JP2002520397A - ビフェニルスルホニル置換を有するイミダゾール誘導体、それらの製造方法、それらの医薬又は診断薬としての使用、及びそれらを含む医薬 - Google Patents
ビフェニルスルホニル置換を有するイミダゾール誘導体、それらの製造方法、それらの医薬又は診断薬としての使用、及びそれらを含む医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物に関し、前記式中の記号は明細書に記載された意味を有し、このものは顕著な抗不整脈性を示しそして心臓保護成分を含む。本発明の化合物は虚血性障害、特に虚血性心臓不整脈の発生における病理生理学的過程を予防的に抑制し又は大きく軽減する。この化合物は細胞増殖に対して顕著な抑制効果を示す。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は式Ｉの化合物
【化３】 及びそれらの生理学的に許容し得る塩に関し、前記式中の記号は次の意味を有す
る。
る。
【０００２】 Ｒ(１)は水素、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアル
キル又は−ＣaＨ2a−フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていないか
又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(８
)Ｒ(９)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換され
ており、ここでＲ(８)及びＲ(９)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個
の炭素原子を有するアルキルであり、ａは０、１又は２であり、又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有する−Ｃb
Ｈ2b−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリール部分は置換されていないか又
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(10)
Ｒ(11)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されて
おり、ここでＲ(10)及びＲ(11)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の
炭素原子を有するアルキルであり、ｂは０、１又は２であり、又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアル
キルであり、ｄは０、１又は２であり、 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(17)、ＣＯ−Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、ここで Ｒ(17)は水素又は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するア
ルキルであり、
キル又は−ＣaＨ2a−フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていないか
又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(８
)Ｒ(９)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換され
ており、ここでＲ(８)及びＲ(９)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個
の炭素原子を有するアルキルであり、ａは０、１又は２であり、又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有する−Ｃb
Ｈ2b−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリール部分は置換されていないか又
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(10)
Ｒ(11)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されて
おり、ここでＲ(10)及びＲ(11)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の
炭素原子を有するアルキルであり、ｂは０、１又は２であり、又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアル
キルであり、ｄは０、１又は２であり、 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(17)、ＣＯ−Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、ここで Ｒ(17)は水素又は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するア
ルキルであり、
【０００３】 Ｒ(６)は水素、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアル
キル、ＯＲ(30)又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(31)Ｒ(32
)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており
、ここでＲ(31)及びＲ(32)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素
原子を有するアルキルであり、Ｒ(30)は水素又は１、２、３、４、５、６、７又
は８個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(７)は水素、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアル
キル、又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)Ｒ(13)からな
る群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここで
Ｒ(12)及びＲ(13)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有
するアルキルであり、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群
よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(1
4)及びＲ(15)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有する
アルキルであり、又は
キル、ＯＲ(30)又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(31)Ｒ(32
)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており
、ここでＲ(31)及びＲ(32)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素
原子を有するアルキルであり、Ｒ(30)は水素又は１、２、３、４、５、６、７又
は８個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(７)は水素、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアル
キル、又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)Ｒ(13)からな
る群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここで
Ｒ(12)及びＲ(13)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有
するアルキルであり、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群
よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(1
4)及びＲ(15)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有する
アルキルであり、又は
【０００４】 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭
素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロア
ルキル又は−ＣgＨ2g−フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていない
か又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(
18)Ｒ(19)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換さ
れており、ここでＲ(18)及びＲ(19)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４
個の炭素原子を有するアルキルであり、ｇは０、１又は２であり、又は
素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロア
ルキル又は−ＣgＨ2g−フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていない
か又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(
18)Ｒ(19)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換さ
れており、ここでＲ(18)及びＲ(19)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４
個の炭素原子を有するアルキルであり、ｇは０、１又は２であり、又は
【０００５】 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９個
の炭素原子を有する−ＣlＨ2l−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリール部
分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、
ヒドロキシル又はＮＲ(20)Ｒ(21)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は
異なる基により置換されており、ここでＲ(20)及びＲ(21)は互いに独立して水素
又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、ｌは０、１又は２
であり、又は
の炭素原子を有する−ＣlＨ2l−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリール部
分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、
ヒドロキシル又はＮＲ(20)Ｒ(21)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は
異なる基により置換されており、ここでＲ(20)及びＲ(21)は互いに独立して水素
又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、ｌは０、１又は２
であり、又は
【０００６】 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、ここでｎは０、１
又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有す
るアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−
ＣSＨ2S−フェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(34)Ｒ(35)からな
る群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここで
Ｒ(34)及びＲ(35)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有
するアルキルであり、ｓは０、１又は２であり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は１
、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルで
あり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群よりの１、２又は
３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(26)及びＲ(27)は互
いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルである。 好ましい式Ｉの化合物は次の化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩であ
る。
又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有す
るアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−
ＣSＨ2S−フェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(34)Ｒ(35)からな
る群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここで
Ｒ(34)及びＲ(35)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有
するアルキルであり、ｓは０、１又は２であり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は１
、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルで
あり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群よりの１、２又は
３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(26)及びＲ(27)は互
いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルである。 好ましい式Ｉの化合物は次の化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩であ
る。
【０００７】 Ｒ(１)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣaＨ2 a −フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群よ
りの１又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(８)及び
Ｒ(９)は互いに独立して水素又はメチルであり、ａは０又は１であり、又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(10)Ｒ(11)からなる群よりの
基により置換されており、ここでＲ(10)及びＲ(11)は互いに独立して水素又はメ
チルであり、又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアル
キルであり、ｄは０又は１であり、 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−ＣＮ、
−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(17)、ＣＯ−Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、ここで Ｒ(17)は水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群よ
りの１又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(８)及び
Ｒ(９)は互いに独立して水素又はメチルであり、ａは０又は１であり、又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(10)Ｒ(11)からなる群よりの
基により置換されており、ここでＲ(10)及びＲ(11)は互いに独立して水素又はメ
チルであり、又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアル
キルであり、ｄは０又は１であり、 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−ＣＮ、
−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(17)、ＣＯ−Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、ここで Ｒ(17)は水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、
【０００８】 Ｒ(６)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(30)又
はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(31)Ｒ(32)からなる群よりの１
又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(31)及びＲ(32)
は互いに独立して水素又はメチルであり、Ｒ(30)は水素又は１、２、３又は４個
の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(７)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群よりの１又は２つ
の同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(12)及びＲ(13)は互いに
独立して水素又はメチルであり、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群より
の１又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(14)及びＲ
(15)は互いに独立して水素又はメチルであり、又は
はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(31)Ｒ(32)からなる群よりの１
又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(31)及びＲ(32)
は互いに独立して水素又はメチルであり、Ｒ(30)は水素又は１、２、３又は４個
の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(７)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群よりの１又は２つ
の同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(12)及びＲ(13)は互いに
独立して水素又はメチルであり、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群より
の１又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(14)及びＲ
(15)は互いに独立して水素又はメチルであり、又は
【０００９】 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３又は４個の炭素原子を有するア
ルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−Ｃg
Ｈ2g−フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群
よりの１又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(18)及
びＲ(19)は互いに独立して水素又はメチルであり、ｇは０又は１であり、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９個
の炭素原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されてい
ないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(
20)Ｒ(21)からなる群よりの基により置換されており、ここでＲ(20)及びＲ(21)
は互いに独立して水素又はメチルであり、又は
ルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−Ｃg
Ｈ2g−フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群
よりの１又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(18)及
びＲ(19)は互いに独立して水素又はメチルであり、ｇは０又は１であり、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９個
の炭素原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されてい
ないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(
20)Ｒ(21)からなる群よりの基により置換されており、ここでＲ(20)及びＲ(21)
は互いに独立して水素又はメチルであり、又は
【００１０】 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、ここでｎは０、１
又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、３、
４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−ＣsＨ2s−フェニ
ルであり、そのフェニル部分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3
、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(34)Ｒ(35)からなる群よりの１又は
２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(34)及びＲ(35)は互
いに独立して水素又はメチルであり、ｓは０又は１であり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は１
、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルであり、前記フェニ
ルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒド
ロキシル又はＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群よりの１又は２つの同じか又は異なる基
により置換されており、ここでＲ(26)及びＲ(27)は互いに独立して水素又はメチ
ルである。
又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、３、
４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−ＣsＨ2s−フェニ
ルであり、そのフェニル部分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3
、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(34)Ｒ(35)からなる群よりの１又は
２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(34)及びＲ(35)は互
いに独立して水素又はメチルであり、ｓは０又は１であり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は１
、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルであり、前記フェニ
ルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒド
ロキシル又はＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群よりの１又は２つの同じか又は異なる基
により置換されており、ここでＲ(26)及びＲ(27)は互いに独立して水素又はメチ
ルである。
【００１１】 特に好ましい式Ｉの化合物は次の化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩
である。 Ｒ(１)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニル
であり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群よりの基により置換
されており、ここでＲ(８)及びＲ(９）は互いに独立して水素又はメチルであり
、又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(10)Ｒ(11)からなる群より
の基により置換されており、ここでＲ(10)及びＲ(11)は互いに独立して水素又は
メチルであり、又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
である。 Ｒ(１)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニル
であり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群よりの基により置換
されており、ここでＲ(８)及びＲ(９）は互いに独立して水素又はメチルであり
、又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(10)Ｒ(11)からなる群より
の基により置換されており、ここでＲ(10)及びＲ(11)は互いに独立して水素又は
メチルであり、又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
【００１２】 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−ＣＮ、
−ＮＯ2、ＣＯ−Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、ここで Ｒ(６)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(30)又
はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(31)Ｒ(32)からなる群よりの基
により置換されており、ここでＲ(31)及びＲ(32)は互いに独立して水素又はメチ
ルであり、Ｒ(30)は水素又は１、２又は３個の炭素原子を有するアルキルであり
、 Ｒ(７)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群よりの基により置
換されており、ここでＲ(12)及びＲ(13)は互いに独立して水素又はメチルであり
、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群より
の基により置換されており、ここでＲ(14)及びＲ(15)は互いに独立して水素又は
メチルであり、又は
−ＮＯ2、ＣＯ−Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、ここで Ｒ(６)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(30)又
はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(31)Ｒ(32)からなる群よりの基
により置換されており、ここでＲ(31)及びＲ(32)は互いに独立して水素又はメチ
ルであり、Ｒ(30)は水素又は１、２又は３個の炭素原子を有するアルキルであり
、 Ｒ(７)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群よりの基により置
換されており、ここでＲ(12)及びＲ(13)は互いに独立して水素又はメチルであり
、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群より
の基により置換されており、ここでＲ(14)及びＲ(15)は互いに独立して水素又は
メチルであり、又は
【００１３】 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３又は４個の炭素原子を有するア
ルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群よりの基により置
換されており、ここでＲ(18)及びＲ(19)は互いに独立して水素又はメチルであり
、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９個
の炭素原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されてい
ないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(
20)Ｒ(21)からなる群よりの基により置換されており、ここでＲ(20)及びＲ(21)
は互いに独立して水素又はメチルであり、又は
ルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群よりの基により置
換されており、ここでＲ(18)及びＲ(19)は互いに独立して水素又はメチルであり
、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９個
の炭素原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されてい
ないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(
20)Ｒ(21)からなる群よりの基により置換されており、ここでＲ(20)及びＲ(21)
は互いに独立して水素又はメチルであり、又は
【００１４】 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、ここでｎは０、１
又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、３、
４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニルであり、前
記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、ヒドロキシル又はＮＲ(34)Ｒ(35)からなる群よりの１又は２つの同じか又は
異なる基により置換されており、ここでＲ(34)及びＲ(35)は互いに独立して水素
又はメチルであり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は１
、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルであり、前記フェニ
ルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒド
ロキシル又はＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群よりの基により置換されており、ここで
Ｒ(26)及びＲ(27)は互いに独立して水素又はメチルである。
又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、３、
４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニルであり、前
記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、ヒドロキシル又はＮＲ(34)Ｒ(35)からなる群よりの１又は２つの同じか又は
異なる基により置換されており、ここでＲ(34)及びＲ(35)は互いに独立して水素
又はメチルであり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は１
、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルであり、前記フェニ
ルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒド
ロキシル又はＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群よりの基により置換されており、ここで
Ｒ(26)及びＲ(27)は互いに独立して水素又はメチルである。
【００１５】 極めて特に好ましい式Ｉの化合物は次の化合物及びそれらの生理学的に許容し
得る塩である。 Ｒ(１)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルであり
、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又はメトキ
シからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3 、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＯ−
Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、この場合 Ｒ(６)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(30)又
はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換されており、Ｒ(30)は水素、
メチル又はエチルであり、
得る塩である。 Ｒ(１)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルであり
、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又はメトキ
シからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3 、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＯ−
Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、この場合 Ｒ(６)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(30)又
はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換されており、Ｒ(30)は水素、
メチル又はエチルであり、
【００１６】 Ｒ(７)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニル
であり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又は
メトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3 、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３又は４個の炭素原子を有するア
ルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又
はメトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９個
の炭素原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されてい
ないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置
換されており、又は
であり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又は
メトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3 、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３又は４個の炭素原子を有するア
ルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又
はメトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９個
の炭素原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されてい
ないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置
換されており、又は
【００１７】 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、この場合ｎは０又
は２であり、Ｒ(22)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェ
ニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル
又はメトキシからなる群よりの１又は２つの同じか又は異なる基により置換され
ており、 Ｒ(４)はＳＯ2−Ｒ(16)であり、この場合Ｒ(16)は１、２、３又は４個の炭素
原子を有するアルキル又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか
又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換され
ている。
は２であり、Ｒ(22)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェ
ニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル
又はメトキシからなる群よりの１又は２つの同じか又は異なる基により置換され
ており、 Ｒ(４)はＳＯ2−Ｒ(16)であり、この場合Ｒ(16)は１、２、３又は４個の炭素
原子を有するアルキル又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか
又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換され
ている。
【００１８】 これに加えて、好ましい式Ｉの化合物は次の化合物及びそれらの生理学的に許
容し得る塩である。 Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル、
３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキル（ここ
でｄは０、１又は２に等しい）又は−ＣaＨ2a−フェニルであり、そのフェニル
部分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
、ヒドロキシル又はＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又
は異なる基により置換されており、ここでＲ(８)及びＲ(９)は互いに独立して水
素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、ａは０、１又は
２であり、 Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｒ(７)又はＳＯn−Ｒ(22)であり、
この場合
容し得る塩である。 Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル、
３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキル（ここ
でｄは０、１又は２に等しい）又は−ＣaＨ2a−フェニルであり、そのフェニル
部分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
、ヒドロキシル又はＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又
は異なる基により置換されており、ここでＲ(８)及びＲ(９)は互いに独立して水
素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、ａは０、１又は
２であり、 Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｒ(７)又はＳＯn−Ｒ(22)であり、
この場合
【００１９】 Ｒ(７)は水素、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアル
キル、又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)(13)からなる
群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ
(12)及びＲ(13)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有す
るアルキルであり、ｎは０、１又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３、４、５、６
、７又は８個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣsＣ2s−フェニルであり、前
記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(34)(35)からなる群よりの１、２又は３つの同じ
か又は異なる基により置換されており、ここでＲ(34)及びＲ(35)は互いに独立し
て水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、ｓは０、１
又は２であり、
キル、又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)(13)からなる
群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ
(12)及びＲ(13)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有す
るアルキルであり、ｎは０、１又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３、４、５、６
、７又は８個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣsＣ2s−フェニルであり、前
記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(34)(35)からなる群よりの１、２又は３つの同じ
か又は異なる基により置換されており、ここでＲ(34)及びＲ(35)は互いに独立し
て水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、ｓは０、１
又は２であり、
【００２０】 Ｒ(３)は水素、−ＣＮ又はＣＯ−Ｒ(６)であり、ここでＲ(６)は水素、１、２
、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル又はＯＲ(30)であり
、Ｒ(30)は水素又は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するア
ルキルであり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は１
、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルで
あり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(26)(27)からなる群よりの１、２又は３
つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(26)及びＲ(27)は互い
に独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルである。
、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル又はＯＲ(30)であり
、Ｒ(30)は水素又は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するア
ルキルであり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は１
、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルで
あり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(26)(27)からなる群よりの１、２又は３
つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(26)及びＲ(27)は互い
に独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルである。
【００２１】 好ましい式Ｉの化合物はまた Ｒ(１)は−ＣaＨ2a−フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていない
か又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(８)
Ｒ(９)からなる群よりの１又は２つの同じか又は異なる基により置換されており
、ここでＲ(８)及びＲ(９)は互いに独立して水素又はメチルであり、ａは０、又
は１であり、 Ｒ(２)はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、又はＯＲ(７)であり、Ｒ(７)は１、２、３又
は４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(３)はＣＯ−Ｒ(６)であり、Ｒ(６)は水素であり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでＲ(16)は１、２、３又は４個の炭素原
子を有するアルキルである前記式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容し得る
塩である。
か又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(８)
Ｒ(９)からなる群よりの１又は２つの同じか又は異なる基により置換されており
、ここでＲ(８)及びＲ(９)は互いに独立して水素又はメチルであり、ａは０、又
は１であり、 Ｒ(２)はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、又はＯＲ(７)であり、Ｒ(７)は１、２、３又
は４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(３)はＣＯ−Ｒ(６)であり、Ｒ(６)は水素であり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでＲ(16)は１、２、３又は４個の炭素原
子を有するアルキルである前記式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容し得る
塩である。
【００２２】 特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(４)はＳＯ2Ｒ(16)であり、ここでＲ(16)は
１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルでありそしてＲ(1
)、Ｒ(２)及びＲ(３)は上で定義した通りである前記化合物、並びにそれらの生
理学的に許容し得る塩である。
１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルでありそしてＲ(1
)、Ｒ(２)及びＲ(３)は上で定義した通りである前記化合物、並びにそれらの生
理学的に許容し得る塩である。
【００２３】 さらに、好ましい式Ｉの化合物はまたＲ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)及びＲ(４)の各
基は上で定義した通りでありそしてビフェニル置換基は式Ｉａ又はＩｂ、好まし
くはＩａ
基は上で定義した通りでありそしてビフェニル置換基は式Ｉａ又はＩｂ、好まし
くはＩａ
【化４】 におけるように結合している前記化合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る
塩である。
塩である。
【００２４】 アルキル基及びアルキレン基は直鎖又は枝分かれ鎖であることができる。これ
は式ＣaＨ2a、ＣbＨ2b、ＣdＨ2d、ＣgＨ2g及びＣlＨ2lにも適用される。アルキ
ル基及びアルキレン基はそれらが置換されているか又は他の基、例えばアルコキ
シ基又はアルキルメルカプト基又はフッ素化されたアルキル基に含まれている場
合も直鎖又は枝分かれ鎖であることができる。
は式ＣaＨ2a、ＣbＨ2b、ＣdＨ2d、ＣgＨ2g及びＣlＨ2lにも適用される。アルキ
ル基及びアルキレン基はそれらが置換されているか又は他の基、例えばアルコキ
シ基又はアルキルメルカプト基又はフッ素化されたアルキル基に含まれている場
合も直鎖又は枝分かれ鎖であることができる。
【００２５】 シクロアルキルはまたアルキル置換された基を意味するものと解する。 １、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル基の例はメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシ
ル、３−メチルペンチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルである。これ
らの基から誘導される二価の基、例えばメチレン、１,１−エチレン、１,２−エ
チレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−
プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−
プロピレン、１,６−ヘキシレンなどはアルキレン基の例である。
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシ
ル、３−メチルペンチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルである。これ
らの基から誘導される二価の基、例えばメチレン、１,１−エチレン、１,２−エ
チレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−
プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−
プロピレン、１,６−ヘキシレンなどはアルキレン基の例である。
【００２６】 ３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル基は特にシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであ
るが、これらは、しかしながら、例えば、１、２、３又は４個の炭素原子を有す
るアルキル基により置換されることもでき、置換されたシクロアルキル基の例と
して挙げられるのは４−メチルシクロヘキシル及び２,３−ジメチルシクロペン
チルである。 １、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロアリール
は特にフェニル又はナフチルから誘導され、その内１つ又は１つより多くのＣＨ
基がＮにより置き換えられており及び／又は少なくとも２つの隣接するＣＨ基は
Ｓ、ＮＨ又はＯにより置き換えられている（５員芳香族環の形成を伴う）基を意
味すると解する。さらに、二環式基の縮合部位の１個又は２個の原子は（例えば
インドリジニルにおけるように）窒素原子であることもできる。
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであ
るが、これらは、しかしながら、例えば、１、２、３又は４個の炭素原子を有す
るアルキル基により置換されることもでき、置換されたシクロアルキル基の例と
して挙げられるのは４−メチルシクロヘキシル及び２,３−ジメチルシクロペン
チルである。 １、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロアリール
は特にフェニル又はナフチルから誘導され、その内１つ又は１つより多くのＣＨ
基がＮにより置き換えられており及び／又は少なくとも２つの隣接するＣＨ基は
Ｓ、ＮＨ又はＯにより置き換えられている（５員芳香族環の形成を伴う）基を意
味すると解する。さらに、二環式基の縮合部位の１個又は２個の原子は（例えば
インドリジニルにおけるように）窒素原子であることもできる。
【００２７】 ヘテロアリールは特にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルである。１、２、３、４、５、６、７、８
又は９個の炭素原子を有するＮ含有複素環は特に芳香族系１−、２−又は３−ピ
ロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピ
ラゾリル、１−、２−、３−トリアゾール−１−、−４−又は５−イル、１−、
２−、４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾ
リル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル
、１,２,３−オキサジアゾール−４−又は５−イル、１,２,４−オキサジアゾー
ル−３−又は５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル又は−５−イル
、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１,３,
４−チアジアゾール−２−又はー５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−又
は−５−イル、１,２,３−チジアゾール−４−又は５−イル、２−、３−又は４
−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニ
ル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１
−、２−、４−又は５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又
は７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、
１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、２−、４−、５−
、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シ
ンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、１−、４
−、５−、６−、７−又は８−フタラジニルである。
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルである。１、２、３、４、５、６、７、８
又は９個の炭素原子を有するＮ含有複素環は特に芳香族系１−、２−又は３−ピ
ロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピ
ラゾリル、１−、２−、３−トリアゾール−１−、−４−又は５−イル、１−、
２−、４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾ
リル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル
、１,２,３−オキサジアゾール−４−又は５−イル、１,２,４−オキサジアゾー
ル−３−又は５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル又は−５−イル
、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１,３,
４−チアジアゾール−２−又はー５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−又
は−５−イル、１,２,３−チジアゾール−４−又は５−イル、２−、３−又は４
−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニ
ル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１
−、２−、４−又は５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又
は７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、
１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、２−、４−、５−
、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シ
ンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、１−、４
−、５−、６−、７−又は８−フタラジニルである。
【００２８】 Ｎ含有複素環ピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルが特に好ましい。チエニルは２−及び
３−チエニルの両方である。フリルは２−及び３−フリルである。 一置換フェニル基は２−、３−又は４−位において置換され、２,３−、２,４
−、２,５−、２,６−、３,４−又は３，５−位で二置換され、２,３，４−、２
,３,５−、２,３,６−、２,４,５−、２,４,６−又は３,４,５−位で三置換され
ることができる。Ｎ含有複素環又はチオフェン基にも同様に対応して適用される
。 基の二置換又は三置換の場合、置換基は同じか又は異なることができる。
ラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルが特に好ましい。チエニルは２−及び
３−チエニルの両方である。フリルは２−及び３−フリルである。 一置換フェニル基は２−、３−又は４−位において置換され、２,３−、２,４
−、２,５−、２,６−、３,４−又は３，５−位で二置換され、２,３，４−、２
,３,５−、２,３,６−、２,４,５−、２,４,６−又は３,４,５−位で三置換され
ることができる。Ｎ含有複素環又はチオフェン基にも同様に対応して適用される
。 基の二置換又は三置換の場合、置換基は同じか又は異なることができる。
【００２９】 式Ｉの化合物が１つ又は１つより多くの酸性又は塩基性の基又は１つ又は１つ
より多くの塩基性複素環を含む場合、本発明は対応する生理学的又は毒物学的に
許容し得る塩、特に医薬的に利用可能な塩にも関する。従って酸性基、例えば１
つ又は１つより多くのＣＯＯＨ基を有する式Ｉの化合物は、例えば、アルカリ金
属塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩として、又はアルカリ土類金属塩、
例えばカルシウム又はマグネシウム塩として、又はアンモニウム塩、例えばアン
モニア又は有機アミン又はアミノ酸の塩として使用することができる。１つ又は
１つより多くの塩基性、すなわちプロトンを加えることが可能な基を有するか又
は１つ又は１つより多くの塩基性複素環を含む式Ｉの化合物はそれらの生理学的
に許容し得る無機又は有機酸との酸付加塩の形で、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫
酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リン
ゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用することもできる。
より多くの塩基性複素環を含む場合、本発明は対応する生理学的又は毒物学的に
許容し得る塩、特に医薬的に利用可能な塩にも関する。従って酸性基、例えば１
つ又は１つより多くのＣＯＯＨ基を有する式Ｉの化合物は、例えば、アルカリ金
属塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩として、又はアルカリ土類金属塩、
例えばカルシウム又はマグネシウム塩として、又はアンモニウム塩、例えばアン
モニア又は有機アミン又はアミノ酸の塩として使用することができる。１つ又は
１つより多くの塩基性、すなわちプロトンを加えることが可能な基を有するか又
は１つ又は１つより多くの塩基性複素環を含む式Ｉの化合物はそれらの生理学的
に許容し得る無機又は有機酸との酸付加塩の形で、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫
酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リン
ゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用することもできる。
【００３０】 式Ｉの化合物が分子中に酸性及び塩基性の基を同時に含む場合、本発明は上記
の塩形体の外に内部塩、いわゆるベタインも包含する。塩は式Ｉの化合物から通
常の方法により、例えば溶媒又は分散剤中で酸又は塩基と合わせることにより、
又は別法としてアニオン交換により他の塩から得ることができる。 式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、例えば、Remington's Pharmaceut
ical Sciences（第17版、1418ページ（1985年））に記載されたような無機及び
有機の塩を意味するとも理解される。物理的及び化学的安定性及び溶解性の理由
から、酸性基にはナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が中で
も好ましく、塩基性基には塩酸、硫酸、リン酸の又はカルボン酸もしくはスルホ
ン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸及びｐ
−トルエンスルホン酸が中でも好ましい。
の塩形体の外に内部塩、いわゆるベタインも包含する。塩は式Ｉの化合物から通
常の方法により、例えば溶媒又は分散剤中で酸又は塩基と合わせることにより、
又は別法としてアニオン交換により他の塩から得ることができる。 式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、例えば、Remington's Pharmaceut
ical Sciences（第17版、1418ページ（1985年））に記載されたような無機及び
有機の塩を意味するとも理解される。物理的及び化学的安定性及び溶解性の理由
から、酸性基にはナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が中で
も好ましく、塩基性基には塩酸、硫酸、リン酸の又はカルボン酸もしくはスルホ
ン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸及びｐ
−トルエンスルホン酸が中でも好ましい。
【００３１】 適当に置換されている場合、式Ｉの化合物は立体異性体形体で存在することが
できる。式Ｉの化合物が１つ又は１つより多くの不斉中心を有する場合、これら
は互いに独立してＳ配置又はＲ配置であることができる。本発明はすべての可能
な立体異性体、例えば鏡像異性体又はジアステレオマー、及び２つ又は２つより
多くの立体異性体形体、例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの任意の
所望の比率での混合物を含む。従って本発明は、例えば、右旋性及び左旋性対掌
体の両方の鏡像異性体的に純粋な形体における、そして種々の比率の２つの鏡像
異性体の混合物の形体又はラセミ体の形体における鏡像異性体に関する。シス／
トランス異性が存在する場合、本発明はシス形体及びトランス形体の両方及びこ
れらの形体の混合物に関する。所望により、個々の立体異性体は通常の方法によ
る混合物の分割により又は、例えば、立体選択的合成により製造することができ
る。移動性水素原子が存在する場合、本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性
形体も包含する。
できる。式Ｉの化合物が１つ又は１つより多くの不斉中心を有する場合、これら
は互いに独立してＳ配置又はＲ配置であることができる。本発明はすべての可能
な立体異性体、例えば鏡像異性体又はジアステレオマー、及び２つ又は２つより
多くの立体異性体形体、例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの任意の
所望の比率での混合物を含む。従って本発明は、例えば、右旋性及び左旋性対掌
体の両方の鏡像異性体的に純粋な形体における、そして種々の比率の２つの鏡像
異性体の混合物の形体又はラセミ体の形体における鏡像異性体に関する。シス／
トランス異性が存在する場合、本発明はシス形体及びトランス形体の両方及びこ
れらの形体の混合物に関する。所望により、個々の立体異性体は通常の方法によ
る混合物の分割により又は、例えば、立体選択的合成により製造することができ
る。移動性水素原子が存在する場合、本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性
形体も包含する。
【００３２】 本発明は式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容し得る塩の製造方法にも
関し、前記方法は式IIの化合物
関し、前記方法は式IIの化合物
【化５】 （式中、基は上で定義した通りでありそしてJ.Med.Chem. 1995年、38巻、2357ペ
ージに記述された方法と同様にして、本質的に公知の方法で製造することができ
る）を臭化シアンと反応させることからなる。
ージに記述された方法と同様にして、本質的に公知の方法で製造することができ
る）を臭化シアンと反応させることからなる。
【００３３】 反応は臭化シアンに対して安定である双極性非プロトン性溶媒、例えばアセト
ニトリル、ＤＭＡ、ＴＭＵ又はＮＭＰ中で、さほど求核性ではない強い補助塩基
、例えばＫ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3を使用して都合よく実行される。適当な反応温
度は０℃から使用する溶媒の沸点であり、６０℃から１２０℃の温度が好ましい
。
ニトリル、ＤＭＡ、ＴＭＵ又はＮＭＰ中で、さほど求核性ではない強い補助塩基
、例えばＫ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3を使用して都合よく実行される。適当な反応温
度は０℃から使用する溶媒の沸点であり、６０℃から１２０℃の温度が好ましい
。
【００３４】 置換基Ｒ(４)の導入はトルエン誘導体III
【化６】 （式中Ｈａｌはスズキ反応と両立する脱離基、好ましくは臭素又はヨウ素である
）の段階で都合よく実行される。クロロスルホン化によるＳＯ2−アルキル基の
導入はJ.Med.Chem. 1997年、40完、2017ページ又はJ.Org.Chem. (1991年）、56
巻（16号）、4974-6ページに実験例として記述されている。
）の段階で都合よく実行される。クロロスルホン化によるＳＯ2−アルキル基の
導入はJ.Med.Chem. 1997年、40完、2017ページ又はJ.Org.Chem. (1991年）、56
巻（16号）、4974-6ページに実験例として記述されている。
【００３５】 式Ｉの化合物の合成のためのすべての反応はこの技術分野の熟練者に十分によ
く知られておりそして文献記載の方法、例えば、Houben-Weyl, Methoden der or
ganischen Chemie［有機化学の方法］, Thieme-Verlag, Stuttgart又はOrganic
Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記載された又はそれに類似する標準
条件により実行することができる。個々の場合の条件により、副反応を回避する
ため、保護基の導入によりある種の官能基を一時封鎖しそして後にそれらを再び
解放するか、又は官能基を最初に前駆物質の形で使用し、それから後の段階で所
望の官能基を生成させることも式Ｉの化合物の合成において好都合であり又は必
要である。個々の場合について適当な合成の戦略及び保護基又は前駆物質はこの
技術分野の熟練者に知られている。生成した式Ｉの化合物は随意に通常の精製方
法、例えば再結晶又はクロマトグラフィーにより精製することができる。式Ｉの
化合物の製造のための出発化合物は商業的に入手することができるか又は文献記
載の方法と同様にして製造することができる。
く知られておりそして文献記載の方法、例えば、Houben-Weyl, Methoden der or
ganischen Chemie［有機化学の方法］, Thieme-Verlag, Stuttgart又はOrganic
Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記載された又はそれに類似する標準
条件により実行することができる。個々の場合の条件により、副反応を回避する
ため、保護基の導入によりある種の官能基を一時封鎖しそして後にそれらを再び
解放するか、又は官能基を最初に前駆物質の形で使用し、それから後の段階で所
望の官能基を生成させることも式Ｉの化合物の合成において好都合であり又は必
要である。個々の場合について適当な合成の戦略及び保護基又は前駆物質はこの
技術分野の熟練者に知られている。生成した式Ｉの化合物は随意に通常の精製方
法、例えば再結晶又はクロマトグラフィーにより精製することができる。式Ｉの
化合物の製造のための出発化合物は商業的に入手することができるか又は文献記
載の方法と同様にして製造することができる。
【００３６】 さらに、本発明は式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の
虚血状態によって引き起こされる病気の治療又は予防のための医薬の製造のため
の使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の心臓梗塞の治
療又は予防のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の狭心症の治療
又は予防のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の心臓の虚血状
態の治療又は予防のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の抹消及び中枢
神経系の虚血状態及び卒中の治療又は予防のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の抹消器官及び
手足の虚血状態の治療又は予防のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩のショックの状
態の治療のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の外科手術及び
臓器移植における使用のための医薬の製造のための使用、
虚血状態によって引き起こされる病気の治療又は予防のための医薬の製造のため
の使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の心臓梗塞の治
療又は予防のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の狭心症の治療
又は予防のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の心臓の虚血状
態の治療又は予防のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の抹消及び中枢
神経系の虚血状態及び卒中の治療又は予防のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の抹消器官及び
手足の虚血状態の治療又は予防のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩のショックの状
態の治療のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の外科手術及び
臓器移植における使用のための医薬の製造のための使用、
【００３７】 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の外科的測定の
ための移植組織片の保存及び貯蔵のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の細胞増殖が一
次的又は二次的原因である病気の治療のための医薬の製造のための使用、そして
従ってそれらの抗アテローム性動脈硬化症薬、糖尿病後期合併症、癌性疾患、繊
維形成疾患例えば肺繊維症、肝繊維症又は腎繊維症、又は前立腺過形成に対する
薬剤の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の損傷を受けた
呼吸ドライブの治療のための医薬の製造のための使用、 及び有効量の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩を含む
医薬製剤に関する。
ための移植組織片の保存及び貯蔵のための医薬の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の細胞増殖が一
次的又は二次的原因である病気の治療のための医薬の製造のための使用、そして
従ってそれらの抗アテローム性動脈硬化症薬、糖尿病後期合併症、癌性疾患、繊
維形成疾患例えば肺繊維症、肝繊維症又は腎繊維症、又は前立腺過形成に対する
薬剤の製造のための使用、 及び式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の損傷を受けた
呼吸ドライブの治療のための医薬の製造のための使用、 及び有効量の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩を含む
医薬製剤に関する。
【００３８】 本発明の式Ｉの化合物はナトリウム依存性ビカルボナート／クロリド交換体（
ＮＣＢＥ）又はナトリウム／ビカルボナート共輸送体の阻害剤として適当である
。 本発明の式Ｉの化合物に類似する化合物は米国特許5,482,957及び5,604,251に
開示されている。しかしながら、それらは本発明においては常に存在するスルホ
ニルシアナミド側鎖を持たない。アンギオテンシンII拮抗体であるイミダゾール
誘導体はWO 95 23792、WO9523791、US5391732、EP-A648763にも開示されている
。既知の化合物はサブタイプＡＴ１のアンギオテンシンII受容体拮抗体であり、
その作用は本発明の化合物Ｉには認められないか又は僅かにしか認められない。 初期の欧州特許出願EP-A 855 392にはビフェニルスルホニルシアナミド側鎖を
有するイミダゾール誘導体がＮＣＢＥ阻害剤として開示されており、本発明の化
合物はその一般式の下にある。
ＮＣＢＥ）又はナトリウム／ビカルボナート共輸送体の阻害剤として適当である
。 本発明の式Ｉの化合物に類似する化合物は米国特許5,482,957及び5,604,251に
開示されている。しかしながら、それらは本発明においては常に存在するスルホ
ニルシアナミド側鎖を持たない。アンギオテンシンII拮抗体であるイミダゾール
誘導体はWO 95 23792、WO9523791、US5391732、EP-A648763にも開示されている
。既知の化合物はサブタイプＡＴ１のアンギオテンシンII受容体拮抗体であり、
その作用は本発明の化合物Ｉには認められないか又は僅かにしか認められない。 初期の欧州特許出願EP-A 855 392にはビフェニルスルホニルシアナミド側鎖を
有するイミダゾール誘導体がＮＣＢＥ阻害剤として開示されており、本発明の化
合物はその一般式の下にある。
【００３９】 本発明に開示されたビフェニルスルホニルシアナミド側鎖を有する新規なイミ
ダゾール誘導体はビフェニル構造に特定の置換基Ｒ(４)を有しそして細胞Ｎａ+
依存性バイカーボネート／クロリド交換の阻害における高い効力並びに改良され
た生物学的利用性により特徴付けられる。 本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、酸素欠乏徴候の場合に起こる病気の治
療に重要であるような極めて良好な抗不整脈性を示す。それらの薬理学的性質の
ため、式（Ｉ）の化合物は梗塞予防及び梗塞治療のためのそして狭心症の治療の
ためにもなる心臓保護成分を有する抗不整脈薬としてすぐれた適性を有し、この
場合それらは虚血により引き起こされる損傷の形成における、特に虚血により引
き起こされる心臓不整脈の顕在化における病理生理学的過程を予防的に抑制する
か又は大きく減少させる。
ダゾール誘導体はビフェニル構造に特定の置換基Ｒ(４)を有しそして細胞Ｎａ+
依存性バイカーボネート／クロリド交換の阻害における高い効力並びに改良され
た生物学的利用性により特徴付けられる。 本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、酸素欠乏徴候の場合に起こる病気の治
療に重要であるような極めて良好な抗不整脈性を示す。それらの薬理学的性質の
ため、式（Ｉ）の化合物は梗塞予防及び梗塞治療のためのそして狭心症の治療の
ためにもなる心臓保護成分を有する抗不整脈薬としてすぐれた適性を有し、この
場合それらは虚血により引き起こされる損傷の形成における、特に虚血により引
き起こされる心臓不整脈の顕在化における病理生理学的過程を予防的に抑制する
か又は大きく減少させる。
【００４０】 病理学的低酸素及び虚血状態に対するそれらの保護作用のため、本発明の式（
Ｉ）の化合物は細胞Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換機構（ＮＣＢＥ）又はナト
リウム／バイカーボネート共輸送体の阻害の結果として、虚血により引き起こさ
れるすべての急性又は慢性の損傷又はそれにより一次的又は二次的に起こる病気
の治療のための医薬として使用することができる。それらは虚血により引き起こ
される損傷を軽減するか又は防ぐことにより急性又は慢性的に酸素供給が不十分
である器官を保護しそしてそれにより、例えば血栓症、血管痙攣、アテローム性
動脈硬化症のための又は外科的介入の際における（例えば腎臓及び肝臓の臓器移
植に際してこの化合物は臓器除去の前及びその間において提供者における臓器の
保護のため、除去した臓器の保護のため、例えば、それを使用しての処置又は生
理的浴液中で貯蔵する間、そして受容者の体内への移植の間においても使用する
ことができる）又は慢性もしくは急性腎不全のための医薬として適当である。
Ｉ）の化合物は細胞Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換機構（ＮＣＢＥ）又はナト
リウム／バイカーボネート共輸送体の阻害の結果として、虚血により引き起こさ
れるすべての急性又は慢性の損傷又はそれにより一次的又は二次的に起こる病気
の治療のための医薬として使用することができる。それらは虚血により引き起こ
される損傷を軽減するか又は防ぐことにより急性又は慢性的に酸素供給が不十分
である器官を保護しそしてそれにより、例えば血栓症、血管痙攣、アテローム性
動脈硬化症のための又は外科的介入の際における（例えば腎臓及び肝臓の臓器移
植に際してこの化合物は臓器除去の前及びその間において提供者における臓器の
保護のため、除去した臓器の保護のため、例えば、それを使用しての処置又は生
理的浴液中で貯蔵する間、そして受容者の体内への移植の間においても使用する
ことができる）又は慢性もしくは急性腎不全のための医薬として適当である。
【００４１】 式（Ｉ）の化合物はまた血管形成外科的介入を、例えば心臓においてそしてま
た抹消血管において実行する場合保護作用を有する有効な医薬である。虚血によ
り引き起こされた損傷に対するそれらの保護作用に対応して、この化合物は神経
系、特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬としても適当であり、この場合そ
れらは、例えば、卒中又は脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明の式（Ｉ
）の化合物は種々のショック、例えば、アレルギー性、心臓、血液量減退及び細
菌性の各ショックの治療にも適当である。
た抹消血管において実行する場合保護作用を有する有効な医薬である。虚血によ
り引き起こされた損傷に対するそれらの保護作用に対応して、この化合物は神経
系、特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬としても適当であり、この場合そ
れらは、例えば、卒中又は脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明の式（Ｉ
）の化合物は種々のショック、例えば、アレルギー性、心臓、血液量減退及び細
菌性の各ショックの治療にも適当である。
【００４２】 さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は細胞の増殖、例えば繊維芽細胞増殖並び
に血管平滑筋細胞及び脈管膜細胞の増殖に対する強い阻害作用により特徴付けら
れる。従って式（Ｉ）の化合物は細胞増殖が一次的又は二次的原因である病気の
有効な治療薬として適当であり、従って抗アテローム性動脈硬化症薬、糖尿病後
期合併症、癌性疾患、繊維形成疾患例えば肺繊維症、肝繊維症又は腎繊維症、器
官肥大及び／又は過形成、特に前立腺過形成又は前立腺肥大に対する薬剤として
使用することができる。
に血管平滑筋細胞及び脈管膜細胞の増殖に対する強い阻害作用により特徴付けら
れる。従って式（Ｉ）の化合物は細胞増殖が一次的又は二次的原因である病気の
有効な治療薬として適当であり、従って抗アテローム性動脈硬化症薬、糖尿病後
期合併症、癌性疾患、繊維形成疾患例えば肺繊維症、肝繊維症又は腎繊維症、器
官肥大及び／又は過形成、特に前立腺過形成又は前立腺肥大に対する薬剤として
使用することができる。
【００４３】 Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換体（ＮＣＢＥ阻害剤）又はナトリウム／バイ
カーボネート共輸送体の阻害剤は呼吸化学受容器の化学感受性の増加により呼吸
を刺激することができることが分かっている。これらの化学受容器は規則正しい
呼吸活性の維持にかなりの程度関与している。それらは体中の酸素圧低下、ｐＨ
低下及びＣＯ2の上昇（炭酸過剰症）により活性化されそして呼吸分時量の調節
に導く。睡眠の間、呼吸は特に障害を受けやすくそして化学受容器の活性に大き
く依存する。Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換を阻害する物質による化学受容器
の刺激による呼吸活力の改善は次の臨床状態及び病気；障害を受けた中枢呼吸ド
ライブ（例えば中枢睡眠無呼吸、揺籃死、術後低酸素症）、筋肉関連呼吸障害、
長期換気後の呼吸障害、高山域での順応の間の呼吸障害、閉塞性及び混合形態の
睡眠無呼吸、低酸素症及び炭酸過剰症を伴う急性及び慢性肺疾患における呼吸の
改善に導く。
カーボネート共輸送体の阻害剤は呼吸化学受容器の化学感受性の増加により呼吸
を刺激することができることが分かっている。これらの化学受容器は規則正しい
呼吸活性の維持にかなりの程度関与している。それらは体中の酸素圧低下、ｐＨ
低下及びＣＯ2の上昇（炭酸過剰症）により活性化されそして呼吸分時量の調節
に導く。睡眠の間、呼吸は特に障害を受けやすくそして化学受容器の活性に大き
く依存する。Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換を阻害する物質による化学受容器
の刺激による呼吸活力の改善は次の臨床状態及び病気；障害を受けた中枢呼吸ド
ライブ（例えば中枢睡眠無呼吸、揺籃死、術後低酸素症）、筋肉関連呼吸障害、
長期換気後の呼吸障害、高山域での順応の間の呼吸障害、閉塞性及び混合形態の
睡眠無呼吸、低酸素症及び炭酸過剰症を伴う急性及び慢性肺疾患における呼吸の
改善に導く。
【００４４】 本発明の式Ｉの化合物の化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩は動物、
好ましくは哺乳動物、そして特に人に対して、医薬としてそれだけで、互いに混
合物として又は医薬製剤の形で使用することができる。本発明は医薬として投与
するための式Ｉの化合物及び生理学的に許容し得るそれらの塩、上述の症候群の
治療及び予防におけるそれらの使用そしてそのための医薬の製造にも関連する。
さらに、本発明は活性成分として少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又は生理
学的に許容し得るそれらの塩の有効量を通常の医薬的に無害の担体及び賦形剤と
一緒に含む医薬製剤に関する。医薬製剤は通常式Ｉの化合物及びそれらの生理学
的に許容し得る塩の０.１ないし９９重量％、好ましくは０.５ないし９５重量％
を含有する。医薬製剤は本質的に既知の方法により製造することができる。この
ため、式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩を１種類又は１種類よ
り多くの固体又は液体の医薬用担体及び／又は賦形剤と合わせそして、所望によ
り、他の医薬活性化合物と配合して適当な投与形体又は適用量形体となし、これ
はその後人又は動物医療における医薬として使用することができる。
好ましくは哺乳動物、そして特に人に対して、医薬としてそれだけで、互いに混
合物として又は医薬製剤の形で使用することができる。本発明は医薬として投与
するための式Ｉの化合物及び生理学的に許容し得るそれらの塩、上述の症候群の
治療及び予防におけるそれらの使用そしてそのための医薬の製造にも関連する。
さらに、本発明は活性成分として少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又は生理
学的に許容し得るそれらの塩の有効量を通常の医薬的に無害の担体及び賦形剤と
一緒に含む医薬製剤に関する。医薬製剤は通常式Ｉの化合物及びそれらの生理学
的に許容し得る塩の０.１ないし９９重量％、好ましくは０.５ないし９５重量％
を含有する。医薬製剤は本質的に既知の方法により製造することができる。この
ため、式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩を１種類又は１種類よ
り多くの固体又は液体の医薬用担体及び／又は賦形剤と合わせそして、所望によ
り、他の医薬活性化合物と配合して適当な投与形体又は適用量形体となし、これ
はその後人又は動物医療における医薬として使用することができる。
【００４５】 式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩はこの場合経口、非
経口、静脈内、直腸内の各経路又は吸入により投与することができ、投与の好ま
しい方式は病気の特別な徴候に依存する。式Ｉの化合物はこの場合それだけを又
は医薬補助物質と一緒に、動物及び人の医療の両方に使用することができる。 所望の医薬処方物に適する補助物質はこの技術分野の熟練者にとってその経験
者の知識に基づいて熟知されているところである。溶媒、ゲル形成剤、座薬基材
、錠剤補助物質、及びその他の担体の外に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤
、消泡剤、風味矯正剤、保存料、可溶化剤又は着色剤を使用することが可能であ
る。
経口、静脈内、直腸内の各経路又は吸入により投与することができ、投与の好ま
しい方式は病気の特別な徴候に依存する。式Ｉの化合物はこの場合それだけを又
は医薬補助物質と一緒に、動物及び人の医療の両方に使用することができる。 所望の医薬処方物に適する補助物質はこの技術分野の熟練者にとってその経験
者の知識に基づいて熟知されているところである。溶媒、ゲル形成剤、座薬基材
、錠剤補助物質、及びその他の担体の外に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤
、消泡剤、風味矯正剤、保存料、可溶化剤又は着色剤を使用することが可能であ
る。
【００４６】 経口投与形体については、活性化合物をそれに適する添加物、例えば賦形剤、
安定剤又は不活性希釈剤と一緒に混合し、そして通常の方法により適当な投与形
体、例えば錠剤、被覆錠剤、硬カプセル、水性、アルコール性又は油性溶液にす
る。使用することができる不活性賦形剤は、例えば、アラビアゴム、マグネシア
、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特に
コーンスターチである。この場合、製剤は乾燥及び湿潤顆粒の両方の形にするこ
とができる。適当な油性の賦形剤又は溶媒は、例えば、植物又は動物油、例えば
ヒマワリ油又はタラ肝油である。
安定剤又は不活性希釈剤と一緒に混合し、そして通常の方法により適当な投与形
体、例えば錠剤、被覆錠剤、硬カプセル、水性、アルコール性又は油性溶液にす
る。使用することができる不活性賦形剤は、例えば、アラビアゴム、マグネシア
、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特に
コーンスターチである。この場合、製剤は乾燥及び湿潤顆粒の両方の形にするこ
とができる。適当な油性の賦形剤又は溶媒は、例えば、植物又は動物油、例えば
ヒマワリ油又はタラ肝油である。
【００４７】 皮下又は静脈内投与については、活性化合物を、所望によりそれに慣用される
物質例えば可溶化剤、乳化剤又はさらに別の補助物質と一緒に溶液、懸濁液又は
エマルションにする。使用可能な溶媒は、例えば、水、生理食塩溶液又はアルコ
ール、例えばエタノール、プロパノール、グリセリンであり、そしてさらに糖溶
液例えばグルコース又はマンニトール溶液、又は前記種々の溶媒の混合物も可能
である。 エーロゾル又はスプレーの形での投与に適当な医薬処方物は、例えば、式Ｉの
活性化合物の医薬的に許容し得る溶媒、例えば、特にエタノール又は水、又はそ
のような溶媒の混合物中の溶液、懸濁液又はエマルションである。 必要により、処方物は他の医薬補助物質例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤
そして噴射用ガスも含有することができる。そのような製剤は活性化合物を通常
約０.１ないし１０重量％、特に約０.３ないし３重量％の濃度で含有する。
物質例えば可溶化剤、乳化剤又はさらに別の補助物質と一緒に溶液、懸濁液又は
エマルションにする。使用可能な溶媒は、例えば、水、生理食塩溶液又はアルコ
ール、例えばエタノール、プロパノール、グリセリンであり、そしてさらに糖溶
液例えばグルコース又はマンニトール溶液、又は前記種々の溶媒の混合物も可能
である。 エーロゾル又はスプレーの形での投与に適当な医薬処方物は、例えば、式Ｉの
活性化合物の医薬的に許容し得る溶媒、例えば、特にエタノール又は水、又はそ
のような溶媒の混合物中の溶液、懸濁液又はエマルションである。 必要により、処方物は他の医薬補助物質例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤
そして噴射用ガスも含有することができる。そのような製剤は活性化合物を通常
約０.１ないし１０重量％、特に約０.３ないし３重量％の濃度で含有する。
【００４８】 投与される式Ｉの化合物の活性化合物の用量及び投与の頻度は使用する化合物
の効力及び作用の持続、さらにはまた治療する病気の性質及び重さ並びに治療す
る哺乳動物の性別、年齢、体重及び個体の応答性に依存する。 平均して、式Ｉの化合物の１日当たり用量は体重約７５ｋｇの患者の場合体重
に基づいて少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg、最大１０mg
／kgまで、好ましくは１mg／kgである。病気の急性症状が発現した場合、例えば
心臓梗塞にかかった直後においては、より高くそして特に頻繁な投与、例えば１
日当たり個別用量の４倍まで必要になることもあり得る。特に静脈内投与の場合
、例えば集中治療室にある梗塞患者の場合、１日当たり２００mgまで必要になる
ことがある。
の効力及び作用の持続、さらにはまた治療する病気の性質及び重さ並びに治療す
る哺乳動物の性別、年齢、体重及び個体の応答性に依存する。 平均して、式Ｉの化合物の１日当たり用量は体重約７５ｋｇの患者の場合体重
に基づいて少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg、最大１０mg
／kgまで、好ましくは１mg／kgである。病気の急性症状が発現した場合、例えば
心臓梗塞にかかった直後においては、より高くそして特に頻繁な投与、例えば１
日当たり個別用量の４倍まで必要になることもあり得る。特に静脈内投与の場合
、例えば集中治療室にある梗塞患者の場合、１日当たり２００mgまで必要になる
ことがある。
【００４９】 式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩は他の薬理学的活性
化合物と併用して、上述の症候群の治療又は予防のため、特に心臓血管系疾患の
治療に使用して優れて好ましい治療効果を実現することもできる。ナトリウム／
水素交換体（ＮＨＥ）の阻害剤との及び／又は心臓血管系活性化合物の他の種類
の活性物質との配合が好ましい。
化合物と併用して、上述の症候群の治療又は予防のため、特に心臓血管系疾患の
治療に使用して優れて好ましい治療効果を実現することもできる。ナトリウム／
水素交換体（ＮＨＥ）の阻害剤との及び／又は心臓血管系活性化合物の他の種類
の活性物質との配合が好ましい。
【００５０】 本発明はさらにａ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容
し得る塩のＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩との、ｂ）
式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の心臓血管系
活性化合物の他の種類の活性物質及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩と
の、そしてまたｃ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し
得る塩のＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩との及び心臓
血管系活性化合物の他の種類の活性物質及び／又はそれらの生理学的に許容し得
る塩との配合に関する。
し得る塩のＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩との、ｂ）
式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の心臓血管系
活性化合物の他の種類の活性物質及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩と
の、そしてまたｃ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し
得る塩のＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩との及び心臓
血管系活性化合物の他の種類の活性物質及び／又はそれらの生理学的に許容し得
る塩との配合に関する。
【００５１】 ＮＨＥ阻害剤として知られそして確認された活性化合物はグアニジン誘導体、
好ましくはアシルグアニジン、中でもEdward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Che
mistry, Pharmacology and Medicine（利尿薬−その化学、薬理学及び医療）"，
J.WILEY & Sons (1983年刊)、 303-341ページに記述された物質又はDE19737224.
4に開示されたＮＨＥ阻害剤である。
好ましくはアシルグアニジン、中でもEdward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Che
mistry, Pharmacology and Medicine（利尿薬−その化学、薬理学及び医療）"，
J.WILEY & Sons (1983年刊)、 303-341ページに記述された物質又はDE19737224.
4に開示されたＮＨＥ阻害剤である。
【００５２】 適当なＮＨＥ阻害剤は、例えば、ベンゾイルグアニジン、例えばUS 5292755、
US 5373024、US 5364868、US 5591754、US 5516805、US 5559153、US 5571842、
US 5641792、US 5631293、EP-A 577024、EP-A 602522、EP-A 602523、EP-A 6036
50、EP-A 604852、EP-A 612723、EP-A 627413、EP-A 628543、EP-A 640593、EP-
A 640588、EP-A 702001、EP-A 713864、EP-A 723956、EP-A 754680、EP-A 76586
8、EP-A 774459、EP-A 794171、EP-A 814077、EP-A 869116に開示された物質；
オルト置換ベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794
172に開示された物質；オルト−アミノ置換ベンゾイルグアニジン、例えばEP-A
690048に開示された物質；イソキノリン、例えばEP-A 590455に開示された物質
；ベンゾ縮合５員環複素環化合物、例えばEP-A 639573に開示された物質；ジア
シル置換グアニジン、例えばEP-A 640587に開示された物質；アシルグアニジン
、例えばUS 5547953に開示された物質；ペルフルオロアルキル基を有するフェニ
ル置換アルキル−又はアルケニルカルボン酸グアニジン、例えばUS 5567734、EP
-A 688766に開示された物質；ヘテロアロイルグアニジン、例えばEP-A 676395に
開示された物質；二環式ヘテロアロイルグアニジン、例えばEP-A 682017に開示
された物質；インデノイルグアニジン、例えばEP-A 738712に開示された物質；
ベンジルオキシカルボニルグアニジン、例えばEP-A 748795に開示された物質；
フルオロフェニル基を有するフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジン、例
えばEP-A 744397に開示された物質；置換シンナモイルグアニジン、例えばEP-A
755919に開示された物質；スルホンイミドアミド、例えばEP-A 771788に開示さ
れた物質；ベンゼンジカルボン酸ジグアニジン、例えばEP-A 774458, EP-A 7744
57に開示された物質；ジアリールカルボン酸ジグアニジン、例えばEP-A 787717
に開示された物質；置換チオフェニルアルケニルカルボン酸グアニジン、例えば
EP-A 790245に開示された物質；ビス−オルト置換ベンゾイルグアニジン、例え
ばEP-A 810207に開示された物質；置換１−又は２−ナフチルグアニジン、例え
ばEP-A 810205及びEP-A 810206に開示された物質；インダニリデンアセチルグア
ニジン、例えばEP-A 837055に開示された物質；フェニル置換アルケニルカルボ
ン酸グアニジン、例えばEP-A 825178に開示された物質；アミノピペリジルベン
ゾイルグアニジン、例えばEP-A 667341に開示された物質；ヘテロシクロオキシ
ベンジルグアニジン、例えばEP-A 694537に開示された物質；オルト置換ベンゾ
イルグアニジン、例えばEP-A 704431に開示された物質；オルト置換アルキルベ
ンジルグアニジン、例えばEP-A 699660に開示された物質；オルト置換ヘテロシ
クリルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 699666に開示された物質；オルト置
換５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 708088に開示され
た物質；４−アミノ置換基を有するオルト置換５−アルキルスルホニルベンゾイ
ルグアニジン、例えばEP-A 723963に開示された物質；４−メルカプト置換基を
有するオルト置換５−アルキルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 7
43301に開示された物質；４−スルホニル−又は４−スルフィニルベンジルグア
ニジン、例えばEP-A 758644に開示された物質；アルケニルベンゾイルグアニジ
ン、例えばEP-A 760365に開示された物質；縮合した環状スルホンを有するベン
ゾイルグアニジン、例えばDE 19548708に開示された物質；ベンゾイル−、多環
式アロイル−及びヘテロアロイルグアニジン、例えばWO 9426709に開示された物
質；３−アリール／ヘテロアリールベンゾイルグアニジン、例えばWO 9604241に
開示された物質；５位に塩基性アミドを有する３−フェニルベンゾイルグアニジ
ン、例えばWO 9725310に開示された物質；５位に塩基性置換基を有する３−ジハ
ロチエニル−又は３−ジハロフェニルベンゾイルグアニジン、例えばWO 9727183
に開示された物質；４位にあるアミノ置換基を有する３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン、例えばWO 9512584に開示された物質；アミロリド誘導体、例
えばWO 9512592に開示された物質；４位にあるアミノ置換基を有する３−メチル
スルホニル−ベンゾイルグアニジン、例えばWO 9726253に開示された物質；イン
ドロイルグアニジン、例えばEP-A 622356及びEP-A 708091に開示された物質；縮
合した追加の環系を有するインドロイルルグアニジン、例えばEP 787728に開示
された物質；メチルグアニジン誘導体、例えばWO 9504052に開示された物質；１
，４−ベンゾオキサジノイルグアニジン、例えばEP-A 719766に開示された物質
；５−ブロモ−２−ナフトイルグアニジン、例えばJP 8225513に開示された物質
；２位にフェニル基を有するキノリン−４−カルボニルグアニジン、例えばEP-A
726254に開示された物質；シンナモイルグアニジン、例えばJP 09059245に開示
された物質；ナフタレン置換基を有するプロペノイルグアニジン、例えばJP 906
7332に開示された物質；インドール置換基を有するプロペノイルグアニジン、例
えばにJP 9067340開示された物質；又はヘテロアリール置換アクロイルグアニジ
ン、例えばWO 9711055に開示された物質、及びそれらの生理学的に許容し得る塩
である。
US 5373024、US 5364868、US 5591754、US 5516805、US 5559153、US 5571842、
US 5641792、US 5631293、EP-A 577024、EP-A 602522、EP-A 602523、EP-A 6036
50、EP-A 604852、EP-A 612723、EP-A 627413、EP-A 628543、EP-A 640593、EP-
A 640588、EP-A 702001、EP-A 713864、EP-A 723956、EP-A 754680、EP-A 76586
8、EP-A 774459、EP-A 794171、EP-A 814077、EP-A 869116に開示された物質；
オルト置換ベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794
172に開示された物質；オルト−アミノ置換ベンゾイルグアニジン、例えばEP-A
690048に開示された物質；イソキノリン、例えばEP-A 590455に開示された物質
；ベンゾ縮合５員環複素環化合物、例えばEP-A 639573に開示された物質；ジア
シル置換グアニジン、例えばEP-A 640587に開示された物質；アシルグアニジン
、例えばUS 5547953に開示された物質；ペルフルオロアルキル基を有するフェニ
ル置換アルキル−又はアルケニルカルボン酸グアニジン、例えばUS 5567734、EP
-A 688766に開示された物質；ヘテロアロイルグアニジン、例えばEP-A 676395に
開示された物質；二環式ヘテロアロイルグアニジン、例えばEP-A 682017に開示
された物質；インデノイルグアニジン、例えばEP-A 738712に開示された物質；
ベンジルオキシカルボニルグアニジン、例えばEP-A 748795に開示された物質；
フルオロフェニル基を有するフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジン、例
えばEP-A 744397に開示された物質；置換シンナモイルグアニジン、例えばEP-A
755919に開示された物質；スルホンイミドアミド、例えばEP-A 771788に開示さ
れた物質；ベンゼンジカルボン酸ジグアニジン、例えばEP-A 774458, EP-A 7744
57に開示された物質；ジアリールカルボン酸ジグアニジン、例えばEP-A 787717
に開示された物質；置換チオフェニルアルケニルカルボン酸グアニジン、例えば
EP-A 790245に開示された物質；ビス−オルト置換ベンゾイルグアニジン、例え
ばEP-A 810207に開示された物質；置換１−又は２−ナフチルグアニジン、例え
ばEP-A 810205及びEP-A 810206に開示された物質；インダニリデンアセチルグア
ニジン、例えばEP-A 837055に開示された物質；フェニル置換アルケニルカルボ
ン酸グアニジン、例えばEP-A 825178に開示された物質；アミノピペリジルベン
ゾイルグアニジン、例えばEP-A 667341に開示された物質；ヘテロシクロオキシ
ベンジルグアニジン、例えばEP-A 694537に開示された物質；オルト置換ベンゾ
イルグアニジン、例えばEP-A 704431に開示された物質；オルト置換アルキルベ
ンジルグアニジン、例えばEP-A 699660に開示された物質；オルト置換ヘテロシ
クリルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 699666に開示された物質；オルト置
換５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 708088に開示され
た物質；４−アミノ置換基を有するオルト置換５−アルキルスルホニルベンゾイ
ルグアニジン、例えばEP-A 723963に開示された物質；４−メルカプト置換基を
有するオルト置換５−アルキルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 7
43301に開示された物質；４−スルホニル−又は４−スルフィニルベンジルグア
ニジン、例えばEP-A 758644に開示された物質；アルケニルベンゾイルグアニジ
ン、例えばEP-A 760365に開示された物質；縮合した環状スルホンを有するベン
ゾイルグアニジン、例えばDE 19548708に開示された物質；ベンゾイル−、多環
式アロイル−及びヘテロアロイルグアニジン、例えばWO 9426709に開示された物
質；３−アリール／ヘテロアリールベンゾイルグアニジン、例えばWO 9604241に
開示された物質；５位に塩基性アミドを有する３−フェニルベンゾイルグアニジ
ン、例えばWO 9725310に開示された物質；５位に塩基性置換基を有する３−ジハ
ロチエニル−又は３−ジハロフェニルベンゾイルグアニジン、例えばWO 9727183
に開示された物質；４位にあるアミノ置換基を有する３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン、例えばWO 9512584に開示された物質；アミロリド誘導体、例
えばWO 9512592に開示された物質；４位にあるアミノ置換基を有する３−メチル
スルホニル−ベンゾイルグアニジン、例えばWO 9726253に開示された物質；イン
ドロイルグアニジン、例えばEP-A 622356及びEP-A 708091に開示された物質；縮
合した追加の環系を有するインドロイルルグアニジン、例えばEP 787728に開示
された物質；メチルグアニジン誘導体、例えばWO 9504052に開示された物質；１
，４−ベンゾオキサジノイルグアニジン、例えばEP-A 719766に開示された物質
；５−ブロモ−２−ナフトイルグアニジン、例えばJP 8225513に開示された物質
；２位にフェニル基を有するキノリン−４−カルボニルグアニジン、例えばEP-A
726254に開示された物質；シンナモイルグアニジン、例えばJP 09059245に開示
された物質；ナフタレン置換基を有するプロペノイルグアニジン、例えばJP 906
7332に開示された物質；インドール置換基を有するプロペノイルグアニジン、例
えばにJP 9067340開示された物質；又はヘテロアリール置換アクロイルグアニジ
ン、例えばWO 9711055に開示された物質、及びそれらの生理学的に許容し得る塩
である。
【００５３】 好ましいＮＨＥ阻害剤は上記刊行物において好ましいことが強調された化合物
である。極めて特別に好ましい化合物はカリポリド（HOE 642）、HOE 694、EMD
96785、FR 168888、FR 183998、SM-20550、KBR-9032、及びそれらの生理学的に
許容し得る塩である。最も好ましいのはカリポリド又はＮ−（４−イソプロピル
−３−メタンスルホニルベンゾイル）グアニジンの別の生理学的に許容し得る塩
である。
である。極めて特別に好ましい化合物はカリポリド（HOE 642）、HOE 694、EMD
96785、FR 168888、FR 183998、SM-20550、KBR-9032、及びそれらの生理学的に
許容し得る塩である。最も好ましいのはカリポリド又はＮ−（４−イソプロピル
−３−メタンスルホニルベンゾイル）グアニジンの別の生理学的に許容し得る塩
である。
【００５４】 ＮＣＢＥ阻害剤と治療上有利に配合することができるか又はＮＣＢＥ阻害剤及
びＮＨＥ阻害剤の配合物に追加して組み合わせることができる心臓血管系活性を
有する活性化合物の種類の例は、例えば、血圧を下げるために使用されるような
ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、ア
ンギオテンシン受容体遮断薬、係蹄利尿薬、チアジド利尿薬、カリウム節約性利
尿薬、アルドステロン拮抗薬であり、そして心臓機能不全及び鬱血性心不全の治
療において収縮力を高める強心配糖体又はその他の薬剤、及びクラスＩ−IVの抗
不整脈薬、硝酸塩、ＫATP開口薬、ＫATP遮断薬、ベラトリジン活性化性ナトリウ
ムチャンネルの阻害剤なども挙げられる。従って、例えば、次の薬物が適当であ
る。ベータ遮断薬のプロパノロール、アテノロール、メトプロロール；カルシウ
ム拮抗薬の塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニフェジピン；ＡＣＥ阻害剤の
カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル、トランドラプリル、キナプリル、ス
ピラプリル、好ましくはラミプリル又はトランドラプリル；アンギオテンシンII
受容体拮抗薬のロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、
タソサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン；係蹄利尿薬のフロセミド、ピ
レタニド、トラセミド；チアジド利尿薬のヒドロクロロチアジド、メトラゾン、
インダパミド；カリウム節約性利尿薬のアミロリド、トリアムテレン、スピロノ
ラクトン；強心配糖体のジゴキシン、ジギトキシン、ストロファンチン；抗不整
脈薬のアミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、フレカイニド；硝酸塩のグリ
セリントリニトラート；Ｋ+（ＡＴＰ）開口薬のクロマカリム、レマカリム、ノ
コランジル、ピナシジル、ミノキシジル；ベラトリジン活性化性Ｎａ+チャンネ
ルの阻害剤。そのような特に有利なＮＣＢＥ阻害剤との配合成分の例は非不活化
性ナトリウムチャンネル（ベラトリジン活性化性ナトリウムチャンネル）の遮断
薬である。ＮＣＢＥ阻害剤と非不活化性ナトリウムチャンネル（ベラトリジン活
性化性ナトリウムチャンネル）の遮断薬との配合物は梗塞及び再梗塞の予防及び
梗塞の治療そしてまた狭心症の治療な並びに虚血により引き起こされる心臓不整
脈、頻搏及び心室細動の形成及び維持の抑制に適当であり、ＮＣＢＥ阻害剤と非
不活化性ナトリウムチャンネルの遮断薬との配合物はまた、虚血により引き起こ
される損傷の形成における病理生理学的過程を予防的に抑制し又は大きく減少さ
せる。病理学的低酸素及び虚血状態に対するそれらの増大した保護作用のため、
本発明のＮＣＢＥ阻害剤と非不活化性ナトリウムチャンネルの遮断薬との配合物
は、細胞へのＮａ+流入の増大した抑制の結果として、虚血により引き起こされ
るすべての急性又は慢性の損傷又はそれにより一次的又は二次的に起こる病気の
治療のための医薬として使用することができる。これは外科的介入のための、例
えば臓器移植の際における医薬としてのそれらの使用に関し、この場合ＮＣＢＥ
阻害剤と非不活化性ナトリウムチャンネルの遮断薬との配合物は臓器除去の前及
びその間において提供者における臓器の保護のため、除去した臓器の保護のため
、例えば、それを生理的浴液中で貯蔵する間、そして受容者の体内への移植の間
においても使用することができる。ＮＣＢＥ阻害剤と非不活化性ナトリウムチャ
ンネルの遮断薬との配合物はまた、血管形成外科的介入を例えば心臓において、
そしてまた抹消血管において実行する場合保護的に作用する有用な医薬である。
虚血により引き起こされる損傷に対するそれらの保護作用により、ＮＣＢＥ阻害
剤と非不活化性ナトリウムチャンネルの遮断薬との配合物は神経系、特に中枢神
経系の虚血の治療のための医薬としても適当であり、この場合それらは卒中又は
脳浮腫の治療に適している。その上、ＮＣＢＥ阻害剤と非不活化性ナトリウムチ
ャンネルの遮断薬との本発明による配合物は種々のショック、例えば、アレルギ
ー性、心臓発生、血液量減退及び細菌性ショックの治療にも適している。
びＮＨＥ阻害剤の配合物に追加して組み合わせることができる心臓血管系活性を
有する活性化合物の種類の例は、例えば、血圧を下げるために使用されるような
ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、ア
ンギオテンシン受容体遮断薬、係蹄利尿薬、チアジド利尿薬、カリウム節約性利
尿薬、アルドステロン拮抗薬であり、そして心臓機能不全及び鬱血性心不全の治
療において収縮力を高める強心配糖体又はその他の薬剤、及びクラスＩ−IVの抗
不整脈薬、硝酸塩、ＫATP開口薬、ＫATP遮断薬、ベラトリジン活性化性ナトリウ
ムチャンネルの阻害剤なども挙げられる。従って、例えば、次の薬物が適当であ
る。ベータ遮断薬のプロパノロール、アテノロール、メトプロロール；カルシウ
ム拮抗薬の塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニフェジピン；ＡＣＥ阻害剤の
カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル、トランドラプリル、キナプリル、ス
ピラプリル、好ましくはラミプリル又はトランドラプリル；アンギオテンシンII
受容体拮抗薬のロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、
タソサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン；係蹄利尿薬のフロセミド、ピ
レタニド、トラセミド；チアジド利尿薬のヒドロクロロチアジド、メトラゾン、
インダパミド；カリウム節約性利尿薬のアミロリド、トリアムテレン、スピロノ
ラクトン；強心配糖体のジゴキシン、ジギトキシン、ストロファンチン；抗不整
脈薬のアミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、フレカイニド；硝酸塩のグリ
セリントリニトラート；Ｋ+（ＡＴＰ）開口薬のクロマカリム、レマカリム、ノ
コランジル、ピナシジル、ミノキシジル；ベラトリジン活性化性Ｎａ+チャンネ
ルの阻害剤。そのような特に有利なＮＣＢＥ阻害剤との配合成分の例は非不活化
性ナトリウムチャンネル（ベラトリジン活性化性ナトリウムチャンネル）の遮断
薬である。ＮＣＢＥ阻害剤と非不活化性ナトリウムチャンネル（ベラトリジン活
性化性ナトリウムチャンネル）の遮断薬との配合物は梗塞及び再梗塞の予防及び
梗塞の治療そしてまた狭心症の治療な並びに虚血により引き起こされる心臓不整
脈、頻搏及び心室細動の形成及び維持の抑制に適当であり、ＮＣＢＥ阻害剤と非
不活化性ナトリウムチャンネルの遮断薬との配合物はまた、虚血により引き起こ
される損傷の形成における病理生理学的過程を予防的に抑制し又は大きく減少さ
せる。病理学的低酸素及び虚血状態に対するそれらの増大した保護作用のため、
本発明のＮＣＢＥ阻害剤と非不活化性ナトリウムチャンネルの遮断薬との配合物
は、細胞へのＮａ+流入の増大した抑制の結果として、虚血により引き起こされ
るすべての急性又は慢性の損傷又はそれにより一次的又は二次的に起こる病気の
治療のための医薬として使用することができる。これは外科的介入のための、例
えば臓器移植の際における医薬としてのそれらの使用に関し、この場合ＮＣＢＥ
阻害剤と非不活化性ナトリウムチャンネルの遮断薬との配合物は臓器除去の前及
びその間において提供者における臓器の保護のため、除去した臓器の保護のため
、例えば、それを生理的浴液中で貯蔵する間、そして受容者の体内への移植の間
においても使用することができる。ＮＣＢＥ阻害剤と非不活化性ナトリウムチャ
ンネルの遮断薬との配合物はまた、血管形成外科的介入を例えば心臓において、
そしてまた抹消血管において実行する場合保護的に作用する有用な医薬である。
虚血により引き起こされる損傷に対するそれらの保護作用により、ＮＣＢＥ阻害
剤と非不活化性ナトリウムチャンネルの遮断薬との配合物は神経系、特に中枢神
経系の虚血の治療のための医薬としても適当であり、この場合それらは卒中又は
脳浮腫の治療に適している。その上、ＮＣＢＥ阻害剤と非不活化性ナトリウムチ
ャンネルの遮断薬との本発明による配合物は種々のショック、例えば、アレルギ
ー性、心臓発生、血液量減退及び細菌性ショックの治療にも適している。
【００５５】 固定した組み合わせでの投与の外に、本発明は式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又
はそれらの生理学的に許容し得る塩及びＮＨＥ阻害剤及び／又は心臓血管系活性
化合物の別の種類からの追加の活性物質の上述の病気の治療のための同時の、別
々の又は順次の投与にも関する。 本発明はさらにａ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容
し得る塩及びＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩；又はｂ
）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び心臓血
管系活性化合物の別の種類からの追加の活性物質及び／又はそれらの生理学的に
許容し得る塩；又はｃ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許
容し得る塩、ＮＨＥ阻害剤及び心臓血管系活性化合物の別の種類からの追加の活
性物質及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩からなる医薬製剤に関する。
はそれらの生理学的に許容し得る塩及びＮＨＥ阻害剤及び／又は心臓血管系活性
化合物の別の種類からの追加の活性物質の上述の病気の治療のための同時の、別
々の又は順次の投与にも関する。 本発明はさらにａ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容
し得る塩及びＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩；又はｂ
）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び心臓血
管系活性化合物の別の種類からの追加の活性物質及び／又はそれらの生理学的に
許容し得る塩；又はｃ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許
容し得る塩、ＮＨＥ阻害剤及び心臓血管系活性化合物の別の種類からの追加の活
性物質及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩からなる医薬製剤に関する。
【００５６】 組み合わせ投与により、一つの配合成分の効果はそれぞれの他の成分により高
められることが可能であり、すなわち本発明による配合又は製剤の作用及び／又
は作用の持続はそれぞれの個々の成分の作用及び／又は作用の持続より強いか又
は長く持続する（相乗効果）。配合投与の場合、これは個別投与と比較してそれ
ぞれの配合成分の用量の低減に導かれる。従って本発明の配合及び製剤は投与す
る活性化合物の量を著しく減らしそして好ましくない副作用を除くか大幅に減ら
すことができる利点を有する。 本発明はさらに市販用のパックに関し、このものは医薬活性化合物としてａ）
式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及びＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得
る塩；ｂ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び心臓血管系活性化合物の別の種類からの追
加の活性物質及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩；又はｃ）式ＩのＮＣ
ＢＥ阻害剤、ＮＨＥ阻害剤及び心臓血管系活性化合物の別の種類からの追加の活
性物質及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩からなり、それぞれの場合上
述の症候群の治療又は予防、特に心臓血管系疾患の治療において同時の、別々の
又は順次の投与の組合せによるこれらの活性化合物の使用の説明書が添付されて
いる。
められることが可能であり、すなわち本発明による配合又は製剤の作用及び／又
は作用の持続はそれぞれの個々の成分の作用及び／又は作用の持続より強いか又
は長く持続する（相乗効果）。配合投与の場合、これは個別投与と比較してそれ
ぞれの配合成分の用量の低減に導かれる。従って本発明の配合及び製剤は投与す
る活性化合物の量を著しく減らしそして好ましくない副作用を除くか大幅に減ら
すことができる利点を有する。 本発明はさらに市販用のパックに関し、このものは医薬活性化合物としてａ）
式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及びＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの生理学的に許容し得
る塩；ｂ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤及び心臓血管系活性化合物の別の種類からの追
加の活性物質及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩；又はｃ）式ＩのＮＣ
ＢＥ阻害剤、ＮＨＥ阻害剤及び心臓血管系活性化合物の別の種類からの追加の活
性物質及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩からなり、それぞれの場合上
述の症候群の治療又は予防、特に心臓血管系疾患の治療において同時の、別々の
又は順次の投与の組合せによるこれらの活性化合物の使用の説明書が添付されて
いる。
【００５７】 本発明の医薬製剤は、例えば、個々の成分の粉末を強く混合するか、又は個々
の成分を適当な溶媒、例えば、低級アルコールに溶解し、次いで溶媒を除去する
ことにより製造することができる。 本発明の配合物及び製剤中のＮＣＢＥ阻害剤のＮＨＥ阻害剤又は心臓血管系活
性を有する物質に対する重量比は１：０.０１ないし１：１００が好都合であり
、好ましくは１：０.１ないし１：１０である。 本発明の配合物及び製剤は合計で好ましくは０.５〜９９.５重量％、特に４〜
９９重量％のこれらの活性化合物を含有する。 本発明により哺乳動物、特に人に使用する場合、種々の活性化合物成分の用量
は、例えば、０.００１〜１００mg／kg／日の範囲で変動する。
の成分を適当な溶媒、例えば、低級アルコールに溶解し、次いで溶媒を除去する
ことにより製造することができる。 本発明の配合物及び製剤中のＮＣＢＥ阻害剤のＮＨＥ阻害剤又は心臓血管系活
性を有する物質に対する重量比は１：０.０１ないし１：１００が好都合であり
、好ましくは１：０.１ないし１：１０である。 本発明の配合物及び製剤は合計で好ましくは０.５〜９９.５重量％、特に４〜
９９重量％のこれらの活性化合物を含有する。 本発明により哺乳動物、特に人に使用する場合、種々の活性化合物成分の用量
は、例えば、０.００１〜１００mg／kg／日の範囲で変動する。
【００５８】 略語表： ＢＣＥＣＦ ２′７′−ビス（２−カルボキシエチル）−５,６−カルボキシ フルオレセイン ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＥＳ エレクトロスプレーイオン化 ＦＡＢ 高速原子衝突 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ｍｐ 融点 ＮＣＢＥ ナトリウム依存性クロリド／バイカーボネート交換体 ＮＨＥ ナトリウム／水素交換体 ＲＴ 室温 ＣＮＳ 中枢神経系
【００５９】 スルホンアミドからスルホニルシアナミドの製造の一般的方法 スルホンアミド出発物質を１０ml／mmolの無水アセトニトリルに溶解し、３mo
l当量のＫ2ＣＯ3及びアセトニトリル中ＢｒＣＮの５Ｎ溶液の１mol当量を滴加し
そして混合物を還流下で転化が完了するまで加熱する（代表的反応時間１０分な
いし６時間）。次いで反応混合物をさらに処理することなくシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付する。
l当量のＫ2ＣＯ3及びアセトニトリル中ＢｒＣＮの５Ｎ溶液の１mol当量を滴加し
そして混合物を還流下で転化が完了するまで加熱する（代表的反応時間１０分な
いし６時間）。次いで反応混合物をさらに処理することなくシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付する。
【００６０】
実施例１： ４′−（５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニルイミダゾール−１−イルメ
チル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミド
チル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化７】
【００６１】 ａ) ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド ４０ｇの４−ブロモトルエンを２５０mlのクロロスルホン酸に−１０℃で撹拌
しながらゆっくり加える。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、放置して０℃に
温めそして過剰の氷の上に注ぐ。生成物を吸引しながら濾別しそして少量の水で
洗浄する。それを真空下でＰ4Ｏ10で乾燥させそして６３ｇの無色の固体を収得
し、これを直接その後の反応に当てる。
しながらゆっくり加える。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、放置して０℃に
温めそして過剰の氷の上に注ぐ。生成物を吸引しながら濾別しそして少量の水で
洗浄する。それを真空下でＰ4Ｏ10で乾燥させそして６３ｇの無色の固体を収得
し、これを直接その後の反応に当てる。
【００６２】 ｂ) ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルフィン酸 ３７.６ｇの亜硫酸ナトリウムを５００mlの水に溶解しそして７０℃に加熱す
る。６２ｇの２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリドをこの温度で
少しづつ添加する。１０ ＮＮａＯＨ水溶液を同時にそれに滴加して溶液のｐＨ
をｐＨ＝９及びｐＨ＝１０の間に保つ。混合物を７０℃で１.５時間撹拌し、そ
して溶液を濾別しそして次に氷浴中で飽和ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝０に調節
する。混合物を３０分間撹拌し、次いで生成物を濾別し、次に少量の水で洗浄し
そして乾燥させる。４９.６ｇの白色結晶が得られた。ｍｐ １２０−１２２℃ ＭＳ（ＥＳ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）+
る。６２ｇの２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリドをこの温度で
少しづつ添加する。１０ ＮＮａＯＨ水溶液を同時にそれに滴加して溶液のｐＨ
をｐＨ＝９及びｐＨ＝１０の間に保つ。混合物を７０℃で１.５時間撹拌し、そ
して溶液を濾別しそして次に氷浴中で飽和ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝０に調節
する。混合物を３０分間撹拌し、次いで生成物を濾別し、次に少量の水で洗浄し
そして乾燥させる。４９.６ｇの白色結晶が得られた。ｍｐ １２０−１２２℃ ＭＳ（ＥＳ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）+
【００６３】 ｃ) ２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム ４９.６ｇの２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルフィン酸を４００mlのメタ
ノールに溶解しそして５０mlの水中の等mol量のＮａＯＨで処理する。混合物を
室温で３時間撹拌し、溶液を濾別しそして次に溶媒を真空下で除去する。最後に
、残留水を５０mlのトルエンを使用して共沸により除く。固体残留物を真空下で
Ｐ4Ｏ10で乾燥させそして５４.０ｇの生成物を収得した。ｍｐ ２８８−２９０
℃（分解）。
ノールに溶解しそして５０mlの水中の等mol量のＮａＯＨで処理する。混合物を
室温で３時間撹拌し、溶液を濾別しそして次に溶媒を真空下で除去する。最後に
、残留水を５０mlのトルエンを使用して共沸により除く。固体残留物を真空下で
Ｐ4Ｏ10で乾燥させそして５４.０ｇの生成物を収得した。ｍｐ ２８８−２９０
℃（分解）。
【００６４】 ｄ) １−ブロモ−２−メタンスルホニル−４−メチルベンゼン ５４.０ｇの２−ブロモ−５−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウムを３０
０mlの無水ＤＭＦに懸濁しそして４５.７mlのヨウ化メチルで処理する。溶液の
温度はこの過程で５０℃に上昇する。混合物を５０℃で３時間撹拌しそしてＤＭ
Ｆを真空下で除く。残留物を５００mlの水と一緒に撹拌し、その後０℃で１時間
撹拌しそして濾別する。生成物を水で洗浄し、乾燥させそして４００mlのＨＥＰ
／２５０mlのＥＡから活性炭を使用して再結晶させる。２７.０ｇの無色の結晶
が得られた。ｍｐ １１０−１１４℃。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０.０９ ＭＳ（ＤＣＩ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）+
０mlの無水ＤＭＦに懸濁しそして４５.７mlのヨウ化メチルで処理する。溶液の
温度はこの過程で５０℃に上昇する。混合物を５０℃で３時間撹拌しそしてＤＭ
Ｆを真空下で除く。残留物を５００mlの水と一緒に撹拌し、その後０℃で１時間
撹拌しそして濾別する。生成物を水で洗浄し、乾燥させそして４００mlのＨＥＰ
／２５０mlのＥＡから活性炭を使用して再結晶させる。２７.０ｇの無色の結晶
が得られた。ｍｐ １１０−１１４℃。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０.０９ ＭＳ（ＤＣＩ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）+
【００６５】 ｅ) １−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メタンスルホニルベンゼン ９.９ｇの１−ブロモ−２−メタンスルホニル−４−メチルベンゼンを１００m
lのクロロベンゼンに加え、７７mgの過酸化ベンゾイル及び７.１ｇのＮ−ブロモ
スクシンイミドを添加しそして混合物を１時間還流する。ついで溶媒を真空下で
除き、残留物を１００mlのＣＨ2Ｃｌ2に加えそして混合物を５０mlのＮａ2ＣＯ3 飽和水溶液で２回そして５０mlの水で１回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥さ
せそして溶媒を真空下で除く。残留物を８０mlのＨＥＰ／３０mlのＥＡから再結
晶させそして６.９ｇの淡黄色の固体を収得した。ｍｐ １２０−１２４℃。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０．３８ ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）+
lのクロロベンゼンに加え、７７mgの過酸化ベンゾイル及び７.１ｇのＮ−ブロモ
スクシンイミドを添加しそして混合物を１時間還流する。ついで溶媒を真空下で
除き、残留物を１００mlのＣＨ2Ｃｌ2に加えそして混合物を５０mlのＮａ2ＣＯ3 飽和水溶液で２回そして５０mlの水で１回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥さ
せそして溶媒を真空下で除く。残留物を８０mlのＨＥＰ／３０mlのＥＡから再結
晶させそして６.９ｇの淡黄色の固体を収得した。ｍｐ １２０−１２４℃。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０．３８ ＭＳ（ＤＣＩ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）+
【００６６】 ｆ) ３−（４−ブロモ−３−メタンスルホニルベンジル）−５−クロロ−２−
フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド １.０ｇの５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアル
デヒド（Chem. Pharm. Bull. 1976年、24巻（5号）、960ページ）、１.６ｇの１
−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メタンスルホニルベンゼン及び６９１mgのＫ 2 ＣＯ3を２５mlの無水ＤＭＦ中で室温で１８時間撹拌する。反応混合物を３００
mlのＮａＨＣＯ3半飽和水溶液に注入しそして毎回１５０mlのＥＡで３回抽出す
る。抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させそして溶媒を真空下で除く。ＥＡ／ＨＥＰ
１：２を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより１.２ｇの無色油状物
を収得した。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０.１６ ＭＳ（ＦＡＢ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+
フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド １.０ｇの５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアル
デヒド（Chem. Pharm. Bull. 1976年、24巻（5号）、960ページ）、１.６ｇの１
−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メタンスルホニルベンゼン及び６９１mgのＫ 2 ＣＯ3を２５mlの無水ＤＭＦ中で室温で１８時間撹拌する。反応混合物を３００
mlのＮａＨＣＯ3半飽和水溶液に注入しそして毎回１５０mlのＥＡで３回抽出す
る。抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させそして溶媒を真空下で除く。ＥＡ／ＨＥＰ
１：２を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより１.２ｇの無色油状物
を収得した。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０.１６ ＭＳ（ＦＡＢ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+
【００６７】 ｇ) ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イ
ルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルア
ミド ９７０mgの３−（４−ブロモ−３−メタンスルホニルベンジル）−５−クロロ
−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド、６６０mgのＮ−
ｔ−ブチル−２−ジヒドロキシボラン−２−イルベンゼンスルホンアミド（J. M
ed. Chem. 1997年、40巻、547ページ）、２４mgのＰｄ（II）アセタート及び５
６mgのトリフェニルホスフィンを１３mlのトルエンに加えそして３.５mlのエタ
ノール及び２.１mlの２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液を添加する。反応混合物を１０５分
間還流し、次いで放置して室温まで冷やしそして２００mlのＮａＨＣＯ3半飽和
水溶液に加える。混合物を毎回１５０mlのＥＡを使用して３回抽出し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させそして溶媒を真空下で除く。ＥＡ／ＨＥＰ １：２を使用するシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより６６０mgの無色油状物を収得した。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０.１２ ＭＳ（ＥＳ）：５８７（Ｍ＋Ｈ）+
ルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルア
ミド ９７０mgの３−（４−ブロモ−３−メタンスルホニルベンジル）−５−クロロ
−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド、６６０mgのＮ−
ｔ−ブチル−２−ジヒドロキシボラン−２−イルベンゼンスルホンアミド（J. M
ed. Chem. 1997年、40巻、547ページ）、２４mgのＰｄ（II）アセタート及び５
６mgのトリフェニルホスフィンを１３mlのトルエンに加えそして３.５mlのエタ
ノール及び２.１mlの２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液を添加する。反応混合物を１０５分
間還流し、次いで放置して室温まで冷やしそして２００mlのＮａＨＣＯ3半飽和
水溶液に加える。混合物を毎回１５０mlのＥＡを使用して３回抽出し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させそして溶媒を真空下で除く。ＥＡ／ＨＥＰ １：２を使用するシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより６６０mgの無色油状物を収得した。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０.１２ ＭＳ（ＥＳ）：５８７（Ｍ＋Ｈ）+
【００６８】 ｈ) ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イ
ルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミド ６５０mgの４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−
１−イルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブ
チルアミドを５.６mlのトリフルオロ酢酸に溶解しそして１３３μlのアニソール
を注入する。混合物を室温で８時間撹拌し、次いで揮発性成分を真空下で除く。
残留物を再び２０mlの水に３回加えそして次に水を真空下で除く。最後に、残留
物を毎回３０mlのトルエンにさらに２回懸濁しそして揮発性成分を再び真空下で
除く。５７０mgの淡黄色の固体が得られ、このものは溶解性が適当でないため精
製することなくその後の反応に当てた。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.２４
ルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミド ６５０mgの４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−
１−イルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブ
チルアミドを５.６mlのトリフルオロ酢酸に溶解しそして１３３μlのアニソール
を注入する。混合物を室温で８時間撹拌し、次いで揮発性成分を真空下で除く。
残留物を再び２０mlの水に３回加えそして次に水を真空下で除く。最後に、残留
物を毎回３０mlのトルエンにさらに２回懸濁しそして揮発性成分を再び真空下で
除く。５７０mgの淡黄色の固体が得られ、このものは溶解性が適当でないため精
製することなくその後の反応に当てた。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.２４
【００６９】 ｉ) ４′−（５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニルイミダゾール−１−
イルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミド ５７０mgの４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−
２−イルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミド及
び４３０mgのＮａＯＨを１１mlのメタノール中で８時間還流する。溶媒を真空下
で除き、そして残留物を１００mlのＮａＨＣＯ3の半飽和水溶液に懸濁しそして
毎回１００mlのＥＡを使用して３回抽出する。抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、
溶媒を真空下で除きそして残留物をＥＡ／ＨＥＰ ２：１を使用するシリカゲル
のクロマトグラフィーに付して８０mgの無色油状物を収得した。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.２２ ＭＳ（ＥＳ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）+
イルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミド ５７０mgの４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−
２−イルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミド及
び４３０mgのＮａＯＨを１１mlのメタノール中で８時間還流する。溶媒を真空下
で除き、そして残留物を１００mlのＮａＨＣＯ3の半飽和水溶液に懸濁しそして
毎回１００mlのＥＡを使用して３回抽出する。抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、
溶媒を真空下で除きそして残留物をＥＡ／ＨＥＰ ２：１を使用するシリカゲル
のクロマトグラフィーに付して８０mgの無色油状物を収得した。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.２２ ＭＳ（ＥＳ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）+
【００７０】 ｊ) ４′−(５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニルイミダゾール−１−イ
ルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミド ７０mgの４′−（５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニルイミダゾール−
１−イルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミドを
スルホンアミドからスルホニルシアナミドを製造するための一般的方法により反
応させ（反応時間３０分間）そして、ＥＡ／ＭｅＯＨ １：１０を使用するシリ
カゲルのクロマトグラフィーの後、５０mgの白色結晶を収得した。ｍｐ ２１０
℃（分解）。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １：１０）＝０.２７ ＩＲ（Ｃ≡Ｎ）：２１７８.１cm-1 ＭＳ（ＥＳ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）+
ルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミド ７０mgの４′−（５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニルイミダゾール−
１−イルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミドを
スルホンアミドからスルホニルシアナミドを製造するための一般的方法により反
応させ（反応時間３０分間）そして、ＥＡ／ＭｅＯＨ １：１０を使用するシリ
カゲルのクロマトグラフィーの後、５０mgの白色結晶を収得した。ｍｐ ２１０
℃（分解）。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １：１０）＝０.２７ ＩＲ（Ｃ≡Ｎ）：２１７８.１cm-1 ＭＳ（ＥＳ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）+
【００７１】 実施例２ ４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチ
ル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミド
ル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミド
【化８】 ６.５ｇの４′−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−
１−イルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミド（
実施例１ｈ）及び５.１ｇのＫ2ＣＯ3を１２３mlの無水アセトニトリルに懸濁し
そしてアセトニトリル中ＢｒＣＮの５Ｎ溶液の２.５mlを注入する。混合物を１
５５分間還流しそして冷却後、全部の反応混合物をＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１を
使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して５.９ｇの無色結晶を収得し
た。ｍｐ ２２０℃（分解）。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.１８ ＭＳ（ＥＳ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）+
１−イルメチル）−３′−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホンアミド（
実施例１ｈ）及び５.１ｇのＫ2ＣＯ3を１２３mlの無水アセトニトリルに懸濁し
そしてアセトニトリル中ＢｒＣＮの５Ｎ溶液の２.５mlを注入する。混合物を１
５５分間還流しそして冷却後、全部の反応混合物をＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１を
使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して５.９ｇの無色結晶を収得し
た。ｍｐ ２２０℃（分解）。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.１８ ＭＳ（ＥＳ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）+
【００７２】 薬理学的データ 人内皮細胞におけるＮａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換体（ＮＣＢＥ）の阻害 人内皮細胞（ＥＣＶ−３０４）をトリプシン／ＥＤＴＡ緩衝剤（リン酸緩衝液
中０.０５／０.０２％）を使用して培養瓶から剥がしそして、遠心分離（１００
ｇ、５分）後、緩衝剤添加塩溶液（mmol／ｌ：ＮａＣｌ １１５、ＮＨ4Ｃｌ ２
０、ＫＣｌ ５、ＣａＣｌ2 １、ＭｇＳＯ4 １、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ） ２０、グルコース ５及
びウシ血清アルブミン１ｇ／ｌ；ｐＨ７.４）に加えた。この細胞懸濁液を５μM
のＢＣＥＣＦ−アセトキシメチルエステルと一緒に３７℃で２０分間インキュベ
ートした。次に細胞をナトリウム及びビカルボナートを含まない緩衝溶液（mmol
／ｌ：ＨＥＰＥＳ ５、コリン塩酸 １３３.８、ＫＣｌ ４.７、ＭｇＣｌ2 １.２
５、Ｋ2ＨＰＯ4 ０.９７、ＫＨ2ＰＯ4 ０.２３、グルコース ５；ｐＨ７.４）中
で洗浄しそして再懸濁した。
中０.０５／０.０２％）を使用して培養瓶から剥がしそして、遠心分離（１００
ｇ、５分）後、緩衝剤添加塩溶液（mmol／ｌ：ＮａＣｌ １１５、ＮＨ4Ｃｌ ２
０、ＫＣｌ ５、ＣａＣｌ2 １、ＭｇＳＯ4 １、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ） ２０、グルコース ５及
びウシ血清アルブミン１ｇ／ｌ；ｐＨ７.４）に加えた。この細胞懸濁液を５μM
のＢＣＥＣＦ−アセトキシメチルエステルと一緒に３７℃で２０分間インキュベ
ートした。次に細胞をナトリウム及びビカルボナートを含まない緩衝溶液（mmol
／ｌ：ＨＥＰＥＳ ５、コリン塩酸 １３３.８、ＫＣｌ ４.７、ＭｇＣｌ2 １.２
５、Ｋ2ＨＰＯ4 ０.９７、ＫＨ2ＰＯ4 ０.２３、グルコース ５；ｐＨ７.４）中
で洗浄しそして再懸濁した。
【００７３】 ＦＬＩＰＲ（蛍光像形成板読取り装置）による引き続き蛍光測定のため、それ
ぞれについて一ウエル当たり２０,０００個の細胞を含むこの細胞懸濁液の１０
０μlを９６ウエルのマイクロタイタープレートにピペットで注入しそしてこの
マイクロタイタープレートを遠心分離した（１００ｇ、５分）。 ＦＬＩＰＲにおいて、次にそれぞれについて１００μlの緩衝溶液をさらに前
処理したマイクロタイタープレートから除きそして測定板の９６ウエルのそれぞ
れにピペットで注入した。５０μMのＨＯＥ ６４２を含むバイカーボネート及び
ナトリウム含有緩衝溶液（mmol／ｌ：ＨＥＰＥＳ ５、ＮａＣｌ ９３、８、Ｎａ
ＨＣＯ3 ４０、ＫＣｌ ４.７、ＣａＣｌ2 １.２５、ＭｇＣｌ2 １.２５、Ｎａ2
ＨＰＯ4 ０.９７、ＮａＨ2ＰＯ4 ０.２３、グルコース ５；ｐＨ７.４）を１０
０％対照、すなわちＮＣＢＥによる細胞内ｐＨ（ｐＨi）のリカバリーとして使
用した。０％対照、すなわち全くのｐＨiリカバリーなしとしては、５０μMのＨ
ＯＥ ６４２を同様に添加したバイカーボネートを含まず、ナトリウムを含む緩
衝溶液（mmol／ｌ：ＨＥＰＥＳ ５、ＮａＣｌ １３３.８、ＫＣｌ ４.７、Ｃａ
Ｃｌ2 １.２５、ＭｇＣｌ2 １.２５、Ｎａ2ＨＰＯ4 ０.９７、ＮａＨ2ＰＯ4 ０.
２３、グルコース ５；ｐＨ７.４）を使用した。本発明の化合物はナトリウム及
びバイカーボネート含有溶液に種々の濃度で添加した。
ぞれについて一ウエル当たり２０,０００個の細胞を含むこの細胞懸濁液の１０
０μlを９６ウエルのマイクロタイタープレートにピペットで注入しそしてこの
マイクロタイタープレートを遠心分離した（１００ｇ、５分）。 ＦＬＩＰＲにおいて、次にそれぞれについて１００μlの緩衝溶液をさらに前
処理したマイクロタイタープレートから除きそして測定板の９６ウエルのそれぞ
れにピペットで注入した。５０μMのＨＯＥ ６４２を含むバイカーボネート及び
ナトリウム含有緩衝溶液（mmol／ｌ：ＨＥＰＥＳ ５、ＮａＣｌ ９３、８、Ｎａ
ＨＣＯ3 ４０、ＫＣｌ ４.７、ＣａＣｌ2 １.２５、ＭｇＣｌ2 １.２５、Ｎａ2
ＨＰＯ4 ０.９７、ＮａＨ2ＰＯ4 ０.２３、グルコース ５；ｐＨ７.４）を１０
０％対照、すなわちＮＣＢＥによる細胞内ｐＨ（ｐＨi）のリカバリーとして使
用した。０％対照、すなわち全くのｐＨiリカバリーなしとしては、５０μMのＨ
ＯＥ ６４２を同様に添加したバイカーボネートを含まず、ナトリウムを含む緩
衝溶液（mmol／ｌ：ＨＥＰＥＳ ５、ＮａＣｌ １３３.８、ＫＣｌ ４.７、Ｃａ
Ｃｌ2 １.２５、ＭｇＣｌ2 １.２５、Ｎａ2ＨＰＯ4 ０.９７、ＮａＨ2ＰＯ4 ０.
２３、グルコース ５；ｐＨ７.４）を使用した。本発明の化合物はナトリウム及
びバイカーボネート含有溶液に種々の濃度で添加した。
【００７４】 測定板中の色素を添加し、酸性化した細胞に緩衝溶液を添加した後、マイクロ
タイタープレートの各ウェルにおけるｐＨiの上昇に対応する蛍光光度の上昇を
測定した。この場合その動態を３５℃で２分間記録した。 本発明の化合物の種々の濃度について蛍光光度の増加を二つの対照と比較しそ
してこれから物質の阻害作用を測定した。
タイタープレートの各ウェルにおけるｐＨiの上昇に対応する蛍光光度の上昇を
測定した。この場合その動態を３５℃で２分間記録した。 本発明の化合物の種々の濃度について蛍光光度の増加を二つの対照と比較しそ
してこれから物質の阻害作用を測定した。
【００７５】 結果 １０μMの阻害剤濃度におけるＮＣＢＥの残存活性（％） 実施例番号の化合物 １ １４.８ ２ １８.３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 233/68 Ｃ０７Ｄ 233/68 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シュヴァルク ドイツ連邦共和国デー−65779ケルクハイ ム．テレーゼンシュトラーセ40 (72)発明者 アンドレーアス・ヴァイヒェルト ドイツ連邦共和国デー−63329エーゲルス バハ．ライプツィガーシュトラーセ21 (72)発明者 シュテファン・ペトリ ドイツ連邦共和国デー−65929フランクフ ルト．ヨハネスアレー12 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA02 ZA36 ZA45 ZB21 ZB26 ZC02
Claims (16)
- 【請求項１】 式Ｉの化合物 【化１】 又はそれらの生理学的に許容し得る塩。 前記式中の記号は次の意味を有する； Ｒ(１)は水素、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアル
キル又は−ＣaＨ2a−フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていないか
又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(８
)Ｒ(９)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換され
ており、ここでＲ(８)及びＲ(９)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個
の炭素原子を有するアルキルであり、ａは０、１又は２であり、又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有する−Ｃb
Ｈ2b−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリール部分は置換されていないか又
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(10)
Ｒ(11)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されて
おり、ここでＲ(10)及びＲ(11)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の
炭素原子を有するアルキルであり、ｂは０、１又は２であり、又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアル
キルであり、ここでｄは０、１又は２であり、 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(17)、ＣＯ−Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、ここで Ｒ(17)は水素又は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するア
ルキルであり、 Ｒ(６)は水素、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアル
キル、ＯＲ(30)又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(31)Ｒ(32
)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており
、Ｒ(30)は水素又は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するア
ルキルであり、Ｒ(31)及びＲ(32)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個
の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(７)は水素、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアル
キル、又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)Ｒ(13)からな
る群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここで
Ｒ(12)及びＲ(13)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有
するアルキルであり、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群
よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(1
4)及びＲ(15)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有する
アルキルであり、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭
素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロア
ルキル又は−ＣgＨ2g−フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていない
か又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(
18)Ｒ(19)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換さ
れており、ここでＲ(18)及びＲ(19)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４
個の炭素原子を有するアルキルであり、ｇは０、１又は２であり、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９個
の炭素原子を有する−ＣlＨ2l−ヘテロアリールであり、そのヘテロアリール部
分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、
ヒドロキシル又はＮＲ(20)Ｒ(21)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は
異なる基により置換されており、ここでＲ(20)及びＲ(21)は互いに独立して水素
又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、ｌは０、１又は２
であり、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、ここでｎは０、１
又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有す
るアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−
ＣSＨ2S−フェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(34)Ｒ(35)からな
る群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここで
Ｒ(34)及びＲ(35)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有
するアルキルであり、ｓは０、１又は２であり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、この場合ｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は
１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル又はフェニル
であり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、
メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群よりの１、２又
は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(26)及びＲ(27)は
互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルである
。 - 【請求項２】 請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそれらの生理学的に許容
し得る塩。式中において、 Ｒ(１)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣaＨ2 a −フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群よ
りの１又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(８)及び
Ｒ(９)は互いに独立して水素又はメチルであり、ａは０又は１であり、又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(10)Ｒ(11)からなる群よりの
基により置換されており、ここでＲ(10)及びＲ(11)は互いに独立して水素又はメ
チルであり又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアル
キルであり、ｄは０又は１であり、 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−ＣＮ、
−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(17)、ＣＯ−Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、ここで Ｒ(17)は水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(６)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(30)又
はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(31)Ｒ(32)からなる群よりの１
又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(30)は水素又は
１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ(31)及びＲ(32)は互
いに独立して水素又はメチルであり、 Ｒ(７)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群よりの１又は２つ
の同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(12)及びＲ(13)は互いに
独立して水素又はメチルであり、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群より
の１又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(14)及びＲ
(15)は互いに独立して水素又はメチルであり又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３又は４個の炭素原子を有するア
ルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−Ｃg
Ｈ2g−フェニルであり、そのフェニル部分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群
よりの１又は２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(18)及
びＲ(19)は互いに独立して水素又はメチルであり、ｇは０又は１であり、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９個
の炭素原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されてい
ないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(
20)Ｒ(21)からなる群よりの基により置換されており、ここでＲ(20)及びＲ(21)
は互いに独立して水素又はメチルであり、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、ここでｎは０、１
又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、３、
４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−ＣsＨ2s−フェニ
ルであり、そのフェニル部分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3
、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(34)Ｒ(35)からなる群よりの１又は
２つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(34)及びＲ(35)は互
いに独立して水素又はメチルであり、ｓは０又は１であり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は１
、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルであり、前記フェニ
ルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒド
ロキシル又はＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群よりの１又は２つの同じか又は異なる基
により置換されており、ここでＲ(26)及びＲ(27)は互いに独立して水素又はメチ
ルである。 - 【請求項３】 請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はそれらの生理学的
に許容し得る塩。式中において、 Ｒ(１)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニル
であり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群よりの基により置換
されており、ここでＲ(８)及びＲ(９)は互いに独立して水素又はメチルであり、
又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(10)Ｒ(11)からなる群より
の基により置換されており、ここでＲ(10)及びＲ(11)は互いに独立して水素又は
メチルであり、又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、−ＣＮ、
−ＮＯ2、ＣＯ−Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、ここで Ｒ(６)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(30)又
はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(31)Ｒ(32)からなる群よりの基
により置換されており、ここでＲ(30)は水素又は１、２又は３個の炭素原子を有
するアルキルであり、Ｒ(31)及びＲ(32)は互いに独立して水素又はメチルであり
、 Ｒ(７)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群よりの基により置
換されており、ここでＲ(12)及びＲ(13)は互いに独立して水素又はメチルであり
、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群より
の基により置換されており、ここでＲ(14)及びＲ(15)は互いに独立して水素又は
メチルであり、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３又は４個の炭素原子を有するア
ルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群よりの基により置
換されており、ここでＲ(18)及びＲ(19)は互いに独立して水素又はメチルであり
、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９個
の炭素原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されてい
ないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(
20)Ｒ(21)からなる群よりの基により置換されており、ここでＲ(20)及びＲ(21)
は互いに独立して水素又はメチルであり、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、ここでｎは０、１
又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、３、
４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニルであり、前
記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、ヒドロキシル又はＮＲ(34)Ｒ(35)からなる群よりの１又は２つの同じか又は
異なる基により置換されており、ここでＲ(34)及びＲ(35)は互いに独立して水素
又はメチルであり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は１
、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルであり、前記フェニ
ルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒド
ロキシル又はＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群よりの基により置換されており、ここで
Ｒ(26)及びＲ(27)は互いに独立して水素又はメチルである。 - 【請求項４】 請求項１ないし３のいずれかの項に記載の式Ｉの化合物又は
それらの生理学的に許容し得る塩。式中において、 Ｒ(１)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルであり
、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又はメトキ
シからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3 、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(１)は３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＯ−
Ｒ(６)又はＯ−Ｒ(７)であり、ここで Ｒ(６)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(30)又
はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換されており、ここでＲ(30)は
水素、メチル又はエチルであり、 Ｒ(７)は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェニル
であり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又は
メトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(７)は１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の炭素原子を有するヘテロ
アリールであり、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3 、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３又は４個の炭素原子を有するア
ルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニ
ルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又
はメトキシからなる群よりの基により置換されており、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９個
の炭素原子を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは置換されてい
ないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置
換されており、又は Ｒ(２)及びＲ(３)は互いに独立してＳＯn−Ｒ(22)であり、この場合ｎは０又
は２であり、Ｒ(22)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はフェ
ニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル
又はメトキシからなる群よりの１又は２つの同じか又は異なる基により置換され
ており、 Ｒ(４)はＳＯ2−Ｒ(16)であり、この場合Ｒ(16)は１、２、３又は４個の炭素
原子を有するアルキル又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか
又はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル又はメトキシからなる群よりの基により置換され
ている。 - 【請求項５】 請求項１ないし４のいずれかの項に記載の式Ｉの化合物又は
それらの生理学的に許容し得る塩。式中 Ｒ(１)は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル、
３、４、５、６又は７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキル（ここ
でｄは０、１又は２に等しい）又は−ＣaＨ2a−フェニルであり、そのフェニル
部分は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
、ヒドロキシル又はＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又
は異なる基により置換されており、ここでＲ(８)及びＲ(９)は互いに独立して水
素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、ａは０、１又は
２であり、 Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｒ(７)又はＳＯn−Ｒ(22)であり、
ここで Ｒ(７)は水素、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアル
キル、又はフェニルであり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(12)(13)からなる
群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ
(12)及びＲ(13)は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有す
るアルキルであり、 ｎは０、１又は２であり、Ｒ(22)は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭
素原子を有するアルキル又は−ＣsＣ2s−フェニルであり、前記フェニルは置換
されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキ
シル又はＮＲ(34)(35)からなる群よりの１、２又は３つの同じか又は異なる基に
より置換されており、ここでＲ(34)及びＲ(35)は互いに独立して水素又は１、２
、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、ｓは０、１又は２であり、 Ｒ(３)は水素、−ＣＮ又はＣＯ−Ｒ(６)であり、ここでＲ(６)は水素、１、２
、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル又はＯＲ(30)であり
、Ｒ(30)は水素又は１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するア
ルキルであり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒ(16)は１
、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル又はフェニルで
あり、前記フェニルは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシル又はＮＲ(26)(27)からなる群よりの１、２又は３
つの同じか又は異なる基により置換されており、ここでＲ(26)及びＲ(27)は互い
に独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルである。 - 【請求項６】 Ｒ(１)は−ＣaＨ2a−フェニルであり、そのフェニル部分は
置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキ
シル又はＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群よりの１又は２つの同じか又は異なる基によ
り置換されており、ここでＲ(８)及びＲ(９)は互いに独立して水素又はメチルで
あり、ａは０、又は１であり、 Ｒ(２)はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ，特にｄ，又はＯＲ(７)であり、Ｒ(７)は１、
２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(３)はＣＯ−Ｒ(６)であり、Ｒ(６)は水素であり、 Ｒ(４)はＳＯp−Ｒ(16)であり、ここでＲ(16)は１、２、３又は４個の炭素原
子を有するアルキルである、請求項１ないし５に記載の式Ｉの化合物又はそれら
の生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項７】 Ｒ(４)はＳＯ2Ｒ(16)であり、この場合Ｒ(16)は１、２、３
又は４個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルである請求項１ないし６のい
ずれかの項に記載の式Ｉの化合物又はそれらの生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項８】 Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)及びＲ(４)の各基は請求項１ないし
７のいずれかの項で定義した通りでありそしてビフェニル置換基は式Ｉａ又はＩ
ｂ 【化２】 におけるように結合している式Ｉの化合物又はそれらの生理学的に許容し得る塩
。 - 【請求項９】 医薬として使用のための請求項１ないし８のいずれかの項に
記載の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項１０】 請求項１ないし８のいずれかの項に記載の式Ｉの化合物及
び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の有効量を含む医薬製剤。 - 【請求項１１】 さらにＮＨＥ阻害剤及び／又は心臓血管系活性化合物の他
の種類の活性物質及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩の有効量を含む請
求項１０に記載の医薬製剤。 - 【請求項１２】 ナトリウム依存性バイカーボネート／クロリド交換体の阻
害剤として使用のための請求項１ないし８のいずれかの項に記載の式Ｉの化合物
及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項１３】 心臓梗塞の、狭心症の、虚血状態により引き起こされる病
気の、障害を受けた呼吸ドライブの、心臓の虚血状態の、末梢及び中枢神経系の
虚血状態並びに卒中の、末梢器官及び手足の虚血状態の、細胞増殖が一次的又は
二次的原因である病気の治療及び／又は予防における又はショックの状態の治療
における使用のための、又は外科手術及び臓器移植における使用のための又は外
科測定のための移植組織片の保存及び貯蔵のための請求項１ないし８のいずれか
の項に記載の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項１４】 抗アテローム性動脈硬化症薬、糖尿病後期合併症、癌性疾
患、繊維形成疾患又は器官肥大及び／又は過形成に対する薬剤として使用のため
の請求項１ないし８のいずれかの項に記載の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生
理学的に許容し得る塩。 - 【請求項１５】 心臓梗塞、狭心症、虚血状態により引き起こされる病気、
障害を受けた呼吸ドライブ、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態並
びに卒中の、末梢器官及び手足の虚血状態、細胞増殖が一次的又は二次的原因で
ある病気の治療及び／又は予防における又はショックの状態の治療における使用
のための、又は外科手術及び臓器移植における使用のための又は外科測定のため
の移植組織片の保存及び貯蔵のための請求項１０又は１１に記載の医薬製剤。 - 【請求項１６】 抗アテローム性動脈硬化症薬、糖尿病後期合併症、癌性疾
患、繊維形成疾患又は器官肥大及び／又は過形成に対する薬剤として使用のため
の請求項１０又は１１に記載の医薬製剤。
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