,3-二甲基-1-羰基-1,3-二氢噁唑并[3,4-a]吲哚-7-基)-5-羰基-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
第一步
(3,3-二甲基-1-羰基-1,3-二氢噁唑并[3,4-a]吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将5-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸1a(500mg，1.81mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(734mg，4.52mmol)，反应液升至室温，搅拌1.5小时，加入10mL丙酮，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(720mg，4.70mmol)，搅拌3小时。反应液减压浓缩，用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3,3-二甲基-1-羰基-1,3-二氢噁唑并[3,4-a]吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯2a(375mg，黄色固体)，产率：65.6％。
MS m/z(ESI):273.3[M-56+1]
第二步
7-氨基-3,3-二甲基噁唑并[3,4-a]吲哚-1(3H)-酮盐酸盐
将(3,3-二甲基-1-羰基-1,3-二氢噁唑并[3,4-a]吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯2a(375mg，1.13mmol)溶解于20mL氯仿中，加入5mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，反应液升至45℃搅拌5小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯搅拌，过滤，收集滤饼干燥，得到标题产物7-氨基-3,3-二甲基噁唑并[3,4-a]吲哚-1(3H)-酮盐酸盐2b(271mg，白色固体)，产率：95.1％。
第三步
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-N-(3,3-二甲基-1-羰基-1,3-二氢噁唑并[3,4-a]吲哚-7-基)-5-羰基-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
将(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-羧酸1e(602mg，1.68mmol)，7-氨基-3,3-二甲基噁唑并[3,4-a]吲哚-1(3H)-酮盐酸盐2b(510mg，2.02mmol)分散于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(960mg，2.52mmol)，N,N-二异丙基乙胺(650mg，5.05mmol)，搅拌2小时。反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用20mL饱和氯化铵溶液和饱和20mL氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到黄色固体，将固体加入28mL异丙醇和二氯甲烷(V:V＝2.5:1)的混合溶剂中重结晶，得到标题产物(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-N-(3,3-二甲基-1-羰基-1,3-二氢噁唑并[3,4-a]吲哚-7-基)-5-羰基-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺2(740mg，类白色固体)，产率79％。
MS m/z(ESI):556.5[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.49(s,1H),9.71(s,1H),8.17(d,1H),7.78-7.83(m,4H),7.51(dd,1H),7.14(s,1H),5.99(s,1H),5.95(s,1H),5.11(dd,1H),2.97-3.11(m,2H),2.46(m,1H),2.14-2.22(m,1H),1.91(s,6H).
实施例3
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-1'H-螺[环戊烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
第一步
(1'-羰基-1'H-螺[环戊烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨基甲基叔丁酯
将5-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸1a(500mg，1.81mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(587mg，3.62mmol)，反应液升至室温，搅拌1小时，加入环戊酮3a(396mg，4.71mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.7mL，4.71mmol)，搅拌3小时。反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，依次用30mL水和30mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1'-羰基-1'H-螺[环戊烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨基甲基叔丁酯3b(138mg，白色固体)，产率：22.3％。
MS m/z(ESI):287.3[M-56+1]
第二步
7'-氨基-1'H-螺[环戊烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐
将1'-羰基-1'H-螺[环戊烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨基甲基叔丁酯3b(317mg，0.93mmol)溶解于3mL氯仿中，加入3mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，反应液升至45℃搅拌4小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物加入10mL乙酸乙酯与石油醚(V:V＝1:1)的混合溶剂中搅拌1小时，过滤，收集滤饼干燥，得到标题产物7'-氨基-1'H-螺[环戊烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐3c(254mg，黄色固体)，产率：98.8％。
MS m/z(ESI):243.3[M+1]
第三步
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-1'H-螺[环戊烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
将(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-羧酸1e(326mg，0.91mmol)，7'-氨基-1'H-螺[环戊烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐3c(254mg，0.91mmol)分散于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(519mg，1.37mmol)，N,N-二异丙基乙胺(780uL，4.56mmol)，搅拌1小时。反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-1'H-螺[环戊烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺3(299mg，黄色固体)，产率56.4％。
MS m/z(ESI):582.5[M+1].
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):10.50(s,1H),9.71(s,1H),8.19(s,1H),7.75-7.92(m,3H),7.70(d,1H),7.52(d,1H),7.16(s,1H),5.97(d,2H),5.11(d,1H),2.80-3.20(m,3H),1.65-2.35(m,9H).
实施例4
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-1'H-螺[环己烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
第一步
(1'-羰基-1'H-螺[环己烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨基甲基叔丁酯
将5-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸1a(300mg，1.09mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(353mg，2.17mmol)，反应液升至室温，搅拌1.5小时，冰浴下加入环已酮4a(267mg，2.72mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(430mg，2.82mmol)，冰浴下搅拌1小时，反应液升至室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1'-羰基-1'H-螺[环己烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨基甲基叔丁酯4b(280mg，白色固体)，产率：72％。
MS m/z(ESI):355.4[M-1]
第二步
7'-氨基-1'H-螺[环己烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐
将(1'-羰基-1'H-螺[环己烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨基甲基叔丁酯4b(420mg，1.18mmol)溶解于20mL氯仿中，加入4mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，反应液升至45℃搅拌4小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用20mL乙酸乙酯，正己烷和二氯甲烷(V:V:V＝1:2:1)的混合溶剂打浆1小时，过滤，收集滤饼得到标题产物7'-氨基-1'H-螺[环己烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐4c(330mg，白色固体)，产率：95％。
MS m/z(ESI):257.1[M+1]
第三步
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-1'H-螺[环己烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
将(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-羧酸1e(391mg，1.09mmol)，7'-氨基-1'H-螺[环己烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐4c(320mg，1.09mmol)分散于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(626mg，1.64mmol)，N,N-二异丙基乙胺(423mg，3.27mmol)，搅拌16小时。反应液中加入30mL水，有固体析出，过滤，收集滤饼干燥，所得粗品用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-1'H-螺[环己烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺4(600mg，淡黄色固体)，产率92％。
MS m/z(ESI):596.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.49(s,1H),9.71(s,1H),8.16(d,1H),7.84-7.78(m,4H),7.51(dd,1H),7.14(s,1H),5.99(s,1H),5.95(s,1H),5.11(dd,1H),3.13-2.96(m,2H),2.54-2.37(m,3H),2.10-2.15(m,1H),1.87-1.84(m,4H),1.78-1.53(m,4H).
实施例5
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-1'H-螺[环己烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
第一步
5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐
将5-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸1a(2.86g，10.33mmol)加至10mL 4M盐酸的1,4-二氧六环溶液，室温搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐5a(2.2g，黄棕色固体)，直接投入下一步反应。
第二步
5-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸
依次将5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐5a(2.2g，10.33mmol),碳酸钠(4.05g，38.22mmol)加至50mL水和1,4-二氧六环的混合溶液中(V:V＝3:2)，0℃条件下，将芴甲氧羰酰氯(2.94g，11.36mmol)加入上述反应液，室温搅拌1小时。加入10mL水、用3N盐酸调节pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(100mL×3mL)，合并有机相，减压浓缩，残留物用石油醚和乙酸乙酯(V:V＝1:1)混合溶剂打浆(10mL)，过滤，收集滤饼得到标题产物5-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸5b(4.25g，棕色固体)，产率：82.5％。
MS m/z(ESI):399.4[M+1]
第三步
7-氨基-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,3'-氧杂]-1-酮
将5-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸5b(4.25g，8.53mmol)，溶于50mL四氢呋喃，0℃条件下，加入N,N'-羰基二咪唑(2.77g，17.07mmol)，室温反应2小时，反应液中加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，依次加入3-氧杂环丁酮5c(1.54g，21.33mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(3.32mL，22.19mmol)，室温反应2小时。反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物7-氨基-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,3'-氧杂]-1-酮5d(593mg，黄色固体)，产率30.0％。
第四步
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1-羰基-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,3'-氧杂环丁烷]-7-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
将(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-羧酸1e(921mg，2.58mmol)，7-氨基-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,3'-氧杂]-1-酮5d(593mg，2.58mmol)，分散于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.47g，3.86mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.3mL，7.73mmol)，室温搅拌5小时。反应液中加入30mL冰水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，滤液浓缩，残留物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1-羰基-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,3'-氧杂环丁烷]-7-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺5(979mg，黄棕色固体)，产率66.6％。MS m/z(ESI):570.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.71(s,1H),8.24(s,1H),7.76-7.87(m,4H),7.60(d,1H),7.22(s,1H),5.97(d,2H),5.17-5.24(m,2H),5.05-5.17(m,3H),2.94-3.16(m,2H),2.42-2.49(m,1H),2.13-2.26(m,1H).
实施例6
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1-羰基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,4'-吡喃]-7-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
第一步
1-羰基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,4'-吡喃]-7-氨基甲基叔丁酯
将5-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸1a(1g，3.62mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(1.47g，9.05mmol)，0℃条件下，搅拌1.5小时，冰浴下加入四氢吡喃酮6a(942mg，9.41mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.43g，9.41mmol)，冰浴下搅拌1小时，反应液升至室温搅拌2小时。反应液中加入80mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液(15mL)和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-羰基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,4'-吡喃]-7-氨基甲基叔丁酯6b(1.29g，淡黄色固体)，产率：99.5％。
MS m/z(ESI):359.4[M+1]
第二步
7-氨基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,4'-吡喃]-1-酮盐酸盐
将1-羰基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,4'-吡喃]-7-氨基甲基叔丁酯6b(1.10g，3.07mmol)溶解于15mL氯仿中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4N，1.5mL)，反应液升至45℃搅拌2小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用20mL乙酸乙酯打浆1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤饼得到标题产物7-氨基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,4'-吡喃]-1-酮盐酸盐6c(825mg，灰白色固体)，产率：91.2％。
第三步
(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1-羰基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,4'-吡喃]-7-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
将(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-羧酸1e(400mg，1.09mmol)，7-氨基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,4'-吡喃]-1-酮盐酸盐6c(320mg，1.12mmol)分散于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(638mg，1.68mmol)，N,N-二异丙基乙胺(434mg，3.35mmol)，搅拌4小时。反应液中加入30mL冰水，有固体析出，过滤，收集滤饼干燥，所得粗品用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1-羰基-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[噁唑并[3,4-a]吲哚-3,4'-吡喃]-7-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺6(570mg，白色固体)，产率85.2％。
MS m/z(ESI):598.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.71(s,1H),8.18(s,1H),7.84-7.77(m,4H),7.52(d,1H),7.19(s,1H),5.99(s,1H),5.95(s,1H),5.11(d,1H),4.07(dd,2H),3.70(t,2H),3.13-2.96(m,2H),2.67-2.59(m,2H),2.54-2.44(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.93-1.90(m,2H).
实施例7
(3S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-4,5-二氢-1'H,2H-螺[呋喃-3,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
第一步
1'-羰基-4,5-二氢-1'H,2H-螺[呋喃-3,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-氨基甲基叔丁酯
将5-((叔丁氧羰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸1a(300mg，1.09mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(353mg，2.17mmol)，升温至25℃，搅拌1.5小时，冰浴下加入二氢-3(2H)-呋喃酮7a(234mg，2.72mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(430mg，2.82mmol)，搅拌1小时，撤去冰浴，反应液升至室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，残留物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物1'-羰基-4,5-二氢-1'H,2H-螺[呋喃-3,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-氨基甲基叔丁酯7b(214mg，白色固体)，产率：57.0％。
MS m/z(ESI):343.3[M-1]
第二步
7'-氨基-4,5-二氢-1'H,2H-螺[呋喃-3,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐
将1'-羰基-4,5-二氢-1'H,2H-螺[呋喃-3,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-氨基甲基叔丁酯7b(210mg，0.61mmol)溶解于10mL氯仿中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4N，1mL)，反应液升至45℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，得粗品标题产物7'-氨基-4,5-二氢-1'H,2H-螺[呋喃-3,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐7c(171mg，黄色固体)，产品不经纯化，直接投入下一步反应。
MS m/z(ESI):245.4[M-35.5]
第三步
(3S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-4,5-二氢-1'H,2H-螺[呋喃-3,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺
将(S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-羧酸1e(218mg，0.61mmol)，7'-氨基-4,5-二氢-1'H,2H-螺[呋喃-3,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐7c(171mg，0.61mmol)分散于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(348mg，0.92mmol)，N,N-二异丙基乙胺(237mg，1.83mmol)，搅拌4小时。反应液中加入50mL冰水，有固体析出，过滤，收集滤饼，干燥，用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得标题产物(3S)-7-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-羰基-N-(1'-羰基-4,5-二氢-1'H,2H-螺[呋喃-3,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)-1,2,3,5-四氢中氮茚-3-甲酰胺7(230mg，白色固体)，产率64.0％。
MS m/z(ESI):584.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.71(s,1H),8.21(s,1H),7.81-7.79(m,3H),7.68(d,1H),7.53(d,1H),7.22(s,1H),5.99(s,1H),5.95(s,1H),5.11(d,1H),4.35-4.29(m,1H),4.20-4.08(m,3H),3.13-2.95(m,2H),2.82-2.73(m,1H),2.62-2.44(m,2H),2.21-2.15(m,1H).
测试例：
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
本发明测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
测试例1本发明实施例化合物的药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予化合物A，实施例1和2化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
化合物A，实施例1和2化合物
2.2试验动物
健康成年SD大鼠12只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
给药配方，80％PEG400+20％0.5％CMC-Na，超声制成浓度为10mg/mL的溶液。给药剂量100mg/kg；给药体积10ml/kg；药液浓度10mg/ml。
2.4给药
SD大鼠12只，平均分成3组，雌雄各半；禁食一夜后分别灌胃给药，灌胃给药。
3、操作
灌胃给药组于给药前及给药后0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0h采血0.2ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本发明实施例1、2化合物的药代动力学参数如下：
结论：试验结果表明，大鼠灌胃给予实施例化合物1或2后，药物化合物原型的代谢均在定量下限以下；同时检测到活性代谢产物A的存在，活性代谢产物A的暴露水平远超于化合物A直接口服给药的暴露水平。化合物A直接使用药代吸收效果不好，本发明化合物作为化合物A的前药的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果。
Claims (11)
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
R1选自氢原子或卤素；
R2为氢原子；
R3为氢原子；
R4或R5各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；
或者，R4和R5且与所连接的碳原子形成C3-6环烷基；
q为0，1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐，其中：
R4和R5且与所连接的碳原子形成环丁基，环戊基或环已基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
其中，R2、R4和R5如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1或3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，及其可药用盐，其中所述化合物选自：
5.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，该方法包括：
第一步反应为IA和IB进行缩合反应得到通式(I)化合物；
其中：q、R1-R5的定义如权利要求1中所定义。
6.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐或根据权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，所述疾病为血栓栓塞性疾病。
9.根据权利要求8所述的用途，所述疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞、弥散性血管内凝血或深部静脉血栓形成。
10.根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐或根据权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗通过抑制因子XIa正性影响的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐或根据权利要求6所述的药物组合物在制备抑制因子XIa的药物中的用途。
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