CN1305463A - 取代磺酰基氨基氰、其制备方法及其作为药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中的符号有如权利要求所给出的含义。该化合物是钠依赖性碳酸盐/氯离子交换剂的抑制剂,可以用作预防或治疗许多疾病的药物,例如用于治疗和/或预防心肌梗塞,心绞痛,局部缺血病症引起的疾病,损伤性呼吸,心脏局部缺血,外周和中枢神经系统和休克的局部缺血病症,外周器官和肢体的局部缺血病症,和其中细胞增殖是原发性或继发性诱因的疾病,或应用于治疗休克状态,或应用于外科手术和器官移植中,或应用于防腐和保藏手术干预所用的移植物。

Description

取代磺酰基氨基氰、其制备方法及其作为药物的应用
本发明涉及式(Ⅰ)的化合物及其生理上可接受的盐：
Figure A9980731400251
其中所示符号具有如下含义：X是：
R(1)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；或-CaH2a-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(19)R(20)的基团取代；
R(19)和R(20)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
a是0、1或2；或
R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-CbH2b-杂芳基，其中该杂芳基是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羟基或NR(21)R(22)的基团取代；
R(21)和R(22)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
b是0、1或2；
或
R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CcH2c-环烷基；
c是0、1或2；
R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(23)、CO-R(24)或O-R(25)；
R(23)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；R(24)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，OR(26)或苯基；
其中苯基是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(27)R(28)的1-3个取代基取代；
R(27)和R(28)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(26)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(25)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，或苯基；
其中苯基是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(29)R(30)的基团取代；
R(29)和R(30)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或
R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未经取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)的基团取代；
R(31)和R(32)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；或是
-CdH2d-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(33)R(34)的基团取代；
R(33)和R(34)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
d是0、1或2；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-CeH2e-杂芳基，其中该杂芳基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(35)R(36)的基团取代；
R(35)和R(36)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
e是0、1或2；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是-SOf-R(37)；
R(37)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，或
-CgH2g-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(38)R(39)的基团取代；
R(38)和R(39)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
f是0、1或2；
g是0、1或2；
R(4)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7个碳原子的-CiH2i-环烷基或-CiH2i-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的基团取代，所述基团选自具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、SOjR(48)、OR(49)、NR(50)R(51)、-CN、-NO2或CO-R(52)；
i是0、1或2；
R(48)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(53)R(54)；
R(53)和R(54)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
j是0、1或2；
R(49)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(50)和R(51)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(52)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或OR(55)；
R(55)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；或
R(4)和R(6)与它们所连接的碳原子一起成为具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或芴基；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)彼此独立地是氢、F、CF3、O-R(56)，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，-CkH2k-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(57)R(58)的基团取代；
R(57)和R(58)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
k是0、1或2；
R(56)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(59)R(60)的基团取代；
R(59)和R(60)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或
R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羟基或NR(61)R(62)的基团取代；
R(61)和R(62)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或
R(5)和R(7)一起在带有基团R(6)和R(8)的碳原子之间形成第二个键，其中R(4)、R(6)和R(8)定义如上；
R(9)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基，或-ClH2l-ll-A；
ll是0或2；和
l是0、1、2、3或4；
其中当ll等于2时，l是不等于0或1；
R(10)是氢；
具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；或
具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基；
-CmH2m-mm-B，
mm是0或2；和
m是0、1、2、3或4；
其中当mm等于2时，m不等于0或1；
R(11)和R(12)彼此独立地是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
Z是羰基或磺酰基；
A和B彼此独立地是
1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的芳基，优选苯基、1-萘基或2-萘基；
2．如1.定义的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、SOnR(63)、OR(64)、NR(65)R(66)、-CN、-NO2或CO-R(67)的取代基取代；
3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基；
4．定义如3的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羟基或NR(68)R(69)的基团取代；
5．具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
6．O-R(70)；或
7．O-R(71)；
n是0、1或2；
R(70)和R(71)彼此独立地是
    1．氢；
    2．具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
    3．-CoH2o-oo-苯基，
       oo是0或2；和
       o是0、1、2、3或4；
       其中当oo等于2时，o不等于0或1；
4．定义如3的基团，该苯基部分被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、SOpR(72)、OR(73)、NR(74)R(75)、-CN、-NO2或CO-R(76)的基团取代；或
5．具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基；
R(63)和R(72)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(77)R(78)；
R(67)和R(76)彼此独立地是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或OR(89)；
R(89)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(64)、R(65)、R(66)、R(68)、R(69)、R(73)、R(74)、R(75)、R(77)和R(78)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
p彼此独立地是0、1或2；R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；
q彼此独立地是0、1或2；
R(79)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(82)R(83)的基团取代；
R(82)和R(83)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(80)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或OR(84)；
R(84)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(81)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(82)R(83)的基团取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；R(16)是氢或-OR(85)；
R(85)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或COR(86)；
R(86)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
R(17)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(18)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，CO-R(87)或SO2R(88)；
R(87)和R(88)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基或苯基，该基团是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代。
优选的式(Ⅰ)化合物及其生理可接受的盐是那些，其中：X是
Figure A9980731400321
R(1)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
a是0或1；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CcH2c-环烷基；
c是0或1；R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(23)、CO-R(24)或O-R(25)；
R(23)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(24)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(26)或
苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、
Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
R(26)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
或
R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未经取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；或-CdH2d-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
d是0或1；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其中该杂芳基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOf-R(37)；
R(37)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，或-CgH2g-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
f是0、1或2；
g是0或1；R(4)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7个碳原子的-CiH2i-环烷基或-CiH2i-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的基团取代，所述基团选自具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、SOjR(48)、OR(49)、NR(50)R(51)、-CN或CO-R(52)；
i是0、1或2；
R(48)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(53)R(54)；
    R(53)和R(54)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
j是0或2；
R(49)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(50)和R(51)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(52)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(55)；
    R(55)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或R(4)和R(6)与它们所连接的碳原子一起成为具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或芴基；R(5)、R(6)、R(7)和R(8)彼此独立地是氢、F、CF3、O-R(56)，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，-CkH2k-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
k是0或1；
R(56)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；或或
R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；或R(5)和R(7)一起在带有基团R(6)和R(8)的碳原子之间形成第二个键，其中R(4)、R(6)和R(8)定义如上；R(9)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有2、3或4个碳原子的烯基，或-ClH2l-llA；
ll是0或2；和
l是0、1、2或3；
其中当ll等于2时，l是不等于0或1；R(10)是氢；
具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或
具有2、3或4个碳原子的烯基；
-CmH2m-mm-B，
mm是0或2；和
m是0、1、2或3；
其中当mm等于2时，m不等于0或1；R(11)和R(12)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；Z是羰基或磺酰基；A和B彼此独立地是
1．苯基；
2．如1定义的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、SOnR(63)、OR(64)、-CN或CO-R(67)的取代基取代；
3．1-萘基或2-萘基；
4．定义如3的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基；
6．定义如5．的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
7．具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
8．O-R(70)；或
7．O-R(71)；
n是0、1或2；
R(70)和R(71)彼此独立地是
    1．氢；
    2．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
    3．-CoH2o-oo-苯基，
    oo是0或2；和
    o是0、1、2或3；
        其中当oo等于2时，o不等于0或1；
4．定义如3.的基团，该苯基部分被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、SOpR(72)、OR(73)、-CN、-NO2或CO-R(76)的基团取代；或
5．具有2、3或4个碳原子的烯基；
R(63)和R(72)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(77)R(78)；
R(67)和R(76)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、2、3或4个碳原子的O-烷基；
R(64)和R(73)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
p彼此独立地是0、1或2；R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、-CN、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；
q彼此独立地是0、1或2；
R(79)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
R(80)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(84)；
R(84)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(81)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；
R(16)是氢或-OR(85)；
R(85)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或COR(86)；
R(86)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；R(17)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(18)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，COR(87)或SO2R(88)；
R(87)和R(88)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基或苯基，该基团是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或甲氧基的基团取代。
优选的式Ⅰ的化合物和其生理可接受的盐是那些，其中：X是：R(1)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-CN、-NO2、CO-R(24)或O-R(25)；
R(24)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(26)或
苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基
或羟基的基团取代；
R(26)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，其中是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOf-R(37)；
R(37)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
f是0或2；R(4)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CiH2i-苯基，
i是0或1；或R(4)和R(6)与它们所连接的碳原子一起成为具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或芴基；R(5)和R(7)彼此独立地是氢或氟；或一起在带有基团R(6)和R(8)的碳原子之间形成第二个键；R(6)和R(8)彼此独立地是氢，F,CF3,O-R(56)，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，-CkH2k-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
k是0或1；
R(56)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；或
R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；R(9)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
具有2、3或4个碳原子的烯基；或
-ClH2l-ll-A；
ll是0或2；和
l是0、1、2或3；
其中当ll等于2时，l是不等于0或1；R(10)是氢；
具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或
具有2、3或4个碳原子的烯基；
-CmH2m-mm-B，
mm是0或2；和
m是0、1、2或3；
其中当mm等于2时，m不等于0或1；R(11)和R(12)彼此独立地是氢或甲基；Z是羰基或磺酰基；A和B彼此独立地是
1．苯基；
2．如1.定义的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、SO2R(63)、OR(64)、-CN或CO-R(67)的基团取代；
3．1-萘基或2-萘基；
4．定义如3.的基团，该基团被选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基；
6．定义如5.的基团，该基团被一个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
7．具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
R(63)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(67)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、2、3、或4个碳原子的O-烷基；
R(64)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、-CN、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；
q彼此独立地是0或2；
R(79)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
R(80)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(84)；
R(84)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(81)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；R(16)是氢或-OR(85)；
R(85)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或COR(86)；
R(86)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；R(17)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(18)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，COR(87)或SO2R(88)；
R(87),R(88)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或苯基，该基团是未取代或被选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或甲氧基的基团取代。
特别优选的式Ⅰ化合物和其生理可接受的盐是那些，其中：X是：R(1)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(24)或O-R(25)；
R(24)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(26)或
    苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基
    的基团取代；
    R(26)是氢、甲基或乙基；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或
R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，或苯基，其中是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOf-R(37)；
R(37)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
f是0或2；R(4)是甲基、乙基、1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，R(4)和R(6)与它们所连接的碳原子一起成为具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或芴基；R(5)和R(7)彼此独立地是氢或氟；或一起在带有基团R(6)和R(8)的碳原子之间形成第二个键；R(6)和R(8)彼此独立地是氢，CF3,O-R(56)，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
R(56)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或
R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；R(9)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
具有2、3或4个碳原子的烯基；或
-ClH2l-ll-A；
ll是0或2；和
l是0、1、2或3；
其中当ll等于2时，l是不等于0或1；R(10)是氢；
具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或
具有2、3或4个碳原子的烯基；
-CmH2m-mm-B，
mm是0或2；和
m是0、1、2或3；
其中当mm等于2时，m不等于0或1；R(11)和R(12)彼此独立地是氢或甲基；Z是羰基或磺酰基；A和B彼此独立地是
1．苯基；
2．如1定义的基团，该基团被选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F,Cl,CF3,SO2R(63),OR(64),-CN或CO-R(67)的基团取代；
3．1-萘基或2-萘基；
4．定义如3.的基团，该基团被选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基；
6．定义如5.的基团，该基团被一个选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
7．具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
R(63)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(64)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(67)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、2、3、或4个碳原子的O-烷基；R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地是氢、甲基、F、Cl、CF3、-CN、SO2-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；R(79)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；R(80)是氢，甲基或OR(84)；
R(84)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(81)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S或SO2；R(16)是氢或-OR(85)；
R(85)是氢、甲基或COR(86)；
    R(86)是甲基、环戊基、环己基或苯基，其是未取代或被选
    自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；R(17)是氢或甲基。
特别优选的式Ⅰ化合物和它们的生理可接受盐是那些，其中：X是：
Figure A9980731400441
R(1)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(24)或O-R(25)；
R(24)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(26)或
    苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基
    的基团取代；
    R(26)是氢、甲基或乙基；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
或
R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，或R(2)和R(3)彼此独立地是苯基，其中是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOf-R(37)；
R(37)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
f是0或2；R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地是氢、甲基、F、Cl、CF3、-CN、SO2-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；
R(79)和R(81)分别独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
R(80)是氢，甲基或OR(84)；
R(84)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；Y是亚甲基。
优选的化合物和它们的生理可接受盐还有那些，其中Y是亚甲基，X、R13、R14定义如上。式Ⅰ化合物还优选是其中在各种情况中R(13)、R(14)和R(15)是氢的化合物，以及它们的生理可接受盐。
烷基和烯基均可以彼此独立地是直链或支链。
具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基的实例是：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。
烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基。
环烷基也可以理解为是指烷基取代的环。
环烷基具体可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，而且它们可以被例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代。可提及的取代环烷基实例是4-甲基环己基和2,3-二甲基环戊基。
具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的芳基例如是苯基、萘基、联苯基、蒽基(antryl)或芴基，其中优选1-萘基、2-萘基，且特别优选苯基。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基是指，特别是得自苯基或萘基的基团，其中一个或多个CH基团被N置换和/或其中至少两个相邻的CH基团被S、NH或O置换(形成5元芳香环)。此外，双环缩合位上的一个或两个原子也可以是氮原子(例如中氮茚基)。
杂芳基具体可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
本发明包括式Ⅰ化合物的所有立体异构体。式Ⅰ化合物中所含的不对称中心可以均彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体，以及两种或多种立体异构体以任意比例的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，本发明涉及对映体纯的对映体，也就是左旋和右旋对映体；外消旋形式的对映体以及两种对映体以任何比例的混合物。在顺式/反式异构现象存在时，本发明涉及顺式和反式以及这些异构形式以任意比例的混合物。如果必要，按照常规方法例如通过层析法或结晶法，通过拆分混合物可以制备各种立体异构体，通过在合成中采用立体化学上均一的起始原料或通过立体选择性合成法。如果适宜，可以在分离立体异构体之前进行衍生。可以在式Ⅰ化合物的阶段或在合成过程中的中间体阶段对立体异构体混合物进行分离。当可移动氢存在时，本发明还包括式Ⅰ化合物的所有互变异构体。
如果式Ⅰ化合物存在一个或多个酸性或碱性基团，本发明还涉及相应的生理学或毒理学上可耐受的盐，尤其是药学上可应用的盐。所以，含有酸性基团的式Ⅰ化合物可以在这些基团上存在且作为例如碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐应用于本发明。所述盐的实例有钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺形成的盐，所述有机胺例如是乙胺、乙醇胺、三乙胺或氨基酸。含有一个或多个可质子化的碱性基团的式Ⅰ化合物可以存在且以与生理可接受无机或有机酸形成的酸加成盐形式应用于本发明，所述生理可接受无机酸或有机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸等。如果式Ⅰ的化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则本发明除了上述盐形式以外还包括内盐或甜菜碱类化合物(两性离子型)。可以通过所属领域技术人员熟知的常规方法由式Ⅰ的化合物获得盐，例如通过在溶剂或分散剂中与有机或无机的酸或碱混合，或由其他盐通过阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括因其低生理耐受性而不适合直接用于药物中、但适于例如作为化学反应的中间体或用于制备生理可接受盐的所有式Ⅰ化合物的盐。式(Ⅰ)化合物的生理可接受盐是指如其有机盐和无机盐，例如在Remington氏药物科学(第17版，1418页(1985))中所述的。鉴于物理和化学稳定性和溶解度，对于酸性基团来说特别优选钠、钾、钙和铵盐；对于碱性基团来说，特别优选盐酸、硫酸、磷酸的盐，或羧酸或磺酸的盐，如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对-甲苯磺酸的盐。
本发明还进一步包括式Ⅰ化合物的溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物，和式Ⅰ化合物的衍生物，例如酯、前药和活性代谢物。
本发明还涉及用于制备新的式(Ⅰ)化合物及其生理可接受盐的方法，该方法包括，令式(Ⅱ)化合物：
Figure A9980731400481
与溴化氰反应，其中所述基团定义如上。该反应是在对溴化氰稳定的偶极惰性溶剂中、利用较低亲核性的辅助强碱进行，所述溶剂例如是乙腈、DMA、TMU或NMP，所述强碱例如是K2CO3或Cs2CO3。适当的反应温度是在0℃至所用溶剂沸点内；优选的温度是60℃至120℃。
其中X等于下式的式Ⅱ磺酰胺衍生物：可以通过使式Ⅲ的化
Figure A9980731400483
其中Y、R(13)、R(14)和R(15)定义如上，且G例如是CH2Cl、CH2Br、CH2OH、CH2OMs，磺酰氨基适宜以被保护形式如二甲基氨基亚甲基衍生物存在；以文献中已知的方式(“亲核取代或Mitsunobu反应”，参见《医学和化学杂志》(J.Med.Chem.)1995,38,2357)与式Ⅳ的化合物反应来制备：
Figure A9980731400491
式Ⅳ化合物的制备方法具体可以由EP-A 253310、EP-A-324377、US5482957和《医学和化学杂志》1995,38,2357-2377获知。
其中X是下式的式Ⅱ的磺酰胺衍生物：可以通过使例如式Ⅲ化合物与正膦的Wittig反应来获得,所述式Ⅲ的化合物中G是-(CO)R(8)，且Y、R(8)、R(13)、R(14)和R(15)定义如上，所述正膦含有基团R(4)和/或R(5)和/或R(6)。该Wittig反应对于所属领域技术人员来说是已知的且公开在，例如《有机合成》1960,40,66；《有机化学杂志》1963,28,1128和《综合有机合成》(Org.Synth.Coll.)第5卷，1973,751。
其中X是下式的式Ⅱ的磺酰胺衍生物：
Figure A9980731400493
可以通过，例如，由其中G是甲酰基的式Ⅲ化合物与NaBH3CN(《合成》1975,135)还原胺化制备该胺类化合物、随后与酰氯R(9)-Z-Cl反应来获得。如果R(11)、R(12)不是氢，必须引入所涉及的基团。这可以以所属领域技术人员已知的方式，通过在还原性胺化过程中令亚胺与带有基团R(11)或R(12)的有机金属化合物、而不是与还原剂反应来实现，所述带有基团R(11)或R(12)的有机金属化合物例如是格氏试剂或烷机锂化合物。
其中Y定义如上的式Ⅲ的化合物可以通过文献公开的已知方法由适当的芳基衍生物来制备，该芳基衍生物可以被例如甲基、羧酸酯、甲酰基取代，由所述芳基衍生物通过所属领域技术人员已知的方法可以获得上述G基团，例如在Pd(O)催化下用取代的芳基卤就地生成苄基锌衍生物(参见：《有机化学杂志》1977,42,1821；《(有机化学杂志》1988,53,5789)[Y=亚甲基]。相应芳基锂衍生物与取代的苯甲醛或苯甲酰氯类化合物反应，得到取代二苄基甲烷或二苯酮衍生物[Y=C(R(16)R(17))、CO]。醚类化合物和硫醚类衍生物[Y=O、S、SO2]的制备一般是通过磺酰胺活化的卤代苯类化合物与酚盐苯硫酚盐类化合物的亲核性取代来进行，其中后者通过后继氧化反应例如与间-氯过苯甲酸反应，转化为相应的磺酰基化合物。取代二苯基氨基[Y=NR(18)]也可以通过由文献获知的方法、经Pd(O)-催化的苯胺类化合物和芳基卤化物的反应来获得(《有机化学杂志》199,61,1133)，或通过酰化苯胺类化合物和芳基卤化物在碳酸钾和碘化亚铜(Ⅰ)的存在下反应来获得(《有机化学杂志》1978,26,4975)。
按照本发明式Ⅰ的化合物适合作为钠依赖性碳酸氢盐/氯化物交换剂(NCBE)的抑制剂或钠/碳酸氢盐共转运子(sympo室温er)的抑制剂。
EP-A 855392描述了带有联苯基磺酰基氨基氰侧链的咪唑衍生物可以用作NCBE抑制剂。
EP-A903339和DE 19804251.5提出了作为NCBE抑制剂的取代联苯基磺酰基氨基氰类衍生物。
与本发明式Ⅰ化合物相似的化合物公开在US专利5,482,957和5,-604,251以及EP-A 479479中，其中它们被描述为降血压血管紧张肽Ⅱ的拮抗剂。但是，这些化合物不带有本发明必有的磺酰基氨基氰侧链。在WO 9523792、WO9523791、EP-A 465368 EP-A 648763中也描述了咪唑联苯类衍生物。这些已知化合物是AT1亚型的血管紧张肽Ⅱ受体的拮抗剂，其作用在本发明的化合物Ⅰ中不存在或者只存在轻微程度。此外，本发明涉及式Ⅰ化合物在制备用于治疗或预防因局部缺血病症引起的疾病的药物中的应用。
而且，本发明涉及式Ⅰ化合物在制备用于治疗或预防心肌梗塞的药物中的应用。
本发明还涉及式Ⅰ化合物在制备用于治疗或预防心绞痛的药物中的应用。
本发明另外涉及式Ⅰ化合物在制备用于治疗或预防心脏局部缺血病症的药物中的应用；
本发明涉及式Ⅰ化合物在制备用于治疗或预防外周和中枢神经系统的局部缺血病症和休克性局部缺血病症的药物中的应用；
本发明涉及式Ⅰ化合物在制备用于治疗或预防外周器官和肢体的局部缺血病症的药物中的应用；
本发明叔丁基式Ⅰ化合物在制备用于治疗休克状态的药物中的应用；
本发明涉及式Ⅰ化合物在制备用于外科手术和器官移植的药物中的应用；
本发明涉及式Ⅰ化合物在制备用于为外科量器防腐和保藏移植物的药物中的应用；
本发明涉及式Ⅰ的化合物在制备用于治疗其中细胞增殖是原发或激发诱因的疾病的药物中的应用；因此，其适用来制备抗动脉粥样硬化剂，治疗糖尿病激发性并发症、癌症、纤维变性性疾病(如肺纤维变性、肝纤维变性或肾纤维变性)、前列腺增生的药物；
本发明涉及式Ⅰ的化合物在制备用于治疗呼吸传动损伤的药物中的应用。
本发明涉及含有有效量式Ⅰ化合物的药物。
本发明的式Ⅰ化合物具有对细胞Na+依赖性Cl-/HCO3 -交换机理的抑制作用和抗心律失常特性，其重要性在于，它们可能与例如缺氧症状中所出现的疾病的治疗有关，因此式Ⅰ的化合物适合作为抗心律失常药物，这种药物对预防梗塞和治疗梗塞以及心绞痛治疗具有心脏保护作用的成分，其中它们还以预防方式在局部缺血所致损伤的形成中，特别是局部缺血所致心律失常的诱发中抑制或大大降低病生理进程。
因其对病理性缺氧和局部缺血情况的有效保护作用，本发明的式Ⅰ化合物可以基于其对细胞Na+依赖性Cl-/HCO3 -交换机理或钠/碳酸氢钠共转运子的抑制作用作为药物，用于治疗所有由局部缺血引起的急性或慢性损伤或由此诱发的原发性或继发性疾病。所述化合物可以通过降低或预防局部缺血所致损伤来保护急剧或长期供氧不足的器官，且由此适合在例如血栓形成、血管痉挛、动脉粥样硬化或在外科干预(例如在肝脏和肾脏器官的移植中，其中所述化合物可以在移植之前和期间中用来保护供体器官，同时也可以在例如用生理浴液处理或保藏在生理浴液中时以及移植到接受者机体的过程中用来保护取出的器官)或慢性或急性肾衰竭中作为药物。式Ⅰ的化合物在进行血管成形术干预(例如对心脏和外周血管的干预)中也是具有保护作用的有价值药物。鉴于其对局部缺血损伤的有效保护作用，所述化合物还适合作为用于治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，其中它们可以用来治疗例如休克或脑水肿。而且，本发明的式Ⅰ化合物也适于治疗休克形式，例如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
由于对细胞增殖(如成纤维细胞增殖和平滑肌细胞的增殖)具有强有效的抑制作用，所以式Ⅰ的化合物适合作为其中细胞增殖是原发性或继发性诱因的疾病的有价值治疗剂，因此可以用作抗动脉粥样硬化剂，治疗糖尿病继发性并发症、癌症、纤维变性性疾病(如肺纤维变性、肝纤维变性或肾纤维变性)、器官肥大和增生(特别是前列腺增生或前列腺肥大)的药物。
现已发现，Na+依赖性Cl-/HCO3 -交换机理或钠/碳酸氢钠共转运子可通过提高呼吸化学感受器的化学敏感性的方式来刺激呼吸。这些呼吸感受器很大程度地对维持有序呼吸活性起作用。它们可由机体内的低氧症、低pH和高CO2(高碳酸血症)激活且由此调节每分钟呼吸体积。在睡眠中，呼吸特别易于受到干扰并且很大程度取决于化学感受器的活性。
用抑制Na+依赖性Cl-/HCO3 -交换的物质刺激化学感受器而引起的呼吸传动增强能够改善下列病症和疾病的呼吸：损伤性中枢呼吸传动(例如中枢性呼吸窒息、长时间通气后呼吸疾病、高山适应期的呼吸性疾病、阻塞和混合型睡眠呼吸暂停、伴有低氧和高碳酸血症的急性和慢性肺病。
含有式Ⅰ化合物的药物可以通过口服、非肠道、静脉内、直肠或吸入给药，优选的给药方式取决于具体的疾病症状。在兽药和人类医药中，式Ⅰ的化合物可以单独应用或与药物辅剂合用。
所属领域技术人员基于其专业知识熟知适合所需药物制剂的辅剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅料和其他活性化合物的赋形剂以外，可能采用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂增溶剂或着色剂。
对于口服给药形式，将活性化合物与适用的添加剂，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并且通过常规方法以适当直肠吸收形式给药，例如片剂，包衣片剂，硬胶囊，含水、醇或油性溶液。可应用的惰性赋形剂例如是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。本发明的制剂可以采用干燥颗粒和湿润颗粒。可行的油性赋形剂或溶剂例如是植物或动物油，例如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药，使活性化合物成为溶液、混悬液或乳液，如果需要，可采用常规物质如增溶剂、乳化剂或其他辅剂。适用的溶剂例如是：水、生理盐水溶液或醇，如乙醇、丙醇、甘油；和另外还可是糖溶液，如葡萄糖或甘露糖醇溶液；或上述不同溶剂的混合物。
适合以气溶胶或喷雾剂形式给药的药物制剂例如是存在于可药用溶剂中的式Ⅰ化合物的溶液、混悬液或乳液，所述溶剂特别如乙醇或水，或这些溶剂的混合物。
如果需要，所述制剂还可以含有其他药用辅剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及驱动气体。此类制剂中所含活性化合物的浓度通常是约0.1至10％(重量)，特别是约0.3至3％(重量)。
式Ⅰ的活性化合物的给药剂量和给药频率取决于所用化合物的效价和时间；也取决于被治疗疾病的特性和严重程度以及被治疗哺乳动物的性别、年龄、重量和个体反应。
一般地，式Ⅰ化合物在体重约75kg患者中的日剂量至少为0.001mg/kg，优选0.01mg/kg，更优选10mg/kg，首选1mg/kg的体重。在上述疾病的急性发作中，例如在突发心肌梗塞后，还需要更高的剂量，尤其是必须更频繁地给药，例如每天高达4个单独剂量。特别是在静脉内给药中，例如在加强治疗室的心梗患者的情况中，需要每天高达200mg。
式Ⅰ的化合物作为活性化合物可以单独应用，或与其他药物活性化合物合用。
式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐也可以和其他用于治疗或预防上述病症、特别是治疗心血管疾病的药学活性化合物联合应用，以获得更有利的治疗效果。优选与钠/氢交换剂(NHE)的抑制剂和/或与选自其他类型的心血管活性化合物的活性物质联合应用。
本发明另外涉及以下物质的组合物：a)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐与NHE抑制剂和/或其生理可接受盐；b)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐与选自其他类型心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的活性物质；和c)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐、NHE抑制剂和/或其生理可接受盐与选自其他类型心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的活性物质。
已知且被鉴定为NHE抑制剂活性化合物是胍类衍生物，优选酰基胍类衍生物，特别是在Edward J.Cragoe,Jr.，所著的“利尿剂：化学、药理学和医学”，J.WILEY ＆ Sons出版(1983),303-341中所述的NHE抑制剂或在EP 98115754.8中公开的NHE抑制剂。
适用的NHE抑制剂还例如是苯甲酰基胍类化合物，如公开在US5292755,US 5373024,US 5364868,US 5591754,US 5516805,US5559153,US 5571842,US 5641792,US 5631293,EP-A 577024,EP-A602522,EP-A 602523,EP-A 603650,EP-A 604852,EP-A 612723,EP-A627413,EP-A 628543,EP-A 640593,EP-A 640588,EPA702001 EP-A713864,EP-A 723956,EP-A 754680,EP-A 765868,EP-A774459,EP-A 794171,EP-A 814077,EP-A 869116中的化合物；邻位取代的苯甲酰基胍类化合物，例如在EP-A 556673,EP-A 791577,EP-A 794172中所述那些；邻-氨基取代苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 690048中所述的那些；异喹啉类化合物，例如EP-A 590455中所述的那些；苯并稠和5元杂环，例如EP-A 639573中所述的那些；二酰基取代胍类化合物，例如EP-A 640587中所述的那些；酰基胍类化合物，例如US5547953所述的化合物；带有全氟烷基的苯基取代烷基-或烯基羰基胍类化合物，例如在US 5567734,EP-A 688766中所述的那些；杂芳酰基化胍类化合物，例如EP-A 676395中所述的那些；双环杂芳酰基胍类化合物，例如EP-A 682017中所述的那些；茚酰基胍类化合物，例如EP-A738712所述的化合物；苯甲酰氧基羰基胍，例如EP-A 748795中所述的那些；带有氟苯基的苯基取代烯基羰基胍类化合物，例如在EP-A744397中所述的那些；取代肉桂酰基胍类化合物，例如EP-A 755919所述的那些；磺酰咪酰胺(sulfonimidamide)类化合物，例如EP-A771788所述的那些；苯二羰基二胍类化合物，例如EP-A 774458、EP-A774457中所述的那些；二芳基羰基二胍，例如EP-A 787717所述的那些；取代硫苯基烯基羰基胍类化合物，例如EP-A 790245中所述的那些；双-邻-取代苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 810207中所述的那些；取代1-或2-萘基胍类化合物，例如EP-A 810205和EP-A 810206中所述的那些；亚2,3-二氢茚基乙烯基胍类化合物，例如EP-A 537055所述的那些；苯基取代烯基羰基胍类化合物，例如EP-A 825178所述的那些；氨基哌啶基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 667341中所述的那些；杂环氧基苄基胍类化合物，例如EP-A 694537所述的那些；邻-取代苯甲酰胍类化合物，例如EP704431中所述的那些；邻-取代烷基苄基胍类化合物，例如EP-A 699660中所述的那些；邻-取代杂环基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 699666中所述的那些；邻-取代5-甲基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 708088所述的那些；带有4-氨基取代基的邻-取代5-烷基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 723963中所述的那些；带有巯基取代基的邻-取代5-烷基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 743301中所述的那些；磺酰基-或4-亚磺酰基苄基胍类化合物，例如EP-A 758644中所述的那些；烯基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A760365中所述的那些；与环砜稠和的苯甲酰基胍类化合物，例如DE19548708中所述的那些；苯甲酰基-、多元环芳酰基-和杂芳酰基胍类化合物，例如WO 9426709中所述的那些；3-芳基/杂芳基苯甲酰基胍类化合物，例如WO 9604241中所述的那些；在5位带有碱性酰胺的3-二卤苄基苯甲酰胍类化合物，例如WO 9725310中所述的那些；5位中带有碱性取代基的3-二路噻吩基-或3-二卤苯基苯甲酰基胍类化合物，例如WO 9727183中所述的那些；4位中带有特定氨基取代基的3-甲基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如WO 9512584中所述的那些；阿米洛利衍生物，例如WO 9512592中所述的那些；在4位中带有特定氨基取代基的3-甲基磺酰基苯甲酰基胍类化合物WO 9726253中所述的那些；吲哚基胍类化合物，例如EP-A 622356和EP-A 708091中所述的那些；带有稠和环系的吲哚基胍类化合物，例如EP 787728中所述的那些；甲基胍类衍生物，例如WO 9504052中所述的那些；4-苯并噁嗪基胍类化合物，例如EP-A 719766中所述的那些；5-溴-2-萘酰基胍类化合物，例如JP8225513中所述的那些；2位带有苯基的喹啉-4-羰基胍类化合物，例如EP-A 726254中所述的那些；肉桂酰基胍类化合物，例如JP 09059245中所述的那些；带有萘取代基的丙酰基胍类化合物，例如JP 9067332中所述的那些；带有吲哚取代基的丙酰基胍类化合物，例如JP 9067340中所述的那些；或杂芳基取代丙烯酰基胍类化合物，例如WO 9711055中所述的那些；和它们的生理可接受盐。
优选的NHE抑制剂是上述文献中着重作为优选的化合物。特别优选的化合物是卡瑞波力(cariporide)(HOE642)、HOE 694、EMD 96785、FR 168888、FR 183998、SM30-20550、KBR-9032，和它们的生理可接受盐。首选的是卡瑞波力或另一种N-(4-异丙基-3-甲磺酰基苯甲酰基)胍的生理可接受盐。
在治疗上适合与NCBE抑制剂合用或另外可以与NCBE抑制剂和NHE抑制剂的组合物合用的、具有心血管作用的活性化合物种类的实例是：β-受体阻断剂、钙拮抗剂、血管紧张肽转化酶抑制剂、血管紧张肽受体阻断剂、循环利尿剂、噻嗪类利尿剂、省钾利尿剂、醛固酮拮抗剂，例如用来降低血压、也可以是强心甙或其他用在心肌机能不全和充血性心衰治疗中的收缩力增强剂，以及Ⅰ-Ⅳ型的抗心率失常药、硝酸酯、KATP启动剂、KATP阻断剂、藜芦定可激活钠通道抑制剂等。所以，适用的实例是：β-阻断剂萘心安、阿替洛尔、美托洛尔；钙拮抗剂盐酸地尔硫、盐酸维拉帕米、硝苯地平；ACE抑制剂卡托普利、依那普利、雷米普利、川多普利、喹那普利、斯哌普利，优选雷米普利和川多普利；血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦(eprosa室温an)、他沙坦(tasosa室温an)、坎德沙坦(candesa室温an)、伊布沙坦(irbesa室温an)；循环利尿剂速尿、苯吡磺苯酸、胺吡磺异丙脲；噻嗪利尿剂氢氯噻嗪、甲苯喹唑酮、吲达帕胺；钾喷利尿剂阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯；强心甙地高辛、毒毛旋花子苷；抗心率失常药胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、氟卡胺；硝酸酯，甘油三硝酸酯；K+(ATP)启动剂色满卡林、来满卡林(lemakalim)、诺卡地尔(nocarandil)、吡那地尔、米诺地尔；藜芦定可激活Na+通道抑制剂。
非灭活钠通道(藜芦定可激活钠通道)的阻断剂是一种特别适宜与式Ⅰ的NCBE抑制剂组合物的成分实例。NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂(藜芦定可激活钠通道)的组合物适用于梗塞和再梗塞预防以及梗塞治疗，还适用于治疗心绞痛和抑制局部缺血诱发的心率失常、心动过速和心室纤维性颤动的产生和维持；式Ⅰ的NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂的组合物还能够以预防方式抑制或大大减慢局部缺血诱发性损伤形成中的病生理进程。因为对病理性低氧症和局部缺血情况具有增强的防护作用，所以可以采用式Ⅰ的NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂的新组合物，由此加强抑制Na+流入细胞内，从而作为治疗所有局部缺血引起的急性或慢性损伤或由此所致的原发性或继发性疾病的药物。本发明涉及它们在例如器官移植中用作手术干预用药物，其中式Ⅰ的NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂的组合物可以在移植之前和期间用来保护供体的器官，也可以在例如保藏在生理浴液中和在移植到受体机体的过程中用来保护取出的器官。在进行血管成形术干预，如对心脏和外周血管进行血管成形术干预时，式Ⅰ的NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂的组合物也是具有保护作用的有价值药物。鉴于其对局部缺血所致损伤的防护作用，式Ⅰ的NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂的组合物也适合作为用于治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物。此外，式Ⅰ的NCBE抑制剂和非灭活钠通道阻断剂的新组合物也适合于治疗休克形式，例如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
除了作为固定组合物给药以外，本发明还涉及将式Ⅰ的NCBE抑制剂和NHE抑制剂和/或选自另一种用于治疗上述疾病的心血管活性化合物的附加活性物质同时、分别或顺序给药。
本发明另外涉及含有以下物质的药物制剂：a)式Ⅰ的NCBE抑制剂和NHE抑制剂和/或其生理可接受盐；或b)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐与选自另一种心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的附加活性物质；和c)式Ⅰ的NCBE抑制剂、NHE抑制剂与选自另一种心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的附加活性物质。
通过联合给药的方式，一种组合成分的作用可以被其他各成分加强，也就是说，新的组合物制剂的作用和/或作用时间比各个成分分别的作用和/或作用时间更强或更长(协同作用)。与分别给药相比，这种联合给药可以减少各个组合成分的剂量。所以，新的组合物和制剂的优越性在明显降低活性化合物的给药量，并且消除或大大减少副作用。
本发明进一步涉及含有以下药学活性化合物的市售包装：a)式Ⅰ的NCBE抑制剂和NHE抑制剂和/或其生理可接受盐；或b)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐与选自另一种心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的附加活性物质；和c)式Ⅰ的NCBE抑制剂、NHE抑制剂与选自另一种心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的附加活性物质。在各种情况中，包装中带有在治疗或预防上述病症、特别是治疗心血管疾病中同时、分别或顺序使用这些组合的活性化合物的说明书。
本发明的药物制剂可以通过例如将各个粉末状的成分集中混合而制备，或通过将各个成分溶解在适当溶剂如低级醇中且随后除去溶剂而制备。
在新的组合物和制剂中，NCBE抑制剂和NHE抑制剂或具有心血管活性的物质的重量比例适宜是1∶0.01至1∶100，优选1∶0.1至1∶10。
优选新的组合物和制剂总共含有0.5-99.5％(重量)，特别是4-99％(重量)的这些活性化合物。
当按照本发明应用于哺乳动物、优选人体中时，不同活性化合物成分的剂量例如是在0.001至100mg/kg的范围内变化。缩写表BCECF       2’,7’-双(2-羧基乙基)-5,6-羧基荧光素Bn         苄基CH2Cl2  二氯甲烷DCl        解吸附化学电离DIP        二异丙基醚DMA        二甲基乙酰胺DME        二甲氧基乙烷DMF        N,N-二甲基甲酰胺EE         乙酸乙酯(EtOAc)EI         电子碰撞eq         当量ES         电喷电离ESneg      电喷，阴离子化Et         乙基EtOH       乙醇FAB        快速原子轰击Fmoc       9-芴基甲氧基羰基HEP    正己烷HOAc   乙酸Me     甲基MeOH   甲醇mp     熔点MTB    甲基叔丁基醚NCBE   钠依赖性氯/碳酸氢盐交换剂NHE    钠/氢交换剂NMP    N-甲基吡咯烷酮室温   室温THF    四氢呋喃TMU    N,N,N’,N’-四甲基脲Tol    甲苯CNS    中枢神经系统
实施例：
由磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法
将起始原料磺酰胺溶于10mg/mmol的无水乙腈中，滴加3mol当量的K2CO3和1mol当量的BrCN在乙腈中的5N溶液，并且将该混合物加热回流，直至转化完全(典型的反应时间是10分钟至6小时)为止。随后将反应混合物在硅胶柱上层析，无需进一步处理。
实施例1：2-丁基-5-甲基硫烷基-3-[4-(3’-氰基氨基磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure A9980731400601
合成路线：a)3-溴-N-二甲基氨基亚甲基苯磺酰胺
该化合物通过在室温下，使20.3g 3-溴苯磺酰胺与57ml二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛在120ml DMF中反应3天制备。有水处理后，过滤出白色沉淀。在50℃的真空中干燥产物并且得到20.5g无色固体，熔点：122℃,MS(ES):291(M+H)+b)4-[3-(二甲基氨基亚甲基氨磺酰基)苄基]苯甲酸甲酯
该化合物通过在80℃下，使3.5g的3-溴-N-二甲基氨基亚甲基苯磺酰胺(1a)与3当量的4-溴甲基苯甲酸锌试剂在0.1当量的醋酸Pd(Ⅱ)、0.2当量三苄基膦和0.12当量碘化亚铜(Ⅰ)的存在下在200mlDMF中交叉偶联反应3小时。随后有水处理，真空中除去溶剂且将残余物在硅胶上层析：4.1g无色固体，熔点：36-37℃，MS(ES):361(M+H)+c)4-(3-氨磺酰基苄基)苄醇
0℃下，由3.0g的1b)通过用1.2g氢化锂铝在140ml THF中保持0.5小时且随后回流2小时来制备。有水处理，生成1.47g的无色固体，熔点：113-115℃。d)4-[3-(二甲基氨基亚甲基氨磺酰基)苄基]苄醇
由1.7g的1c)按照类似于1a)的反应制备，得到1.98g的无色结晶，熔点：92℃。
MS(ES):333(M+H)+e)2-丁基-5-甲基硫烷基-3-[4-(3-二甲基氨基亚甲基氨磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
通过就地制备[(由0.7g的1d)起始，0℃下与1当量甲烷磺酰氯在2当量三乙胺存在下于二氯甲烷中反应2小时，随后室温下搅拌1小时，随后蒸发溶剂]的4-[3-(二甲基氨基亚甲基磺酰基)苄基]苄基甲磺酸酯与2当量2-丁基-5-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(《医学药学杂志》(J.Med.Chem.)1995,38,2357)在6当量碳酸钾的存在下、与18ml DMF中60℃下亲核取代反应16小时。有水处理并且通过柱层析纯化，生成0.31g的无色油状物。MS(ES):557(M+H)+f)2-丁基-5-甲基硫烷基-3-[4-(3-氨磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
通过在1ml冰醋酸中用1ml的半浓缩的盐酸回流2小时来水解0.3g的1e)。加入水，进而干燥，得到0.27g无色树脂。MS(ES):502(M+H)+g)2-丁基-5-甲基硫烷基-3-[4-(3’-氰基氨基磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
按照一般方法氰化0.17g的1f)，生成0.1g无色固体(树脂)，熔点：62℃,MS(ES):527(M+H)+
实施例2:2-丁基-5-甲基硫烷基-3-[3-(3’-氰基氨基磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure A9980731400621
合成路线：a)3-[3-(二甲基氨基亚甲基氨磺酰基)苄基]苯甲酸甲酯
通过按照类似于1b)的方法、由3当量3-溴甲基苯甲酸甲酯起始，使3.1g的1a)交叉偶联：得到3.05g无色固体，熔点：95℃MS(ES):361(M+H)+b)3-(3-氨磺酰基苄基)苄醇
通过按照类似于1c)的方法用氢化锂铝还原2.97g的2a)，生成1.9g无色固体，熔点：94℃MS(ES):277(M+H)+c)3-[3-(二甲基氨基亚甲基氨磺酰基)苄基]苄醇
由1.39g 2b)起始，按照类似于1a)的方法反应，得到1.41g无色结晶，熔点：99-100℃,MS(ES):333(M+H)+d)2-丁基-5-甲基硫烷基-3-[3-(3-二甲基氨基亚甲基氨磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
通过类似于1e)的方法，令就地制备[(由0.28g的2c)]的3-(3-二甲基氨基亚甲基氨磺酰基)苄基]苄基甲磺酸酯亲核取代，生成0.15g无色树脂，MS(ES):557(M+H)+e)2-丁基-5-甲基硫烷基-3-[3-(3-氨磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
通过类似于1f)的方法水解0.15g的2d)，生成0.13g无色结晶，熔点：49℃,MS(ES):502(M+H)+f)2-丁基-5-甲基硫烷基-3-[3-(3’-氰基氨磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
通过一般方法氰化0.12g的2e)，生成0.07g无色固体(树脂)，熔点：172-174℃,MS(ES):527(M+H)+
实施例3：2-苯基-4-甲酰基-5-氯-3-[3-(3’-羟基氨基磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑
Figure A9980731400631
合成路线：a)2-苯基-4-甲酰基-5-氯-3-[3-(3-二甲基氨基亚甲基氨磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑
通过类似于1e)的方法，使就地制备[由0.58g的2c制备]的3-[3-二甲基氨基亚甲基氨磺酰基]苄基]苄基甲磺酰酯亲核取代，但采用0.72g 5-氯-4-甲酰基-2-苯基-3H-咪唑(《医学药学通讯》(Chem.Pharm.Bull.),1976,24(5)960)，得到0.19g无色油状物，MS(ES):521(M+H)+b)2-苯基-4-甲酰基-5-氯-3-[3-(3-氨磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑
按照类似于1f)的方法，通过水解0.17g的2a)，得到0.13g的无色结晶，熔点：83-85℃,MS(ES):466(M+H)+c)2-苯基-4-甲酰基-5-氯-3-[3-(3’-氰基氨基磺酰基苄基)苄基]-3H-咪唑
按照类似于一般方法，通过氰化0.13g的3b)，得到0.08g的无色结晶，熔点：75℃,MS(ES):491(M+H)+
实施例4：2-[4-(4-氯-5-甲酰基-2-苄基咪唑-1-剂甲基)苯磺酰基]-苯磺酰氨基氰a)2-对-甲苯基硫烷基苯磺酰胺
100℃下，将3.0g 2-氯苯磺酰胺、2.0g甲苯硫酚和6.5g K2CO3在30mlDMF中搅拌6小时，随后在120℃下13小时。将该反应混合物倾入200ml水中，用500ml EE提取。此后有机相用100ml的饱和Na2CO3溶液洗涤。用MgSO4干燥且真空除去溶剂。在硅胶上用DIP层析，生成1.4g的白色结晶，熔点：122-124℃Rf(DIP)=0.36    MS(ES):280(M+H)+b)N-二甲基氨基亚甲基-2-对-甲苯基硫烷基苯磺酰胺
室温下，将1.4g 2-对-甲苯基硫烷基苯磺酰胺在10ml二甲氧基甲基二甲基胺中搅拌2小时。此后将反应混合物倾入500ml水上，进而搅拌2小时，抽滤出产物并真空干燥。得到1.6g白色结晶，熔点：151℃Rf(MTB)=0.28    MS(DCl):335(M+H)+c)N-二甲基氨基亚甲基-2-(甲苯-4-磺酰基)苯磺酰胺
将1.5g N-二甲基氨基亚甲基-2-对-甲苯基硫烷基苯磺酰胺溶解在50ml二氯甲烷中，用2.6g间-氯过苯甲酸在0℃下处理。此后在室温下将该混合物搅拌3小时，进而用100ml饱和硫酸钠水溶液处理且在室温下进一步搅拌5分钟。用150ml二氯甲烷稀释，每次用50ml饱和碳酸钠水溶液洗涤2次。用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。得到1.5g白色结晶，熔点：178℃Rf(EE)=0.44    MS(ES):367(M+H)+d)2-(4-溴甲基苯磺酰基)-N-二甲基氨基亚甲基苯磺酰胺
将1.5g N-二甲基氨基亚甲基-2-(甲苯-4-磺酰基)苯磺酰胺、0.74g的NBS和20mg过氧化苯甲酰在15ml氯苯中回流2小时。令反应混合物冷却且用100ml甲苯稀释，各用20ml饱和硫酸钠水溶液洗涤1次，和用50ml饱和碳酸钠水溶液洗涤2次。用硫酸镁干燥且真空除去溶剂。得到1.6g无定形固体，其无需纯化可进一步反应。Rf(EE)=0.44    MS(ES):445(M+H)+e)2-[4-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)苯磺酰基]-N-二甲基氨基亚甲基苯磺酰胺
室温下，1.6g2-(4-溴甲基苯磺酰基)-N-二甲基氨基亚甲基苯磺酰胺、680mg 5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛和1.4g碳酸钾在15ml无水DMF中搅拌3天。随后将反应混合物用2200ml EE稀释且每次用50ml饱和碳酸钠水溶液洗涤3次。用硫酸镁干燥并真空中除去溶剂。在硅胶上用MTB层析，得到240mg无色油状物。Rf(MTB)=0.08    MS(ES):571(M+H)+f)2-[4-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)苯磺酰基]苯磺酰胺
令230mg 2-[4-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)苯磺酰基]-N-二甲基氨基亚甲基苯磺酰胺在3ml EtOH和3ml饱和盐酸水溶液中回流2小时。将反应混合物冷却并倾入10ml水上，过滤出产物。在硅胶上用MTB层析，得到151mg的无定形固体。Rf(MTB)=0.41    MS(ES):516(M+H)+g)2-[4-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)苯磺酰基]苯磺酰氨基氰
将145mg 2-[4-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)苯磺酰基]苯磺酰胺、117mg碳酸钾和56μl存在于乙腈中的5M BrCN溶液在2ml无水乙腈中回流90分钟。将反应混合物冷却，用EE/MeOH 10:1层析，得到90mg无定形固体。Rf(EE/MeOH 10:1)=0.27    MS(ES):541(M+H)+药理学数据：对人体内皮细胞中Na+-依赖性Cl-/HCO3交换剂(NCBE)的抑制作用
由培养瓶中借助于胰蛋白酶/EDTA缓冲液(0.05/0.02％，存在于类似于缓冲液中)分离出人体内皮细胞(ECV-304)，离心(100g,5分钟)后，加入缓冲的盐溶液(mmol/1:115NaCl,20NH4Cl,5KCl,1CaCl2,1MgSO4,20N-(2-羟乙基)-哌嗪-N=2-乙烷磺酸(HEPES)，5葡萄糖和1g/l牛血清白蛋白；pH7.4)。这种细胞悬浮液在37℃下用5μMBCECF-乙酰氧基甲酯培养20分钟，随后洗涤细胞并悬浮在无钠和无碳酸氢盐的缓冲液(mmol/1:5 HEPES,133.8氯化胆碱，4.7Kcl,1.25MgCl2,0.97 K2HPO4,0.23KH2PO4,5葡萄糖；pH7.4)中。
为了随后在FLIPR(荧光显影平板读数器)中测量荧光，在各种情况中，将100μl含有20,000个细胞的这种细胞悬浮液用移液管加入到96孔微量平板的各个孔内，将该微量平板离心(100g,5分钟)。在FLIPR中，随后将100μl缓冲液在各个情况中由另外的制备微量平板中取出，且用移液管加入96孔测量平板的各孔中。在这种情况中，为了100％对照，即通过NCBE恢复细胞内的pH(pHi)，可以采用含有碳酸氢盐和钠的缓冲液(mmol/1:5 HEPES,93.8NaCl,40NaHCO3,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖：pH7.4)，其中含有50μM HOE 642。为了0％对照，即没有任何pHi恢复，可以采用加入了50μM HOE 642的无碳酸氢盐、含钠缓冲液(mmol/l:5HEPES,133.8NaCl,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖：pH7.4)。以不同浓度的含钠-和碳酸氢钠-溶液加入本发明的式(Ⅰ)化合物。
在将缓冲液加入到位于平板内的含染料酸化细胞后，测量平板中各孔中的荧光强度的增强，荧光强度的增强与pHi的提高相对应。35℃下在2分钟的时间内测量这种情况中的动力学。
对于不同浓度的本发明化合物，荧光强度的增强时间与对照物有关，且由此测定出该物质的抑制作用。结果在10μM的抑制浓度下NCBE的残余活性
    实施例  残余活性％
    1     11.1
    2     35.2
    3     24.3

Claims (13)

1．式(Ⅰ)的化合物及其生理可接受的盐
Figure A9980731400021
其中所示符号具有下列含义：X是：
Figure A9980731400022
R(1)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；或-CaH2a-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(19)R(20)的基团取代；
R(19)和R(20)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
a是0、1或2；
或
R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-CbH2b-杂芳基，其中该杂芳基是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羟基或NR(21)R(22)的基团取代；
R(21)和R(22)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
b是0、1或2；
或
R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CcH2c-环烷基；
c是0、1或2；
R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(23)、CO-R(24)或O-R(25)；
R(23)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(24)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，OR(26)或苯基；
其中该苯基是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(27)R(28)的1-3个取代基取代；
R(27)和R(28)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(26)是氢或具有l、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(25)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，或苯基；
其中苯基是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(29)R(30)的基团取代；
R(29)和R(30)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或
R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未经取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)的基团取代；
R(31)和R(32)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；或是
-CdH2d-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(33)R(34)的基团取代；
R(33)和R(34)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
d是0、1或2；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-CeH2e-杂芳基，其中该杂芳基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(35)R(36)的基团取代；
R(35)和R(36)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
e是0、1或2；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是-SOf-R(37)；
R(37)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，
具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，或
-CgH2g-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(38)R(39)的基团取代；
R(38)和R(39)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
f是0、1或2；
g是0、1或2；
R(4)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7个碳原子的-CiH2i-环烷基或-CiH2i-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的基团取代，所述基团选自具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，F,Cl,Br,I,CF3,SOjR(48),OR(49),NR(50)R(51),-CN,-NO2或CO-R(52)；
i是0、1或2；
R(48)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(53)R(54)；
R(53)和R(54)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
j是0、1或2；
R(49)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(50)和R(51)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(52)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或OR(55)；
R(55)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
或
R(4)和R(6)与它们所连接的碳原子一起成为具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或芴基；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)彼此独立地是氢、F、CF3、O-R(56)，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，-CkH2k-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(57)R(58)的基团取代；
R(57)和R(58)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
k是0、1或2；
R(56)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(59)R(60)的基团取代；
R(59)和R(60)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或
R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羟基或NR(61)R(62)的基团取代；
R(61)和R(62)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或
R(5)和R(7)一起在带有基团R(6)和R(8)的碳原子之间形成第二个键，其中R(4)、R(6)和R(8)定义如上；
R(9)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基，或-ClH2l-ll-A；
ll是0或2；和
l是0、1、2、3或4；
其中当ll等于2时，l是不等于0或1；
R(10)是氢；
具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；或
具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基；
-CmH2m-mm-B，
mm是0或2；和
m是0、1、2、3或4；
其中当mm等于2时，m不等于0或1；
R(11)和R(12)彼此独立地是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
Z是羰基或磺酰基；
A和B彼此独立地是
1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的芳基，优选苯基、1-萘基或2-萘基；
2．如1．定义的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、SOnR(63)、OR(64)、NR(65)R(66)、-CN、-NO2或CO-R(67)的基团取代；
3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基；
4．定义如3.的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羟基或NR(68)R(69)的基团取代；
5．具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
6．O-R(70)；或
7．O-R(71)；
n是0、1或2；
R(70)和R(71)彼此独立地是
1．氢；
2．具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
3．-GoH2o-oo-苯基，
oo是0或2；和
o是0、1、2、3或4；
其中当oo等于2时，o不等于0或1；
4．定义如3.的基团，该苯基部分被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、SOpR(72)、OR(73)、NR(74)R(75)、-CN、-NO2或CO-R(76)的基团取代；或
5．具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基；
R(63)和R(72)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(77)R(78)；
R(67)和R(76)彼此独立地是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或OR(89)；
R(89)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(64)、R(65)、R(66)、R(68)、R(69)、R(73)、R(74)、R(75)、R(77)和R(78)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
p彼此独立地是0、1或2；
R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；
q彼此独立地是0、1或2；
R(79)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(82)R(83)的基团取代；
R(82)和R(83)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(80)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或OR(84)；
R(84)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(81)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(82)R(83)的基团取代；
Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；
R(16)是氢或-OR(85)；
R(85)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或COR(86)；
R(86)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
R(17)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(18)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，CO-R(87)或SO2R(88)；
R(87)和R(88)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基或苯基，该基团是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代。
2．式(Ⅰ)的化合物及其生理可接受的盐，其中：
X是
R(1)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
a是0或1；
或
R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
或
R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CcH2c-环烷基；
C是0或1；
R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(23)、CO-R(24)或O-R(25)；
R(23)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(24)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(26)或
苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、
Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
R(26)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
或
R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未经取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；或-CdH2d-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
d是0或1；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其中该杂芳基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是-SOf-R(37)；
R(37)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，或-CgH2g-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
f是0、1或2；
g是0或1；
R(4)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7个碳原子的-CiH2i-环烷基或-CiH2i-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的基团取代，所述基团选自具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、SOjR(48)、OR(49)、NR(50)R(51)、-CN或CO-R(52)；
i是0、1或2；
R(48)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(53)R(54)；
R(53)和R(54)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
j是0或2；
R(49)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(50)和R(51)彼此独立地是氢、甲基或乙基；
R(52)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(55)；
R(55)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或
R(4)和R(6)与它们所连接的碳原子一起成为具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或芴基；
R(5)、R(6)、R(7)和R(8)彼此独立地是氢、F、CF3、O-R(56)，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，-CkH2k-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
k是0或1；
R(56)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；或
或
R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
或
R(5)和R(7)一起在带有基团R(6)和R(8)的碳原子之间形成第二个键，其中R(4)、R(6)和R(8)定义如上；
R(9)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有2、3或4个碳原子的烯基，或-ClH2l-ll-A；
ll是0或2；和
l是0、1、2或3；
其中当ll等于2时，l是不等于0或1；
R(10)是氢；
具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或
具有2、3或4个碳原子的烯基；
-CmH2m-mm-B，
mm是0或2；和
m是0、1、2或3；
其中当mm等于2时，m不等于0或1；
R(11)和R(12)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
Z是羰基或磺酰基；
A和B彼此独立地是
1．苯基；
2．如1定义的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、SOnR(63)、OR(64)、-CN或CO-R(67)的取代基取代；
3．1-萘基或2-萘基；
4．定义如3的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基；
6．定义如5.的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
7．具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
8．O-R(70)；或
7．O-R(71)；
n是0、1或2；
R(70)和R(71)彼此独立地是
1．氢；
2．具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
3．-CoH2o-oo-苯基，
oo是0或2；和
o是0、1、2或3；
其中当oo等于2时，o不等于0或1；
4．定义如3.的基团，其中该苯基部分被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、SOpR(72)、OR(73)、-CN、-NO2或CO-R(76)的基团取代；或
5．具有2、3或4个碳原子的烯基；
R(63)和R(72)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或NR(77)R(78)；
R(67)和R(76)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、2、3或4个碳原子的O-烷基；
R(64)和R(73)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
p彼此独立地是0、1或2；
R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、-CN、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；
q彼此独立地是0、1或2；
R(79)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
R(80)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(84)；
R(84)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(81)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；
R(16)是氢或-OR(85)；
R(85)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或COR(86)；
R(86)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
R(17)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(18)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，COR(87)或SO2R(88)；
R(87)和R(88)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基或苯基，该基团是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或甲氧基的基团取代。
3．权利要求1和/或2所述的式(Ⅰ)化合物及其生理可接受的盐，其中：
X是：
Figure A9980731400141
R(1)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
或
R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
或
R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-CN、-NO2、CO-R(24)或O-R(25)；
R(24)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(26)或
苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的
基团取代；
R(26)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，其中是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是-SOf-R(37)；
R(37)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
f是0或2；
R(4)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CiH2i-苯基，
i是0或1；
或
R(4)和R(6)与它们所连接的碳原子一起成为具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或芴基；
R(5)和R(7)彼此独立地是氢或氟；或一起在带有基团R(6)和R(8)的碳原子之间形成第二个键；
R(6)和R(8)彼此独立地是氢，F,CF3,O-R(56),具有1、2、3或4个碳原子的烷基，-CkH2k-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
k是0或1；
R(56)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
或
R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
R(9)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
具有2、3或4个碳原子的烯基；或
-ClH2l-ll-A；
ll是0或2；和
l是0、1、2或3；
其中当ll等于2时，l是不等于0或1；
R(10)是氢；
具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或
具有2、3或4个碳原子的烯基；
-CmH2m-mm-B，
mm是0或2；和
m是0、1、2或3；
其中当mm等于2时，m不等于0或1；
R(11)和R(12)彼此独立地是氢或甲基；
Z是羰基或磺酰基；
A和B彼此独立地是
1．苯基；
2．如1．定义的基团，该基团被1、2或3个相同或不同的选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、SO2R(63)、OR(64)、-CN或CO-R(67)的基团取代；
3．1-萘基或2-萘基；
4．定义如3.的基团，该基团被选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基；
6．定义如5.的基团，该基团被一个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羟基的基团取代；
7．具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
R(63)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(67)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、2、3、或4个碳原子的O-烷基；
R(64)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F、Cl、CF3、-CN、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；
q彼此独立地是0或2；
R(79)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
R(80)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(84)；
R(84)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(81)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羟基的基团取代；
Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；
R(16)是氢或-OR(85)；
R(85)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或COR(86)；
R(86)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或
    被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
R(17)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(18)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，COR(87)或SO2R(88)；
R(87),R(88)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或苯基，该基团是未取代或被选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或甲氧基的基团取代。
4．如权利要求1-3的一个或多个权利要求所述的式(Ⅰ)的化合物及其生理可接受的盐，其中：
X是：
Figure A9980731400181
R(1)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
或
R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
或
R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(24)或O-R(25)；
R(24)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(26)或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
R(26)是氢、甲基或乙基；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
或
R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，或苯基，其中是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是-SOf-R(37)；
R(37)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
f是0或2；
R(4)是甲基、乙基、1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，
R(4)和R(6)与它们所连接的碳原子一起成为具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或芴基；
R(5)和R(7)彼此独立地是氢；或一起在带有基团R(6)和R(8)的碳原子之间形成第二个键；
R(6)和R(8)彼此独立地是氢，CF3,O-R(56)，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其中该苯基是未取代或被1个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
R(56)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或
或
R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
R(9)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
具有2、3或4个碳原子的烯基；或
-ClH2l-ll-A；
ll是0或2；和
l是0、1、2或3；
其中当ll等于2时，l是不等于0或1；
R(10)是氢；
具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或
具有2、3或4个碳原子的烯基；
-CmH2m-mm-B,
mm是0或2；和
m是0、1、2或3；
其中当mm等于2时，m不等于0或1；
R(11)和R(12)彼此独立地是氢或甲基；
Z是羰基或磺酰基；
A和B彼此独立地是
1．苯基；
2．如1定义的基团，该基团被选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F,Cl,CF3,SO2R(63),OR(64),-CN或CO-R(67)的基团取代；
3．1-萘基或2-萘基；
4．定义如3的基团，该基团被一个选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基，F,Cl,CF3,CH3或甲氧基的基团取代；
5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基；
6．定义如5的基团，该基团被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
7．具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
R(63)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(64)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(67)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、2、3、或4
个碳原子的O-烷基；
R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地是氢、甲基、F、Cl、CF3、-CN、SO2-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；
R(79)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
R(80)是氢、甲基或OR(84)；
R(84)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(81)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
Y是CR(16)R(17)、CO、S或SO2；
R(16)是氢或-OR(85)；
R(85)是氢、甲基或COR(86)；
R(86)是甲基、环戊基、环己基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
R(17)是氢或甲基。
5．如权利要求1-4的一个或多个权利要求中所述的式(Ⅰ)化合物及其生理可接受的盐，其中
X是：
Figure A9980731400211
R(1)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(24)或O-R(25)；
R(24)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(26)或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
R(26)是氢、甲基或乙基；
R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
或
R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，
或
R(2)和R(3)彼此独立地是苯基，其中是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
或
R(2)和R(3)彼此独立地是-SOf-R(37)；
R(37)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；
f是0或2；
R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地是氢、甲基、F、Cl、CF3、-CN、SO2-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；
R(79)和R(81)相互独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基团取代；
R(80)是氢，甲基或OR(84)；
R(84)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
Y是亚甲基。
6．用作药物的权利要求1-5的一个或多个权利要求中所述的式(Ⅰ)化合物和/或生理可接受盐。
7．一种药物制剂，其中含有有效量的如权利要求1-5的一个或多个权利要求中所述的式(Ⅰ)化合物和/或其生理可接受的盐。
8．一种如权利要求7所述的药物制剂，其还含有有效量的NHE抑制剂和/或有效量的选自另一种心血管类活性化合物，和/或其生理可接受的盐。
9．用作钠依赖性碳酸盐/氯化物交换剂(NCBE)的抑制剂的、如权利要求1-5的一个或多个权利要求中所述的式(Ⅰ)化合物和/或生理可接受盐。
10．用于治疗和/或预防以下疾病的、如权利要求1-5的一个或多个权利要求中所述的式(Ⅰ)化合物和/或生理可接受盐：心肌梗塞，心绞痛，局部缺血病症引起的疾病，损伤性呼吸传动，心脏局部缺血病症，外周和中枢神经系统和休克的局部缺血病症，外周器官和肢体的局部缺血病症，其中细胞增殖是原发性或继发性诱因的疾病，或应用于治疗休克状态，或应用于外科手术和器官移植或应用于为防腐和保藏外科手术干预的移植物。
11．用于治疗和/或预防癌症的如权利要求1-5的一个或多个权利要求中所述的式(Ⅰ)化合物和/或生理可接受盐。
12．用于治疗和/或预防以下疾病的、如权利要求7和/或8所述的药物制剂：心肌梗塞，心绞痛，局部缺血病症引起的疾病，损伤性呼吸传动，心脏局部缺血病症，外周和中枢神经系统和休克的局部缺血病症，外周器官和肢体的局部缺血病症，其中细胞增殖是原发性或继发性诱因的疾病，或应用于治疗休克状态，或应用于外科手术和器官移植或应用于为防腐和保藏外科手术干预的移植物。
13．用于治疗和/或预防癌症的如权利要求7和/或8所述的药物制剂。
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