KR20040047798A - 화학요법 제제 - Google Patents

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KR20040047798A
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arylalkyl
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핸더슨스캇앤드류
홀란조지
매튜배리로스
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Abstract

본 발명은 종양 성장, 종양 전이 및 관련 혈관형성과 같은 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식으로부터 유발하는 질환 또는 이상의 처치에 유용한 1,2-치환 고리 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 치료 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

화학요법 제제{CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS}
신생물성 질환은 제어가 안 되는 세포 증식을 특징으로 하며, 사람을 비롯한 포유동물의 주요 사망 원인이다. 예를 들어, 블레오마이신 및 미토마이신과 같은 항생물질; 플루오로우라실 및 메토트렉세이트와 같은 대사 억제 물질; 빈크리스틴 및 콜키신과 같은 미소관 중합 억제제; 파클리칵셀 및 에포틸론과 같은 미소관 탈중합 억제제 및 앤지오스타틴 및 네오바스타트와 같은 혈관형성 억제제와 같이 여러가지 작용 방식을 갖는 화학요법 제제가 신생물성 질환을 치료하는데 사용되어 왔다.
구체적으로는, 병리학적 상태에 대하여 선택적 독성을 보이며 치료용으로 안전한 신생물성 질환 치료용 화학요법 제제가 필요하다. 또, 개질되거나 개선된 활성 프로파일을 갖는 화학요법 제제가 필요하다.
본 발명은 신규한 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 단독으로 또는 다른 요법과 더불어 혈관형성을 비롯한 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식으로부터 유발되는 병리학적 상태를 치료 또는 예방하는데 유용한 신규한 화합물을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 신생물성 활성을 억제하는 유기 분자류에 관한 것이다. 이러한 화합물은 예를 들어 종양 성장, 전이 및 관련 혈관형성과 같은 신생물성 질환 또는 신생물성 의존 이상의 치료에 유용하다. 본 발명은 특히 임의의 관련 혈관 성장(즉, 혈관형성)을 비롯한 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식을 조절 및/또는 변조시키는 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 1,2-치환 고리 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[상기 화학식에서, A 및 B 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되는데, 상기에서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 1 이상의 다른 고리와 융합되거나 단일 결합을 통하여 또다른 고리와 연결될 수 있을 것이고 이들 고리는 임의로 1 이상의 위치에서 하기로 치환될 수 있을 것이다:
알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 시아노, 할로겐,니트로, 옥소, 티오노, 또는 CHnXm(여기서, X 는 할로겐이고, m은 1∼3이며, n은 3∼m임);
S(O)R 또는 S(O)2R(여기서, R은 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택됨);
C(O)R, NHC(O)R 또는 (CH2)nC(O)OR (여기서, R은 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택되고, n은 0∼11임);
S(0)20R, OR, SR, B(OR)2, PR3, P(O)(OR)2, OP(O)(OR)2또는 =NOR (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택됨) ; 또는
NRR', NRS(O)2R',S02NRR' 또는 CONRR' (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, R'는 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택됨).]
화학식 I에서 A 및 B에는 하기와 같은 제한이 있다:
(i) A가 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 경우, B는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
(ii) B가 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 경우, A는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
화학식 I에서, 중심 고리의 점선으로 된 결합은 이중 결합 또는 비편재 방향족 결합의 가능성을 나타내고; C는 CR1, 질소, 산소 또는 황이며; D는 CR2, 질소, 산소 또는 황이고; E는 CR3, 질소, 산소 또는 황이고; F는 CR4, 질소, 산소, 황 또는 부재하는데, 단 C, D, E 또는 F 중 1 이상은 CR이고, R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로
수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 니트로 또는 CHnXm(여기서, X 는 할로겐이고, m은 1∼3이며, n은 3∼m임);
S(O)R 또는 S(O)2R (여기서, R은 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택됨);
C(O)R, NHC(O)R 또는 (CH2)nC(O)OR (여기서, R은 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택되고, n은 0∼11임);
S(0)20R, OR, SR, B(OR)2, PR3, P(O)(OR)2, OP(O)(OR)2또는 =NOR (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택됨) ; 또는
NRR', NRS(O)2R', S02NRR' 또는 CONRR' (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, R'는 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택됨)에서 선택되거나 또는 R1및 R2, 또는 R2및 R3, 또는 R3및 R4중 하나는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 복소환을 형성할 것을 조건으로 한다.
또, 화학식 I에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 S02NR, NRS02, C(O)NR, NRC(O), C(S)NR, NRC(S), NRC(O)O, NRC(S)S, C(O)O, OC(O), S(O)20, OS02, S02, OS(O), OS02NR, NRS(O)2NR', C(S)SSNR, NRSSC(S), P(O)(OR)NR', NRP(O)(OR'), NRP(O)(OR')O, CR=CR', NRC(O)NR', NR, C=NO-, -ON=C, C=N, N=C, N=N(->O)-, N(->O)=N, N=N 및 직접 결합으로 이루어지는 군에서 선택되는 연결기인데, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아실, 알콕시아실, 아릴옥시아실 또는 아미노아실로 이루어지는 군에서 선택된다(상기 연결기는 이들의 좌말단이 중심 고리에 결합되어 있고 우말단이 A 또는 B 고리에 결합되어 있는 것으로 도시되어 있음).
화학식 I의 X 및 Y에 대하여 하기와 같은 제한이 있다:
(i) X가 NRS02일 경우, Y는 NRC(O), NRC(S), NR, NRC(O)O 또는 NRC(O)NR이 아니고;
(ii) Y가 NRS02일 경우, X는 NRC(O), NRC(S), NR, NRC(O)O 또는 NRC(O)NR이 아니며;
(iii) X가 직접 결합일 경우, Y는 직접 결합이 아니고; 및
(iv) Y가 직접 결합일 경우, X는 직접 결합이 아니다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 신생물성 질환 또는 신생물성 의존 이상의 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명 조성물은 종양 성장, 종양 전이 및 관련 혈관형성과 같이 제어가 안 되는 세포 증식이 연루된 질환 또는 이상의 예방적 또는 치료적 처치에 사용할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명은 또 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 사람 또는 기타 포유동물 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식이 연루된 질환 또는 이상의 예방적 및/또는 치료적 처치 방법을 제공한다. 이러한 치료는 단독으로 또는 이 질환 또는 이상의 또다른 예방적 또는 치료적 처치와 더불어 행해질 수 있을 것이다.
다른 지시가 없는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위를 통하여 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 이의 변형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하는 것으로서, 임의의 다른 정수 또는 단계 ,또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 명세서에서 참고한 임의의 선행 기술은 그 선행 기술이 오스트레일리아의 상식의 일부라는 어떤 형태의 암시나 확인이 아니며 그렇게 간주되어서도 안된다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 설명의 맥락에서, "아실"이란 카르복실산에서 히드록시를 제거하여 형성된 라디칼(즉, R-C[=O]-)이다. 아실기의 예로는 아세틸, 포르밀 및 프로피오닐이포함된다. 이러한 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있을 것이다.
"알케닐"이란 예를 들어, 비닐, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐 및 2-옥테닐과 같이 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 2 내지 약 12 개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼 이다. 알케닐기는 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 적당한 치환기에는 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 아미도, 아미노, 아릴옥시, 아릴, 아지도, 보로닐, 카르복시, 카르복스알데히드, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 할로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸, 포스피닐, 포스포닐, 설피닐, 및 설포닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 및 tert-부틸옥시와 같이 산소 원자를 통해서 모 분자기에 결합되어 있는 알킬기를 말한다.
"알콕시아실"은 예를 들어, -C(=O)-O-알킬과 같이 알콕시 치환기(즉, -O-R)를 갖는 아실 라디칼을 말한다. 이러한 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있을 것이다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지형의 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다. 알킬기는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등과 같이 1∼12의 탄소 원자를 가지는 것이 바람직하다. 알킬기는 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있을 것이다. 적당한치환기에는 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 아미도, 아미노, 아릴옥시, 아릴, 아지도, 보로닐, 카르복시, 카르복스알데히드, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 할로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸, 옥소, 옥심, 포스피닐, 포스포닐, 설피닐, 및 설포닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐"은 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐 및 2-옥티닐과 같이 1 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼이다. 알키닐기는 1 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있을 것이다. 적당한 치환기에는 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 아미도, 아미노, 아릴옥시, 아릴, 아지도, 보로닐, 카르복시, 카르복스알데히드, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 할로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸, 옥소, 옥심, 포스피닐, 포스포닐, 설피닐 및 설포닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
"아미노아실"은 아미노 치환기(즉, -C(=O)-N)를 갖는 아실기로서, 예를 들어, -C(=O)-NH2이다. 아미노아실 성분의 아미노기는 치환되지 않을 수 있을 것이고(즉, 1차 아민) 또는 1의 알킬기로 치환되거나(즉, 2차 아민) 또는 2의 알킬기로 치환될 수 있을 것이다(즉, 3차 아민).
"아릴"은 1 이상의 방향족 고리를 포함하는 단일환식 또는 이환식의 탄소환식 고리계를 말한다. 아릴 기의 예에는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸,1, 2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 아줄레닐 및 트로포닐이 포함된다.
"아릴알킬"은 1 이상의 아릴기가 결합되어 있는 알킬기인데, 여기서, "아릴"및 "알킬"은 상기 정의한 바와 같다. 아릴알킬기의 예에는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 디페닐에틸, 페닐에틸, 페닐부틸 및 페닐프로필이 포함된다. 이러한 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있을 것이다.
"아릴알킬옥시"는 0-아릴알킬기를 일컫는 것으로, 여기서, "아릴" 및 "알킬"은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있을 것이다.
"아릴옥시"는 산소 원자를 통하여 모 분자에 결합되어 있는 아릴기를 말한다. 이러한 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있을 것이다.
"아릴옥시아실"는 아릴옥시 치환기를 갖는 아실 라디칼을 말한다. 이러한 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있을 것이다.
"시클로알킬"은 3∼12 개의 탄소 원자로 된 환식 탄화수소기를 말한다. 시클로알킬기는 1 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 시클로알킬기의 예에는 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로헥산디온, 시클로펜탄디온, 퀴논 및 트리시클로도데칸이 포함된다.
"헤테로아릴"은 5 또는 6의 고리 원자를 갖는 환식 방향족 기를 말하는데, 여기서, 1 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있을 것이고, 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로아릴기의 예에는 이미다졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이 포함된다. 이러한 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있을 것이다. "헤테로아릴"은 또 이환식 또는 삼환식 고리를 포함하는데, 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 또다른 헤테로아릴 고리로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2의 고리에 융합된다. 예에는 인돌, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 벤즈이미다졸, 신놀린, 퀴나졸린, 벤족사졸, 푸린 및 프테리딘이 포함된다. 이러한 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있을 것이다. 이환식 또는 삼환식 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴기 자체 또는 이것이 융합되어 있는 기를 통하여 모 분자기에 결합될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 1 이상의 헤테로아릴기가 결합되어 있는 알킬기를 말하는데, 여기서, "알킬" 및 "헤테로아릴"은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있을 것이다.
"헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된 1∼3의 이종 원자를 갖는 비방향족 5-, 6- 또는 7-원 고리를 가리킨다. 각 5-원 고리는 0∼1의 이중결합을 가지며, 각 6-원 고리는 0∼2의 이중결합을 가진다. 헤테로시클로알킬기의 예에는 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴 및 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 무독성이면서 화합물의 생물학적 활성 및특성을 해하지 않는 화학식 I의 화합물의 염을 말한다. 상기 염은 편리하게는 화학식 I 화합물의 기본형을 적절한 유기산 또는 무기산으로 처리함으로써 또는 화학식 I 화합물의 산 형태를 적절한 유기 염기 또는 무기 염기로 처리함으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는데 사용할 수 있는 무기산의 예에는 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산 및 인산과 같은 무기산이 포함된다. 적당한 약학적으로 허용가능한 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 이렇게 하여 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 얻어진다. 적당한 약학적으로 허용가능한 염기 부가염에는 예를 들어, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 얻어지는 금속염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 염소, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 얻어지는 유기염이 포함된다.
화학식 I에 포함되는 화합물은 호변 이성질 현상 또는 구조 이성질 현상을보일 수 있을 것이다. 따라서, 임의의 주어진 화학식이 하나의 가능한 호변 이성질체 또는 구조 이성질체를 나타낼지라도, 본 발명은 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식을 조절 및/또는 변조시킬 수 있는 임의의 호변 이성질체 또는 구조 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하며 도시된 화학식내에서 이용되는 임의의 하나의 호변 이성질체 또는 구조 이성질체에 한정되는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 발명은 또 혈관형성을 비롯한 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식을 조절 및/또는 변조시킬 수 있는 용매화된 및 용매화되지 않은 형태의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
한 예시적 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E 및 F는 상기 정의한 바와 같고, R5및 R6는 각각 독립적으로 H, 알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XI의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같고, R7및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XIII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XIV의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XV의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같고, R7은 H, 알킬, 아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어지는 군에서 선택된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XVI의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XVII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XVIII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XIX의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E, F 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XX의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E 및 F는 상기 정의한 바와 같다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XXI의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서, A, B, C, D, E 및 F는 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화학식 I∼XXI의 화합물에서, A 및 B는 각각 독립적으로 1 이상의 위치에서 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 알카릴, 알카릴옥시, 할로겐, 트리할로메틸, 옥소, =S, S(O)R, SO2NRR', S(O)20R, SR, B(OR)2, PR3, P(O)(OR)2, OP(O)(OR)2, N02, NRR', N(O)R, OR, CN, C(O)R, NHC(O)R, (CH2)nCO2R 및 CONRR'(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알콕시로 이루어지는 군에서 선택되고 n은 0∼11임)으로 임의 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폰린, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸란, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3,4-옥사트리아졸, 1,2,3,5-옥사트리아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3,4-티아트리아졸, 1,2,3,5-티아트리아졸, 테트라졸, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인덴, 나프탈렌, 인돌, 이소인돌,인돌리진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 푸린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프티리딘, 프테리딘, 플루오렌, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 페나진 및 안트라센으로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 N-(2,6,-디이소프로필페닐)-2-(2,6-디이소프로필페닐설파모일)-벤즈아미드, N-페닐-2-페닐설파모일벤즈아미드, N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-이소니코틴아미드, N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-4-니트로벤즈아미드, N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-4-플루오로벤즈아미드, N,N'-비스-(2,6-디이소프로필-페닐)-프탈아미드, 1-m-톨일-3-[4-(3-m-톨일-우레이도)-피리딘-3-일]-우레아, 2-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)-N-피리딘-4-일-벤즈아미드, 2-(4-메톡시벤즈아미도)-N-피리딘-4-일벤즈아미드, [2-(4-메톡시페닐-설파모일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 벤젠-1,2-디설폰산 1-[(4-메톡시페닐)-아미드] 2-피리딘-4-일 아미드, 벤젠-1,2-디설폰산 비스-[(4-메톡시페닐)-아미드], 티오펜-2-설폰산 [2-(4-메톡시페닐-설파모일)-페닐]-아미드, 1,2-비스(2,4,6-트리이소프로필-N-페닐)-벤젠설폰아미드, 2-[벤질-(4-메톡시페닐)-설파모일]-N-피리딘-4-일-벤즈아미드, 2-(4-메톡시페닐)-설파모일]-N-피리딘-4-일-벤즈아미드, 4-플루오로-N-[2-(3,4,5-트리메톡시벤젠설포닐아미노)-페닐]-벤즈아미드, 1H-피롤-2-카르복실산 [2-(3,4,5-트리메톡시벤젠설포닐아미노)-페닐]-벤즈아미드 및 N-[2-(3,4,5-트리메톡시벤젠설포닐아미노)-페닐]-이소니코틴아미드가 포함된다.
본 발명은 병리학적 상태, 특히 신생물성 질환 또는 신생물성 의존 이상의예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 세포 증식을 변조/조절 및/또는 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 이들 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식으로부터 유발되는 질환 또는 이상에는 예를 들어, 암 및 종양 전이가 포함된다.
더 구체적으로, 본 발명은 성상세포종, 암종, 적아구종, 교아종, 백혈병, 흑색종, 수막종, 근아세포종 및 육종을 비롯한 암의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 혈관형성을 변조/조절 및/또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. 징후에는 방광암, 혈액암, 골암, 뇌암, 유방암, 결장암, 위암, 폐암, 난소암 및 췌장암이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
신생물성 질환 또는 신생물성 의존 이상의 예방적 또는 치료적 처치에 있어서의 본 화합물의 유용성의 견지에서, 본 발명은 이러한 질환 또는 이상을 앓고 있는 사람 또는 기타 포유동물의 예방적 및/또는 치료적 처치 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 사람 또는 기타 포유동물에 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 처치는 단독으로 또는 상기 질환 또는 이상의 또다른 예방적 또는 치료적 처치와 병행하여 행해질 수 있을 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 또 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식으로부터 유발되는 질환 또는 이상의 예방적 및/또는 치료적 처치용의 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 화합물은 이들의 유용한 약리학적 특성을 고려할 때 투여 용도의 여러가지 약학적 형태로 조제될 수 있을 것이다. 본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태일 수 있는 유효량의 특정 화합물을약학적으로 허용가능한 담체와 균질 혼합하는데, 이러한 담체는 투여용으로 의도하는 제조물의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있을 것이다. 이들 약학 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 직장 투여, 경피적 투여 또는 비경구 투여용으로 적당한 단위 제형인 것이 바람직하다. 이와는 다르게, 본 발명 화합물은 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 당해 화합물을 함유하는 약학 조성물로서 투여될 수 있을 것이다. "약학적으로 허용가능한" 담체 또는 부형제는 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전재, 희석제, 캡슐화재 또는 임의 유형의 조제 보조물을 일컫는다. 예를 들어, 경구 복용 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제조물의 경우에는 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 임의의 통상적인 약학 매질을 사용할 수 있을 것이고 또는 분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제와 같은 고체 담체를 사용할 수 있을 것이다. 미세정질 셀룰로즈, 소듐 시트레이트, 칼슘 카르보네이트, 디칼슘 포스페이트 및 글리신과 같은 여러가지 부형제를 함유하는 정제는 전분 (및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 어떤 착물 실리케이트와 함께, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 더불어 사용할 수 있을 것이다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 정제화의 목적에서 종종 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물 또한 젤라틴 캡슐의 충전재로서 사용될 수 있을 것이며 이러한 맥락에서 바람직한 물질은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 뿐만 아니라 락토즈 또는 밀크 슈거를 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여용으로 의도될 경우, 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 여러 유사 혼합물과 같은 희석제와 더불어 여러가지 감미제, 향미제, 착색제 또는 염료 및 필요할 경우 또한 유화제 및/또는 현탁제와 혼합될 수 있을 것이다.
비경구 조성물에서, 담체에는 예를 들어, 용해도를 돕기 위하여 기타 성분들이 포함될 수 있을지라도 통상적으로는 적어도 다량의 무균수가 포함될 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액을 제조할 수 있을 것이다. 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있는 경우 주사 현탁액도 또한 제조될 수 있을 것이다. 경피적 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 피부에 심각한 해를 유발하지 않는 소량의 임의의 적당한 천연 첨가제와 임의로 혼합된 침투 증대제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 하고 및/또는 소정 조성물의 제조에 도움이 될 수 있을 것이다. 이들 조성물은 예를 들어, 경피적 패치, 스포트-온, 연고와 같은 여러가지 방식으로 투여될 수 있을 것이다. 투약량을 균일하게 하고 투여를 용이하게 하기 위하여 상기 약학 조성물을 단위 제형으로 조제하는 것이 특히 유리하다. 본원 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 단위 제형은 단위 투약으로서 적당한 물리적으로 구별된 단위를 말하는 것으로, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 소정의 치료 효과를 내도록 산출된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예에는 정제(새김눈을 내고 피복시킨 정제 포함), 캡슐, 알약, 분말 패킷, 와퍼, 주사 용액 또는 현탁액, 티 스푼량, 테이블 스푼량 등 및 이들의 세그먼트화된 복합체이다.
본원에 기재된 예방적 또는 치료적 처치에서 사용될 때, 치료 유효량의 본 발명 화합물을 순수한 형태로 또는 이러한 형태가 존재할 경우 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용할 수 있을 것이다. "치료 유효량"의 본 발명 화합물은 임의의 예방적 또는 치료적 의학 처치에 적용할 수 있는 합당한 이득/위험 비에서 신생물성 질환 또는 신생물성 의존 이상의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 (예를 들어, 종양 성장을 제한하고, 종양 전이를 지연시키거나 차단시키며 또는 혈관형성을 억제하기 위한) 충분한 양의 화합물을 의미한다. 그러나, 본 발명 화합물 및 조성물의 일일 사용 총량은 건전한 의학적 판단의 범위내에서 의사를 보조하여 결정될 것임을 이해하여야 한다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 치료 유효량 수준은 치료할 질환 또는 이상 및 이러한 질환 또는 이상의 심각성, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 사용되는 구체적인 조성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식사, 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 구체적인 화합물의 방출 속도, 치료 지속 기간, 사용되는 구체적인 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물 등 의학계에 널리 공지된 요인을 비롯한 여러가지 요인에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 소정의 치료 효과를 얻고 소정 효과가 얻어질 때까지 투약량을 점차로 증가시키기 위하여 필요한 것 보다 낮은 수준의 화합물 투약량으로 출발하는 것은 당업자의 기술 범위내이다.
본 명세서 및 본원에 상세히 기재한 결과에 비추어, 약학적 테스트의 숙련자는 본 발명 화합물의 치료 유효량을 결정하는 것의 일상성을 이해할 것이다. 따라서, 치료 유효량을 결정하는 것은 숙련된 임상의의 범위내이며, 특히 활성 화합물및 특정 환자 특징의 정확한 판별에 의존할 것이다. 일반적인 지침은 예를 들어 International Conference on Harmonisation의 공보에서 찾을 수 있다.
이러한 결정은 구체적으로 주어진 활성 화합물의 독성 및 효율 프로파일과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 초기 임상 실험에서, 치료를 요하는 환자 또는 통상의 지원자는 일반적으로 기간 동안 특정 간격을 두고 보통 낮은 특정된 투약량의 활성 화합물을 투여받는다. 역효과가 없을 경우, 임상의가 결정한 대로, 계속적으로 높은 투약량의 활성 화합물을 가지고 이 절차를 반복할 수 있을 것이다. 이러한 방식으로, 잠재적인 독성 부작용 및 생체이용도와 같은 변수를 업계에 용이하게 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있을 것이다. 모니터링되는 몇몇 일반적인 임상전 및 임상 변수는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 27-28장, 484-528 페이지 (Mack Publishing Company, 1990)에 나와 있다. 독성학 연구 결과를 염두에 두면서, 효율에 관한 임상 실험을 행한다.
일반적으로, 본 발명 화합물의 효과량은 체중 1 kg 당 105mg ∼ 100 mg, 특히 0.001 mg ∼ 10 mg일 것으로 사료된다. 필요한 투약량을 하루에 적절한 간격을 두고 2, 3, 4 이상의 하위-투약량으로 투여하는 것이 적절할 수 있을 것이다. 상기 하위 투약량은 예를 들어 단위 제형 당 0.001 ∼ 500 mg, 특히 0.01 mg ∼ 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 조제할 수 있을 것이다.
본 발명 화합물은 공지된 기법들로 합성할 수 있을 것이다. 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성 방법은 1,2-치환 고리형 화합물을 성분 A를 형성하는 적절한 화합물과 반응시킴으로써 연결기 X를 형성하는 것이다. 이후 소정 생성물의 성분 B를 형성시킬 수 있는 적당히 치환된 화합물과 추가 반응시킴으로써 연결기 Y를 도입할 수 있다. 이러한 방법은 일반적이고, 시판 제품을 구입하거나 공지된 방법으로 제조한 출발 물질을 적절히 선택함으로써 X 및 Y의 임의 조합에 응용할 수 있다.
안트라닐산을 설포닐 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드 결합을 형성하고, 티오닐 클로라이드로 처리하여 오르토-산 클로라이드를 형성하며 아민 또는 아닐린과 커플링시켜 소정 생성물을 얻는 것에 의하여 X가 NR5SO2이고 Y가 CONR6인 화합물을 제조할 수 있을 것이다. 예를 들어, X가 SO2NR5이고 Y가 NR6SO2인 화학식 I의 화합물은 아민 또는 아닐린 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 반응시켜 설폰아미드 결합을 형성한 다음, 니트로기를 오르토-아닐린으로 환원시키고 설포닐 클로라이드와 커플링시켜 소정 생성물을 얻는 것에 의하여 제조할 수 있을 것이다. X가 NR5SO2이고 Y가 NR6SO2인 화학식 I의 화합물은 2-니트로아닐린을 설포닐 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드 결합을 형성한 다음, 니트로기를 오르토-아닐린으로 환원시키고 제2의 설포닐 클로라이드와 커플링시켜 소정 생성물을 얻음으로써 제조할 수 있을 것이다. X가 NR5CO이고 Y가 NR6CO인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 1,2-페닐렌디아민을 순차적으로 2의 산 클로라이드로 처리함으로써 제조할 수 있을 것이다. X가 SO2NR5이고 Y가 NR6인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 2-브로모벤젠-설포닐클로라이드를 아민 또는 아닐린과 반응시킨 다음, 아민 또는 아닐린으로의 팔라듐 촉매 커플링에 의하여 제조할 수 있을 것이다. (J. F. Hartwig, et al. Journal of Organic Chemistry. 1999, 64권, 5575-5580 페이지). X가 SO2NR5이고 Y가 NR6CS인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 Y 가 NR6CO인 대응 화합물을 Lawesson 시약으로 처리하여 아미드 카르보닐을 티오카르보닐로 전환시킴으로써 제조할 수 있을 것이다. (B. Yde et al. Tetrahedron. 1984. 40 (11)권, 2047-2052 페이지). X가 SO2NR5이고 Y가 NR6P(O)R7인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 적절한 2-설폰아미드 치환된 아닐린을 메틸페닐포스피노일 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있을 것이다. (C. S. Gibson 및 J. D. Johnson. Journal of the Chemical Society. 1928. 92-99 페이지). X가 SO2O이고 Y가 CONR5인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 실시예 1과 유사하게 2-설포벤조산을 알콜 또는 페놀과 반응시키고, 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드를 형성시키고, 아민 또는 아닐린과 반응시킴으로써 제조할 수 있을 것이다. X가 SO2NR5이고 Y가 N=CH인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 아민 또는 아닐린으로 처리하여 설폰아미드 결합을 형성시킨 다음, 니트로기를 오르토-아닐린으로 환원시키고 알데히드로 커플링하여 소정 생성물을 얻음으로써 제조할 수 있을 것이다. X가 SO2O이고 Y가 NR5CO인 화학식 I의화합물은 4-메톡시아닐린 대신 알콜 또는 페놀을 사용하는 것을 제외하고 예를 들어 실시예 3과 유사하게 제조할 수 있을 것이다. X가 SO2O이고 Y가 SO2O인 화학식 I의 화합물은 아닐린 유도체 대신 알콜 또는 페놀을 사용하는 것을 제외하고 예를 들어 실시예 11과 유사하게 제조할 수 있을 것이다. X가 SO2O이고 Y가 SO2O인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 2-히드록시벤젠 설폰산을 소정 설포닐 클로라이드로 처리하고, 티오닐 클로라이드로 처리하여 설포닐 클로라이드를 형성하고, 소정 알콜 또는 페놀과 반응시킴으로써 제조할 수 있을 것이다. X가 OS2이고 Y가 CONR5인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 살리실산을 설포닐 클로라이드로 처리하고, 티오닐 클로라이드로 처리하여 소정 설포닐 클로라이드를 형성하고, 소정의 아민 또는 아닐린과 반응시킴으로써 제조할 수 있을 것이다. X가 직접 결합이고 Y가 OC(O)인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 페닐페놀을 소정 카르복실산과 축합시켜 에스테르 결합을 형성함으로써 제조할 수 있을 것이다. X가 CR=CR'이고 Y가 C=N인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 2-스틸벤카르복스알데히드를 소정 아민 또는 아닐린으로 처리하여 이민 결합을 형성시킴으로써 제조할 수 있을 것이다. X가 N=N이고 Y가 C(O)O인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 니트로소 화합물을 형성하는 아세트산내 과산화수소와 아닐린에 의하여 제조할 수 있을 것이다. (R. R. Holmes 및 R. P. Bayer. Journal of the American Chemical Society. 1960. 82권. 3454 페이지). 아세트산내에서 니트로소 화합물과 안트라닐산의 반응은 아조 결합을 형성한다. (J. March. Advanced 또는ganic Chemistry. 4판. 638 페이지). 소정 알콜 또는 페놀로 에스테르화하여 소정 생성물을 얻는다. X 또는 Y가 N(->O)=N 또는 N=N(->O)인 화학식 I의 화합물은 대응하는 아조 화합물을 과산화수소로 산화시켜 제조할 수 있을 것이다. X가 C=NO이고 Y가 OC(O)인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 살리실알데히드를 히드록실아민으로 처리하여 옥심을 얻고 이것을 알킬 할라이드형 X로 처리할 경우 차후 카르복실산으로 축합시켜 소정 생성물을 얻음으로써 제조할 수 있을 것이다. X가 SO2이고 Y가 NRSO2인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 Friedel-Crafts 조건하에 2-니트로벤젠-설포닐 클로라이드를 벤젠으로 처리하여 X를 형성한 다음, 니트로기를 환원시켜 오르토-아닐린을 얻고 설포닐 클로라이드로 커플링시켜 소정 생성물을 얻음으로써 제조할 수 있을 것이다. X 또는 Y가 -ON=C인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 중심 고리에 적절한 아릴 브로마이드를 옥심으로 처리함으로써 제조할 수 있을 것이다. X 또는 Y가 NRC(S)S인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 티올을 카본 디설파이드와 반응시킨 다음 중심 고리에 적절한 아닐린과 반응시킴으로써 제조할 수 있을 것이다. X 또는 Y가 OS(O)인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 중심 고리에 적절한 아릴 디아조늄염을 설폰으로 처리함으로써 제조할 수 있을 것이다. X 또는 Y가 P(O)(OR)NR'인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 존재하에 적절한 치환된 페닐 포스폰산 모노 에스테르를 소정 아닐린으로 처리함으로써 제조할 수 있을 것이다. X 또는 Y가 NRP(O)(OR')인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 적절한 0-아릴 페닐포스포노클로리데이트를 아닐린으로 처리하여 포스폰아미데이트를 얻음으로써 제조할 수 있을 것이다. X 또는 Y가 NRP(O)(OR')O인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 1,2-페닐렌디아민을 아릴포스폰산 디클로라이드로 처리하여 물과 반응하여 인산 디아미드 에스테르를 생성시키는 포스폴-2-옥사이드를 얻음으로써 제조할 수 있을 것이다. X 또는 Y가 OS(O)2NR인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 1,3- 2치환된 설폰산를 적절한 페놀과 반응시킴으로써 제조할 수 있을 것이다. X 또는 Y가 NRS(O)2NR'인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 아릴 N-아세틸 N-(클로로설포닐)-아미드를 소정 아닐린과 반응시킨 다음 알카리 가수분해함으로써 제조할 수 있을 것이다. (D. L. Forster et al. Journal of the Chemical Society Section C. 1971. 993 페이지).
하기의 실시예는 본 발명의 제한이 아닌 예시의 목적으로 포함된다.
실시예 1
1N-(2,6,-디이소프로필페닐)-2-(2,6-디이소프로필페닐설파모일)-벤즈아미드
2-설포벤조산 암모늄염 (1.8 g, 8.3 mmol)을 물(10 mL)에 용해시키고 IR-120 (산 형태) 이온-교환 칼럼을 사용하여 이온-교환하여 2-설포벤조산을 백색 고체 (1.6 g, 95%)로서 얻었다.
2-설포벤조산(1.2 g, 5.9 mmol)을 티오닐 클로라이드(20 mL) 및 DMF(0.2 mL)에 용해시키고 15 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시 용매를 진공에서 제거하여 2-클로로설포닐벤조일 클로라이드를 맑은 황색 오일(1.4 g, 98%)로서 얻었다.
2,6-디이소프로필아닐린(1.66 mL, 8.8 mmol) 및 트리에틸아민(1.23 mL, 8.8 mmol)을 클로로포름(25 mL)내 2-클로로설포닐벤조일 클로라이드(1.0 g, 4.2 mmol) 용액에 한방울씩 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 질소하에 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 N-(2,6,-디이소프로필페닐)-2-(2,6-디이소프로필페닐설파모일)-벤즈아미드를 회백색 고체(1.1 g, 48%)로서 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.25 (d, J =6. 6 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.05 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 3.38-3. 72 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-7.6 (m, 6H), 7.36-7. 60 (m, 4H), 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 12.73 (br s,1H) ;13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ21.9, 22.4, 24.7, 25.7, 28.3, 28.8, 121.5, 124.7, 125.3, 127.0, 128.9, 129.1, 129.1, 129.9, 131.4, 133.0, 144.3, 146.4, 146.9, 163.7 ; MS (APCI-) m/z 519 (M-H); MS (APCI+) m/z 521 (M+H).
실시예 2
N-페닐-2-페닐설파모일벤즈아미드
2-클로로설포닐벤조일 클로라이드(0.81 g, 3.4 mmol) 및 아닐린(1.23 mL, 13.5 mmol)을 톨루엔(30 mL)에 용해시키고, 환류하에 48 시간 동안 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 용리제로 에틸 아세테이트/석유 스피리트(40-60℃)(1: 3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 N-페닐-2-페닐설파모일벤즈아미드를 회백색 고체(0.15 g, 13%)로서 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ6.96-7.28 (m,10H), 7.48-7.67 (m, 4H), 8.30 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H) ; MS(APCI-) m/z 351 (M-H); MS (APCI+) m/z 353 (M-H).
실시예 3
N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-이소니코틴아미드
4-메톡시아닐린(1.O g, 8.12 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)내 트리에틸아민(1.3 mL, 9.33 mmol) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.98 g, 8.93 mmol)의 교반 혼합물에 가하였다. 혼합물을 rt에서 질소하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜 N-(4-메톡시페닐)-2-니트로벤젠설폰아미드를 짙은 색의 고체(2.45 g, 98%)로 얻었다.
에탄올(20 mL) 및 아세트산(0.2mL)내 N-(4-메톡시페닐)-2-니트로벤젠설폰아미드(0.21 g, 0.66 mmol) 및 탄소(20mg) 상의 10% 팔라듐의 현탁액을 rt에서 18 시간 동안 수소 대기하에 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀리트 플러그를 통하여 여과하고 에탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 2-아미노-N-(4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드를 백색 고체(0.18 g, 97%)로 얻었다.
질소하에 디클로로메탄(2 mL)내 옥살일 클로라이드(40 μL, 0.45 mmol) 및 이소니코틴산(58 mg, 0.45 mmol)의 냉각 용액(빙수조)에 디메틸포름아미드(0.l mL)를 한방울씩 가하였다. 주위 온도에서 40분 동안 계속 교반하였다. 디클로로메탄(2 mL)내 2-아미노-N-(4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드(84 mg, 0.30 mmol)의 용액을 반응 플라스크에 가하고 18 시간 동안 계속 교반하였다. 침전물이 생성되었고 이를 여과에 의하여 수거하여 N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-이소니코틴아미드를 백색고체(0.lO g, 86%)로 얻었다.1H NMR (200 MHz, d6-DMSO) δ3.58 (s, 3H), 6.65 (d, J =9. 0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27-7.36 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 4H), 8.27 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.81-8.85 (m, 2H), 10.07 (br s, 1H), 10.14 (br s, 1H);13C NMR (50.3 MHz, d6-DMSO) δ55.0, 114.3, 120.9, 123.3, 124.7, 125.5, 128.3, 128.5, 129.2, 133.9, 135.3, 140.7, 150.5, 157.3, 162.9; MS (APCI-) m/z 382 (M-H); MS (APCI+) m/z 384 (M-H).
실시예 4
N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-4-니트로벤즈아미드
디클로로메탄(2 mL)내 옥살일 클로라이드(40 μL, 0.45 mmol) 및 4-니트로벤조산(74 mg, 0.44 mmol)의 냉각(빙수조) 용액에 디메틸포름아미드(0.1 mL)를 한방울씩 가하였다. 주위 온도에서 40 분 동안 계속 교반하였다. 디클로로메탄(2 mL)내 2-아미노-N-(4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드(82 mg, 0.30 mmol, 제조 방법은 실시예 3에 기재)의 용액을 반응 플라스크에 가하고 18 시간 동안 계속 교반하였다. 침전물이 생성되었고 이것을 여과에 의하여 수거하여 N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-4-니트로벤즈아미드를 백색 고체(0.72 g, 57%)로서 얻었다.1H NMR (200 MHz, d4-MeOD) δ3.70 (s, 3H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.95-7.14 (m, 4H), 7.37-7.49 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 1H), 8.20-8.26 (m, 3H), 8.28-8.34 (m, 3H); MS (APCI-) m/z 426 (M-H).
실시예 5
N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-4-플루오로벤즈아미드
질소하에 디클로로메탄(5 mL)내 옥살일 클로라이드(95 μL, 1.08 mmol) 및 4-플루오로벤조산(150 mg, 1.08 mmol)의 냉각(빙수조) 용액에 디메틸포름아미드 (0.15 mL)를 한방울씩 가하였다. 주위 온도에서 40 분 동안 계속 교반하였다. 디클로로메탄(5 mL)내 트리에틸아민(0.15 mL, 1.08 mmol) 및 2-아미노-N-(4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드(0.2 g, 0.72 mmol, 제조 방법은 실시예 3에 기재)의 용액을 반응 플라스크에 가하고 18 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이로 분할하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 수거한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 감압하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제는 디클로로메탄내 2% 메탄올)에 의하여 정제하여 N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-4-플루오로- 벤즈아미드를 백색 고체(0.19 g, 65%)로 얻었다.1H NMR (200 MHz, d4-MeOD) δ3.75 (s, 3H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.18-7.25(m, 1H), 7.50 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H);13C NMR (50.3 MHz, d6-DMSO) δ55.0, 114.3, 115.5, 115.9, 122.6, 124.0, 125.5, 127.5, 128.6, 129.1, 129.8, 130.0, 130.3, 133.9, 135.9, 157.3, 161.9, 163.3, 166.8; MS (APCI-) m/z 399 (M-H).
실시예 6
N,N'-비스-(2,6-디이소프로필페닐)-프탈아미드
트리에틸아민(1.8 mL, 12.9 mmol) 및 2,6-디이소프로필아닐린(90%, 2.7 mL, 12.9 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)내 프탈로일 디클로라이드(1.24 g, 6.1 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(50 mL)을 가하고 혼합물을 디클로로메탄 및 물(50 mL) 사이로 분할하였다. 유기물을 분리하고 진공에서 농축하고 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트/석유 스피리트(40-60℃)(1: 9)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 N,N'-비스-(2,6-디이소프로필페닐)-프탈아미드를 백색 고체(0.09 g, 3%)로 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.22 (d, J = 6.8 Hz, 24H), 3.27 (quin, J = 6.9 Hz, 4H), 7.15-7.38 (m, 6H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H), 8.16 (br s, 2H);13C NMR(50 MHz, CDCl3) δ23.7, 28.7, 123.4, 128.4, 129.3, 130.9, 131.0, 135.8, 146.2, 168.1 ; MS (APCI-) m/z 483 (M-H).
실시예 7
1-m-톨일-3-[4-(3-m-톨일-우레이도)-피리딘-3-일]-우레아
실온에서 30 분에 걸쳐 벤젠(5 mL)내 3,4-디아미노피리딘(0.5 g, 4.58 mmol)의 교반 용액에 m-톨일이소시아네이트(0.6 mL, 4.7 mmol)를 한방울씩 가하였다. 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열하고 냉각되게 한 다음 질소 대기하에 밤새 정치시켰다. 여과에 의하여 침전물을 수거하고 벤젠으로 세척하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제는 디클로로메탄내 10% 메탄올)에 의하여 정제하여 1-m-톨일-3-[4-(3-m-톨일-우레이도)-피리딘-3-일]-우레아를 백색 고체(0.18 g, 10%)로 얻었다.1H NMR (200 MHz, d4-MeOD/CDCl3) δ2.20 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 6.70-6.81 (m, 2H), 7.04-7.18 (m, 6H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H);13C NMR (50.3 MHz, d6-DMSO) δ122.6, 123.1, 123.4, 128.5, 128.7, 137.8, 138.0, 139.0, 139.6, 142.1, 146.8, 148.1, 151.9, 153.7; MS (APCI+) m/z 376 (M+H).
실시예 8
2-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)-N-피리딘-4-일-벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(100 mL)내 안트라닐산(2.0 g, 14.6 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드(4.6 g, 22.3 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10 mg) 및 4-아미노피리딘(1.65 g, 17.5 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소 대기하에 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리제는 디클로로메탄내 5% 메탄올)하여 의도하는 생성물 및 디시클로헥실우레아의 혼합물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제는 디클로로메탄)에 의하여 정제하여 2-아미노-N-피리딘-4-일벤즈아미드를 백색 고체(0.24 g, 8 %)로 얻었다.
디클로로메탄(3 mL)내 설포닐 클로라이드(0.27 g, 1.3 mmol)의 용액을 디클로로메탄(5 mL)내 2-아미노-N-피리딘-4-일벤즈아미드(0.25 g, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.2 mL, 1.4 mmol)의 용액에 한방울씩 가하고 질소 대기하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 염수 사이로 분할하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 수거한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 여과 및 감압하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제는 디클로로메탄)에 의하여 정제하여 2-(4-메톡시벤젠- 설포닐아미노) -N-피리딘-4-일-벤즈아미드를 밝은 크림색 고체 (45 mg, 10%)로 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ3.60 (s, 3H), 6.66-6.72 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.57-7.77 (m, 5H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz,1H), 8.74 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 10. 32 (br s, 1H), 11.72 (br s,1H).
실시예 9
2-(4-메톡시벤즈아미도)-N-피리딘-4-일벤즈아미드
p-아니스산(0.5 g, 3.3 mmol) 및 티오닐 클로라이드(6 mL, 82.3 mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 16 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 4-메톡시벤조일 클로라이드를 엷은 황갈색의 오일로 얻었다. 산 클로라이드 및 N-(2-아미노페닐)이소니코틴아미드(0.1 g, 0.46 mmol, 제조 방법은 실시예 8에 기재)를 디클로로메탄(8 mL) 및 트리에틸아민(100 μL, 0.68 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하고, 수성층을 분리하여 디클로로메탄으로 추가로 3회 추출하였다. 수거한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시켜 조생성물을 짙은 색의 오일로 얻었다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제는 디클로로메탄)에 의하여 정제하여 2-(4-메톡시-벤즈아미도)-N-피리딘-4-일벤즈아미드를 크림색의 고체(45 mg, 30%)로 얻었다.1H NMR (200 MHz, d4-MeOD) δ3.76 (s, 3H), 6.81-6.89 (m, 2H), 7.42-7.59 (m, 5H), 7.76-7.87 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 348 (M+H).
실시예 10
[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
N-t-부톡시카르보닐 무수물(0.2 g, 0.92 mmol)을 THF(8 mL)내 2-아미노-N-(4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드(0.21 g, 0.75 mmol, 제조 방법은 실시예 3에 기재), 트리에틸아민(0.3 mL, 2.15 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(10 mg)의 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 rt에서 18 시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 및 0.5 M 소듐 비카르보네이트 용액 사이로 분할하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 수거한 유기물을 포화 시트르산 용액으로 2회 세척하고, 건조(MgS04)시킨 다음 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리제는 디클로로메탄)에 의하여 정제하여 [2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-카르밤산 tert- 부틸 에스테르를 담황색 오일(0.2 g, 81 %)로 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.34 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 4.76 (br s, 1H), 6.70-6.82 (m, 2H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 8.0,1.6 Hz, 1H) ; MS (APCI+) m/z 379 (M+H).
실시예 11
벤젠-1,2-디설폰산 1-[(4-메톡시페닐)-아미드] 2-피리딘-4-일 아미드
4-아미노피리딘(0.17 g, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민(0.25 mL, 1.8 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)내 벤젠-1,2-디설포닐 클로라이드 (0.5 g, 1.8 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 아니시딘(0.22 g, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민(0.25 mL, 1.8 mmol)을 가하고 혼합물을 다시 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과에 의하여 침전물을 분리하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 적정하고 불용성 물질을 여과에 의하여 제거하였다(이 물질을 제거하여 실시예 12를 얻었다), 여액을 감압하에 농축하였다. 용리제로서 디클로로메탄내 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 벤젠-1,2-디설폰산 1-[(4-메톡시페닐)-아미드] 2-피리딘-4-일 아미드를 백색 고체(0.07 g, 9%)로서 얻었다. 주 생성물은 폐쇄 고리 아니시딘 생성물, 2-(4-메톡시페닐)-벤조[1,3,2]-디티아졸 1,1,3,3-테트라옥사이드였다.1H NMR (200 MHz, d6-DMSO) δ3.66 (s, 3H), 6.80 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56-7.87 (m, 3H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.30 (br s, 1H) ; MS (APCI+) m/z 420 (M+H); MS (APCI-) m/z 418(M-H).
실시예 12
벤젠-1,2-디설폰산 비스-[(4-메톡시페닐)-아미드]
실시예 11에서 얻은 침전물을 용리제로서 30% 에틸 아세테이트/석유 스피리트(40-60 ℃)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 벤젠-1,2-디설폰산 비스-[(4-메톡시페닐)-아미드]를 백색 고체 (17 mg, 2%)로 얻었다. 주 생성물은 폐쇄 고리 아니시딘 생성물, 2-(4-메톡시페닐)-벤조[1,3,2]디티아졸 1,1,3,3-테트라옥사이드였다.1H NMR(200 MHz, d6-DMSO) δ3.66 (s, 6H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.87-7.94 (m, 2H); MS (APCI-) m/z 447 (M-H).
실시예 13
티오펜-2-설폰산 [2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-아미드
2-아미노-N-(4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드 (0.10 g, 0.36 mmol, 제조는 실시예 3에 기재)를 디클로로메탄 (5 mL)내 2-티오페닐-설포닐 클로라이드 (0.13 g, 0.72 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.44 mmol)의 용액에 가하고 실온에서 16 시간 동안 질소하에 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조생성물을 얻었다. 용리제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 티오펜-2- 설폰산[2-(4-메톡시-페닐설파모일)-페닐]-아미드를 담황색 오일 (94 mg, 62%)로서 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ3.80 (s, 3H), 6.61-6.85 (m, 3H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.00-7. 10 (m, 1H), 7. 05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H);13C NMR (50.3 MHz, CDCl3) δ55.5, 114.4, 117.0, 117.6, 119.5, 126.1, 127.5, 131.3, 132.8, 134.2, 135.4, 135.7, 139.2, 146.1, 160.9; MS (APCI+) m/z 425 (M+H); MS (APCI-) m/z 423 (M-H).
실시예 14
1,2-비스(2,4,6-트리이소프로필-N-페닐)-벤젠설폰아미드
트리에틸아민 (2.8 mL, 0.02 mol) 및 2,4,6-트리이소프로필 벤젠 설포닐 클로라이드 (3.0 g, 0.01 mol)를 디클로로메탄 (25 mL)내 1,2-페닐렌디아민(1.1 g, 0.01 mol)의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 용리제로서 15% 에틸 아세테이트/석유 스피리트(40-60℃)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1,2- 비스(2,4,6-트리이소프로필-N-페닐)-벤젠설폰아미드를 백색 고체 (0.21 g, 3%)로서 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.14 (d, J = 7.5 Hz, 18H), 1.25 (d, J = 7.5 Hz, 18H), 2.89 (sep, J = 5.5 Hz, 2H), 3.88 (sep, J = 5.5 Hz, 4H), 6.85-6.95 (br m, 2H), 6.95-7.06 (br m, 2H), 7.22 (br s, 4H); MS (APCI+) m/z 641 (M+H); MS (APCI-) m/z 639 (M-H).
실시예 15
2-[벤질-(4-메톡시페닐)-설파모일]-N-피리딘-4-일-벤즈아미드
4-아미노피리딘 (0.14 g, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.21 mL,1.5 mmol)을 톨루엔 (50 mL)내 벤질-(4-메톡시페닐)아민 (0.5 g, 1.2 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조생성물을 얻었다. 용리제로서 메탄올/디클로로메탄(1: 9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 2-[벤질-(4-메톡시페닐)-설파모일]-N-피리딘-4-일-벤즈아미드를 백색 고체 (0.37 g, 64%)로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ3.65 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.59 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (br m, 5H), 7.40-7.60 (br m, 3H), 7.60-7.75 (br m, 1H), 8.45 (br s, 2H), 8.96 (br s, 1H) ; MS (ES+) m/z 474 (M+H); MS (ES-) m/z 472 (M-H).
실시예 16
2-(4-메톡시페닐)-설파모일]-N-피리딘-4-일-벤즈아미드
트리에틸아민 (0.10 mL, 0.72 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐 (0.17 g, 0.16 mmol Pd)을 메탄올 (15 mL)내 N-(2[벤질-(2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐)-아미노]-페닐}-이소니코틴아미드 (0.17 g, 0.36 mmol, 제조는 실시예 15에 기재)의 용액에 가하였다. 포름산 (0.07 g, 1.48 mmol)을 가하고 혼합물을 질소 대기하에 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 조생성물을 디클로로메탄 (20 mL)에 재용해시키고, 물(2x15 mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하여 조생성물을얻고 이것을 에탄올로부터 재결정화시켜 2-(4-메톡시페닐)-설파모일]-N-피리딘-4-일-벤즈아미드를 백색 고체 (0.08 g, 55%)로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, d6-DMSO) δ3.70 (s, 3H), 6.82 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.70 (br m, 6H), 8.51 (d,J = 5 Hz, 2H), 9.49 (br s, 1H), 10.98 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 384 (M+H); MS (APCI-) m/z 382(M-H).
실시예 17
4-플루오로-N-[2-(3,4,5-트리메톡시벤젠설포닐아미노)-페닐]-벤즈아미드
3,4,5-트리메톡시아닐린 (3.76 g, 20.5 mmol)을 무수 디클로로메탄 (250 mL)내 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (5.01 g, 22.6 mmol) 및 트리에틸아민 (2.38 g, 23.6 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 16 시간 동안 아르곤 대기하에 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 H20(3x300 mL)로 세척하고, 건조(MgS04) 및 진공에서 농축하여 3,4,5-트리메톡시페닐-2-니트로벤젠설폰아미드를 암녹색의 고체 (5.81 g, 69%)로 얻었다.
3,4,5-트리메톡시페닐-2-니트로벤젠설폰아미드 (5.81 g, 15.7 mmol)를 무수 에탄올 (200 mL)에 현탁시켰다. 탄소 상의 10% 팔라듐 (0.6g, 0.6 mmol Pd) 및 빙초산 (1 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 필터 페이퍼(GF/A)를 통하여 여과하고 여액을 농축하여 3,4,5-트리메톡시페닐-2-아미노벤젠설폰아미드를 회색/녹색 고체(4.64g, 87 %)로 얻었다.
0℃, 아르곤 대기하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(50 μL)를 디클로로메탄 (4 mL)내 4-플루오로벤조산 (124 mg, 0.89 mmol) 및 옥살일 클로라이드(77 μL, 0.87 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 반응물을 실온이 되게 하고 45 분 동안 교반하였다. 3,4,5-트리메톡시페닐- 2-아미노벤젠설폰아미드 (200 mg, 0.59 mmol) 및 트리에틸아민 (125 μL, 0.89 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고 산 클로라이드 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 여액을 진공에서에서 농축시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과하고, 여액을 희석 NaHC03(2x10 mL) 및 물(3x10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 4-플루오로-N-[2-(3,4,5-트리메톡시-벤젠설포닐아미노)-페닐]-벤즈아미드를 갈색 고체 (137 mg, 50%)로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ3.60 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 6.16 (s, 4H), 7.05-7.24 (m, 4H), 7.62 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.78-7.92 (m, 3H), 8.51 (d, J = 7 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 483 (M+Na); MS (APCI-) m/z 459 (M-H).
실시예 18
1H-피롤-2-카르복실산[2-(3,4,5-트리메톡시벤젠설포닐아미노)-페닐]-벤즈아미드
0℃, 아르곤 대기하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 μL)를 디클로로메탄 (4 mL)내 피롤-2-카르복실산 (99 mg, 0.87 mmol) 및 옥살일 클로라이드(77 μL,0.87 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 반응물을 실온이 되게 하고 45 분 동안 교반하였다. 3,4,5-트리메톡시페닐-2-아미노벤젠설폰아미드 (제조는 실시예 17에 기재) (203 mg, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민 (125 μL, 0.89 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고 산 클로라이드 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과하고 여액을 희석 NaHC03(2x10 mL) 및 물(3x10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여 1H-피롤-2-카르복실산[2-(3,4,5-트리메톡시벤젠설포닐-아미노)-페닐]-벤즈아미드를 갈색 고체 (183 mg, 71%)로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ3.40 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.29 (m, 1H); 6.75 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 454 (M+Na); MS (APCI-) m/z 430 (M-H).
실시예 19
N-[2-(3,4,5-트리메톡시벤젠설포닐아미노)-페닐]-이소니코틴아미드
0℃, 아르곤 대기하에, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 μL)를 디클로로메탄 (4 mL)내 이소니코틴산 (110 mg, 0.89 mmol) 및 옥살일 클로라이드 (77pL, 0.87 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 반응물을 실온이 되게 하고 45 분 동안 교반하였다. 3,4,5-트리메톡시페닐- 2-아미노벤젠설폰아미드 (제조는 실시예 17에 기재)(201 mg, 0. 60 mmol) 및 트리에틸아민 (125 μL, 0.89 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고 산 클로라이드 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과하고, 희석 NaHC03(2x10 mL) 및 물(3x10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 메탄올로 적정하여 N-[2-(3,4,5-트리메톡시벤젠설포닐아미노)-페닐]-이소니코틴아미드를 회색/갈색 고체 (92 mg,35%)로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, d6-DMSO) δ3.36 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 6.21 (s, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.65-7.82 (m, 3H), 7.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.85 (d,J = 6 Hz, 2H), 10.18 (d, J = 6 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 444(M+H).
실시예 20
혈관형성 억제에 대한 랫의 대동맥 분석
Nicosia 및 Ottinetti (Nicosia, R. F. et al. Lab. Investigation 63: 115, 1990; Nicosia, R. F. et al. Cell. Dev. Biol. 26: 119-128, 1990)에 의해 기재된 것을 기초로 하는 랫의 대동맥 링 모델을 분석 전체에 사용하였다.
아가로스를 증류수내 1.5% 용액으로서 제조하고 비등시켜 맑은 용액을 형성시키고 이것을 무균 9 cm 페트리 접시에 붓고 뚜껑을 덮어 냉각 및 세팅되게 하였다.
무균 상태를 유지하면서, 각각 무균 10 및 17 mm 구경 펀치로 아가로스 겔내의 두 중심원을 펀칭하여 아가로스 링을 얻었다. 무균 포셉을 사용하여 링을 분리하여 6-웰 플레이트 각각의 웰마다 3개를 두었다.
제조자의 지시에 따라 MEM을 제조하나 0.22 μm 필터를 통하여 여과하기 전에 HEPES 및 L-글루타민을 가하여 pH를 7.4로 조절하면서 각각 lO mM 및 1 mM 농도를 얻었다. 이 매질 800 mL를 항생물질(50 mg/L의 겐타마이신 설페이트 및 2.5 mg/L의 암포테리신 B) 및 200 mL의 FCS (20% 생성)과 함께 0.2 μ필터를 통하여 여과하여 1 리터의 매질을 얻었다.
3-4달 된 수컷의 코펜하겐 랫으로부터 대동맥을 분리하고 박리 접시로 옮겨 여기에서 세정하고 조심스럽게 그 주변의 섬유지방 조직을 벗겨냈다. 새 매스로 0.5 mm의 링을 대동맥 길이로부터 잘라내었다. 이들을 생체유해 후드내에서 무균 조건하에 유지였는데, 여기서 MEM으로 12회 세척하였다.
대동맥 링을 배양액 플레이트로 옮기기 전에 각 아가로스 웰의 바닥을 150 μL의 피브리노겐으로 피복하였다. 피브리노겐은 MEM내 3 mg/mL 용액으로 제조된 반면 트롬빈은 증류수내에서 제조되어 농도가 50 U/mL였다. 피브리노겐(l mL) 및 트롬빈(20 μL)을 30초 이내에 반응시켜 고체 겔을 형성시켰다.
대동맥 링을 6-웰 플레이트로 옮겼는데, 하나의 링은 각 아가로스 웰의 중심에 두었다. 새로운 피브리노겐/트롬빈은 먼저 제조하고 150 μL를 사용하여 각 대동맥 링에서 봉인하였다. 겔을 약 2 시간 동안 정치시킨 다음 매질을 가하였다.
테스트 화합물을 제조하여 테스트용 3 농축액 - 4, 20 및 100 ㎍/mL을 얻었다. 화합물을 수중 또는 DMSO내 6 mg/mL 용액으로서 제조하였다. 테스트 용액을 매질과 함께 각 웰에 가하였다.
6 mL의 MEM을 조심스럽게 3 웰 각각에 가하여 대조구를 얻었다. 테스트 화합물과 함께 MEM을 남은 웰에 가하고 모두에 뚜껑을 씌운 다음 37℃의 CO2항온조에 옮기고 여기서 다음 14일 동안 유지하였다.
매일 플레이트를 체크하였으나, 처음 4일에는 거의 성장이 관찰되지 않았다. 그러나, 5일째에는 조직에 감지할 만한 변화가 있었다. 미세 혈관이 보여 평가하였다. 우리는 Liekens et al. (Liekens, S. , et al. Oncol. Res. 9: 173-181,1997)에 의해 사용된 평가 방법에 기초하였는데, 상기 방법에서 0 은 혈관이 없음을 의미하고 10은 최대 혈관을 의미하며 점수는 차후 혈관 성장 억제 퍼센트로 전환된다.
결과
실시예 21
세포독 분석
HeLa 치경 선암종(상피) 세포를 72 시간 동안 100 μM의 테스트 화합물 존재하에 배양하고 WST-1 테트라졸륨염을 사용하여 세포 생존율을 측정하였다(미토콘드리아 호흡기 사슬 효소에 의하여 포르마잔으로 절단, 이것은 오직 살아 있는 세포에서만 활성임). 450 nm에서 염료 용액의 흡수를 측정하였다. 대조구는 세포를 단독으로, 0.05% NP-40 플러스 세포(100% 세포독 대조구) 및 각각의 화합물 부형제를 단독으로, 테스트 웰내의 화합물과 동일한 매질내 최종 농도의 DMSO 또는 물을 포함하였다. 세포독(%)은 하기와 같이 산출하였다: 세포독(%) = 100x(l-OD테스트 화합물/OD세포 단독).
결과
실시예 (100μM) 세포독(%)
없음 0
1 94
3 92
4 56
5 91
8 84
부형제 - DMSO -19
부형제 - 물 13
실시예 22
성장 억제 분석
HUVEC (1.5x103)를 100 μL의 EBM-2 (Clonetic # CC3162)내 96-웰 플레이트내에 둔다. 24 시간(0일)후, 테스트 화합물(100 μL) EBM-2 매질내에 의도하는 농도의 2배(5-7 농도 수준)로 각 웰에 가한다. 0일에, 하나의 플레이트에 10 분동안 20% 메탄올내 0.5% 크리스탈 바이올렛을 스테이닝하고 물로 헹구고 자연 건조시킨다. 남은 플레이트를 72 시간 동안 37℃에서 항온처리한다. 72 시간후, 플레이트에 20% 메탄올내 0.5% 크리스탈 바이올렛을 스테이닝하고 물로 헹구고 자연-건조시킨다. 얼룩을 에탄올:0.1M 소듐 시트레이트의 1:1 용액으로 용리시키고(0일 플레이트포함), ELISA 리더 (Dynatech Laboratories)로 540 nm에서 흡수를 측정한다. 72 시간 플레이트로부터 0일 흡수를 빼고 데이타를 대조구 증식의 퍼센트로 플롯한다(부형제 처리 세포). 플롯된 데이타로부터 IC50(50% 억제를 유발하는 약물 농도)을 산출한다.
결과
실시예 IC50
1 2.4 ±0.5 μM
3 0.29 ±0.22 μM
5 7.1 ±2.7 μM
12 > 75 μM
13 0.28 ±0.22 μM
실시예 23
코드 형성 분석
매트리겔(60 μL의 10 mg/mL)을 얼음-냉각시킨 96-웰 플레이트의 각 웰에 둔다. 플레이트를 15 분간 실온에 둔 다음 37℃에서 30 분동안 항온처리하여 매트리겔이 중합되게 한다. 평균 시간에 HUVEC를 EGM-2 (Clonetic # CC3162)에서 2x105세포/mL의 농도로 제조한다. 테스트 화합물을 동일한 매질에서 소정 농도의 두배(5 농도 수준)로 제조한다. 세포(500 μL) 및 and 2x 약물(500 μL)를 혼합하고 이 현탁액 200 μL를 중합된 매트리겔 상에 이중으로 둔다. 24 시간 항온처리한 후, Bioquant Image Analysis 시스템을 사용하여 각 농축물에 대하여 삼중 사진을 촬영한다. 형성된 코드의 길이 및 접합점 수를 측정하여 처리하지 않은 대조구에 비한약물 효과(IC50)를 평가한다.
결과
실시예 IC50
3 0.48 ±0.27 μM
5 36.1 ±9.4 μM
12 > 50 μM
13 0.41 ±0.03 μM
실시예 24
세포 이동 분석
48-웰 Boyden 챔버 및 공극 크기 8 ㎛의 콜라겐-피복된(10 ㎍/mL의 랫의 꼬리 콜라겐; Collaborative Laboratories) 폴리카르보네이트 필터(Osmonics, Inc.)를 사용하여 이동을 분석한다. 바닥 챔버 웰은 27-29 μL의 DMEM 매질만을(바셀린) 또는 화학-유인제를 함유하는 매질(bFGF, VEGF or Swiss 3T3 세포 컨디셔닝된 매질)을 수용한다. 상부 챔버는 테스트 화합물을 사용하여 또는 사용하지 않고 DMEM+1%에서 제조한 45 μL의 HUVEC 세포 현탁액(1 x 106세포/mL)을 수용한다. 37℃에서 5 시간 항온처리한 후, 멤브레인을 PBS내에서 헹구고, Diff-Quick 용액에서 고정 및 스테이닝하였다. 필터를 유리 슬라이드 상에 두는데 이동된 세포를 아래로 면하게 하고 상부 세포는 Kimwip를 사용하여 제거한다. 4∼6 복제로 테스트를 수행하고 각 웰에서 5 필드를 산출한다. 자극 받지 않은 네가티브 대조구 값을 자극된 대조구에서 감하고 약물 처리된 값 및 데이타를 평균 이동 세포 ±S.D로서 플롯한다. IC50을 플롯한 데이타로부터 계산한다.
결과
실시예 IC50
3 0.68 ±0.17 μM
12 2.3 μM
13 0.62 ±0.25 μM
업계 숙련자는 본 발명 개념 및 영역에서 일탈하지 않는 한 구체적으로 기재한 것을 제외하고 본원에 광범위하게 기재한 바와 같이 본 발명에 대한 변형 및 개질이 가능함을 이해할 것이다. 본 발명은 모든 이러한 변형 및 개질에까지 미치는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    [상기 화학식에서, A 및 B 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되는데, 상기에서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 1 이상의 다른 고리와 융합되거나 단일 결합을 통하여 또다른 고리와 연결될 수 있을 것이고 이들 고리는 임의로 1 이상의 위치에서
    알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 옥소, 티오노 또는 CHnXm(여기서, X 는 할로겐이고, m은 1∼3이며, n은 3∼m임);
    S(O)R 또는 S(O)2R(여기서, R은 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택됨);
    C(O)R, NHC(O)R 또는 (CH2)nC(O)OR(여기서, R은 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택되고, n은 0∼11임);
    S(0)20R, OR, SR, B(OR)2, PR3, P(O)(OR)2, OP(O)(OR)2또는 =NOR (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택됨) ; 또는
    NRR', NRS(O)2R',S02NRR' 또는 CONRR' (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, R'는 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택됨)으로 치환되고,
    (i) A가 알킬, 알케닐 또는 알키닐기일 경우, B는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    (ii) B가 알킬, 알케닐 또는 알키닐기일 경우, A는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이며;
    중심 고리의 점선으로 된 결합은 이중 결합 또는 비편재 방향족 결합의 가능성을 나타내고,
    C는 CR1, 질소, 산소 또는 황이며,
    D는 CR2, 질소, 산소 또는 황이고,
    E는 CR3, 질소, 산소 또는 황이고,
    F는 CR4, 질소, 산소, 황 또는 부재하는데,
    단 C, D, E 또는 F 중 1 이상은 CR이고; R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로
    수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 시클로알킬, 시아노, 할로겐, 헤테로아릴, 니트로 또는 CHnXm(여기서, X 는 할로겐이고, m은 1∼3이며, n은 3∼m임);
    S(O)R 또는 S(O)2R (여기서, R은 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택됨);
    C(O)R, NHC(O)R 또는 (CH2)nC(O)OR (여기서, R은 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택되고, n은 0∼11임);
    S(0)20R, OR, SR, B(OR)2, PR3, P(O)(OR)2, OP(O)(OR)2또는 =NOR (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택됨) ; 또는
    NRR', NRS(O)2R', S02NRR' 또는 CONRR' (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, R'는 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알킬옥시로 이루어지는 군에서 선택됨)에서 선택되거나 또는 R1및 R2, 또는 R2및 R3, 또는 R3및 R4중 하나는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 탄소환 또는 복소환을 형성하는 것을 조건으로 하고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 S02NR, NRS02, C(O)NR, NRC(O), C(S)NR, NRC(S),NRC(O)O, NRC(S)S, C(O)O, OC(O), S(O)20, OS02, S02, OS(O), OS02NR, NRS(O)2NR', C(S)SSNR, NRSSC(S), P(O)(OR)NR', NRP(O)(OR'), NRP(O)(OR')O, CR=CR', NRC(O)NR', NR, C=NO-, -ON=C, C=N, N=C, N=N(->O)-, N(->O)=N, N=N 및 직접 결합으로 이루어지는 군에서 선택되는 연결기인데, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아실, 알콕시아실, 아릴옥시아실 또는 아미노아실로 이루어지는 군에서 선택되고;
    (i) X가 NRS02일 경우, Y는 NRC(O), NRC(S), NR, NRC(O)O 또는 NRC(O)NR이 아니고;
    (ii) Y가 NRS02일 경우, X는 NRC(O), NRC(S), NR, NRC(O)O 또는 NRC(O)NR이 아니며;
    (iii) X가 직접 결합일 경우, Y는 직접 결합이 아니고; 및
    (iv) Y가 직접 결합일 경우, X는 직접 결합이 아니다.]
  2. 제1항에 있어서, X는 SO2NR5이고, Y는 CONR6이며, R5및 R6는 각각 독립적으로 H, 알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 SO2NR5이고, Y는 NR6CO이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 NR5SO2이고, Y는 CONR6이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 SO2NR5이고, Y는 SO2NR6이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X는 SO2NR5이고, Y는 NR6SO2이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X는 CONR5이고, Y는 CONR6이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X는 CONR5이고, Y는 NR6CO이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X는 NR5SO2이고, Y는 NR6SO2이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X는 NR5CO이고, Y는 NR6CO이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X는 NR5CONR6이고, Y는 NR7CONR8이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같고, R7및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항에 있어서, X는 SO2NR5이고, Y는 NR6CS이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항에 있어서, X는 SO2NR5이고, Y는 NR6CO2이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X는 SO2NR5이고, Y는 NR6이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항에 있어서, X는 SO2NR5이고, Y는 NR6P(O)R7이며, R5및 R6는 제2항에서 정의한 바와 같고, R7은 H, 알킬, 아릴, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항에 있어서, X는 SO2NR5이고, Y는 N=CH이며, R5는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항에 있어서, X는 SO2O이고, Y는 CONR5이며, R5는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항에 있어서, X는 SO2O이고, Y는 NR5CO이며, R5는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항에 있어서, X는 OSO2이고, Y는 CONR5이며, R5는 제2항에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  20. 제1항에 있어서, X는 SO2O이고, Y는 SO2O인 것인 화학식 I의 화합물.
  21. 제1항에 있어서, X는 SO2O이고, Y는 OSO2인 것인 화학식 I의 화합물.
  22. 제1항에 있어서, A 및 B는 각각 독립적으로 1 이상의 위치에서 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 알카릴, 알카릴옥시, 할로겐, 트리할로메틸, 옥소, =S, S(O)R, SO2NRR', S(O)20R, SR, B(OR)2, PR3, P(O)(OR)2, OP(O)(OR)2, N02, NRR', N(O)R, OR, CN, C(O)R, NHC(O)R, (CH2)nCO2R 및 CONRR'(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알콕시로 이루어지는 군에서 선택되고 n은 0∼11임)으로 임의 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폰린, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸란, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3,4-옥사트리아졸, 1,2,3,5-옥사트리아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3,4-티아트리아졸, 1,2,3,5-티아트리아졸, 테트라졸, 벤젠, 피리딘, 피리다진,피리미딘, 피라진, 트리아진, 인덴, 나프탈렌, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 푸린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프티리딘, 프테리딘, 플루오렌, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 페나진 및 안트라센으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  23. 제1항에 있어서, N-(2,6,-디이소프로필페닐)-2-(2,6-디이소프로필페닐설파모일)-벤즈아미드, N-페닐-2-페닐설파모일벤즈아미드, N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-이소니코틴아미드, N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-4-니트로벤즈아미드, N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-4-플루오로벤즈아미드, N,N'-비스-(2,6-디이소프로필-페닐)-프탈아미드, 1-m-톨일-3-[4-(3-m-톨일-우레이도)-피리딘-3-일]-우레아, 2-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)-N-피리딘-4-일-벤즈아미드, 2-(4-메톡시벤즈아미도)-N-피리딘-4-일벤즈아미드, [2-(4-메톡시페닐-설파모일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 벤젠-1,2-디설폰산 1-[(4-메톡시페닐)-아미드] 2-피리딘-4-일 아미드, 벤젠-1,2-디설폰산 비스-[(4-메톡시페닐)-아미드], 티오펜-2-설폰산 [2-(4-메톡시페닐-설파모일)-페닐]-아미드, 1,2-비스(2,4,6-트리이소프로필-N-페닐)-벤젠설폰아미드, 2-[벤질-(4-메톡시페닐)-설파모일]-N-피리딘-4-일-벤즈아미드, 2-(4-메톡시페닐)-설파모일]-N-피리딘-4-일-벤즈아미드, 4-플루오로-N-[2-(3,4,5-트리메톡시벤젠설포닐아미노)-페닐]-벤즈아미드, 1H-피롤-2-카르복실산 [2-(3,4,5-트리메톡시벤젠설포닐아미노)-페닐]-벤즈아미드 및 N-[2-(3,4,5-트리메톡시벤젠설포닐아미노)-페닐]-이소니코틴아미드에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  24. 제2항에 있어서, N-(2,6,-디이소프로필페닐)-2-(2,6-디이소프로필페닐설파모일)-벤즈아미드인 것인 화합물.
  25. 제2항에 있어서, [2-(4-메톡시페닐)-설파모일]-N-피리딘-4-일-벤즈아미드인 것인 화합물.
  26. 제6항에 있어서, 티오펜-2-설폰산 [2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-아미드인 것인 화합물.
  27. 제3항에 있어서, N-[2-(4-메톡시페닐설파모일)-페닐]-이소니코틴아미드인 것인 화합물.
  28. 치료 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 더불어 포함하는 약학 조성물.
  29. 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식으로부터 유발되는 질환 또는 이상의 예방적 및/또는 치료적 처치 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이러한 처치를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 처치가 종양 성장, 종양 전이 및 관련 혈관형성을 비롯한 신생물성 질환 또는 신생물성 의존 이상의 처치인 것인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 혈관형성을 비롯한 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식으로부터 유발되는 질환 또는 이상의 또다른 예방적 또는 치료적 처치와 병행하여 투여하는 것인 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 사람인 것인 방법.
  33. 비정상적인 또는 부적절한 세포 증식으로부터 유발되는 질환 또는 이상의 예방적 및/또는 치료적 처치용의 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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