KR20080046676A - 기억력 유지를 향상시키기 위한 Ｎａ+/Ｈ+ 교환기,서브타입 5(ＮＨＥ5) 억제제의 용도 - Google Patents

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하인츠-베너 클레만
한스-요헨 랑
우베 하인엘트
아르민 호프마이스터
홀거 가울
울리히 헨드리히 슈로더
클라우스 레만
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 신경퇴행성 장애, 기억 손상 및 치매 질환 치료용 약제, 및 기억력 향상용 약제를 제조하기 위한 Na+/H+ 교환기, 서브타입　5(NHE5) 억제제의 용도에 관한 것이다.
신경퇴행성 장애, 기억 손상, 치매, 기억력 향상용, Na+/H+ 교환기, 서브타입　5(NHE5) 억제제.

Description

기억력 유지를 향상시키기 위한 Ｎａ+/Ｈ+ 교환기, 서브타입 5(ＮＨＥ5) 억제제의 용도{Use of inhibitors of the NA+/H+ exchanger, subtype 5(NHE5), to improve memory retention}
본 발명은 신경퇴행성 장애, 기억 손상 및 치매 질환 치료용 약제, 및 기억력 향상용 약제를 제조하기 위한, Na+/H+ 교환기, 서브타입　5(NHE5) 억제제의 용도에 관한 것이다.
치매란 용어는 지적 능력의 감퇴를 나타낸다. 특히 기억력 및 사고력의 감퇴를 의미하는 것으로 이해된다. 노인성 치매는 고령자의 점진적인 습득 지식 감퇴를 나타내는 것으로, 중추 신경계에서 구조적 및/또는 대사성 이상에 기인한다. 65세 이상의 인구 중 약 7%가 다양한 중증도의 치매를 앓고 있다. 치매의 원인은 다양한데, 50% 정도 차지하는 알츠하이머 질환이 가장 일반적인 형태이고, 이어서 혈관성 치매, 예를 들면, 다발성 뇌경색 치매, 및 이들 두 가지 형태의 조합이 존재한다. 훨씬 드문 원인은 타우 돌연변이(tau mutations), 프리온 질환(prion diseases), 폴리글루타민 확장 질환, 예를 들면, 헌팅톤 무도병 및 척수소뇌성 실조증, 및 파킨슨증이다. 이외에, 감염(예: HIV), 뇌 손상, 뇌 종양 또는 중독(예: 알콜)에 따르고/따르거나 이와 관련된 속발성 치매(secondary dementias)도 공지되어 있다.
기억력 강화의 개념은, 시간 경과에 따라 새로운 정보를 안정화시켜 새로운 정보에 의한 방해 및 뇌의 기능장애에 덜 민감하게 되는 능력을 기본으로 한다. 장기 강화(LTP)의 우세한 세포 모델을 사용하여 기억력 형성 및 강화의 필수 측면 및 기전을 조사할 수 있다(참조:Neuroscientist. 9: 463-474. 2003; Brain Res Brain Res Rev. 45: 30-37, 2004; Physiol Rev. 84: 87-136, 2004).
정보가 저장되고 진행되는 뇌의 가장 중요한 영역 중의 하나는 해마 형성체이다. 해마에서 전기 자극[강직 자극(tetanization)]의 특정 패턴은 현재 '장기 강화' 또는'LTP'로도 불리며, 이후 시험관내 및 생체내 둘 다에서 각종 포유동물의 뇌의 다른 영역에서 확인되는 시냅스 효율을 변화시키는 것으로 오랫동안 공지되어 왔다[참조: Bliss and Lomo, J　Physiol. 232: 331-356, 1973]. LTP는 현재 학습과 기억력의 기본이 되는 신경 기전의 중요한 요소로서 간주된다. 또한 약한 LTP는 단기 기억력과 관련되고, 강한 LTP는 장기 기억력과 관련된다고 공지되어 있다[참조: J　Neurosci. 20: 7631-7639, 2000; Proc Natl Acad Sci U S A. 97: 8116-8121, 2000].
해마는 일시적, 공간 및 서술 학습 및 기억 과정에서 중요한 역할을 하며, 공간 지각력과 공간 구조의 기억에 필요적이며 자율 및 강제적 기능을 조절하는데 중요한 역할을 한다[참조: McEwen 1999, Stress and hippocampal plasticity, Annual Review of Neuroscience 22: 105-122]. 사람 치매 질환에서, 해마가 관련된 학습 및 기억 과정의 손상이 일반적이다. 기타 포유동물에 대한 동물 실험도 유사한 결과를 나타내었다.
따라서, 늙은 마우스는 어린 마우스에 비해 공간 기억력과　LTP가 저하되고 LTP를 감소시키는 물질은 동시에 기억력 저하를 감소시킬 수 있음을 나타낼 수 있다[참조: Bach et al. 1999, Age-related defects in spatial memory are correlated with defects in the late phase of hippocampal long-term potentiaion in vivo and are attenuated by drugs that enhance the cAMP signaling pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 27; 96:5280-5; Fujii & Sumikawa 2001, Acute and chronic nicotine exposure reverse age-related declines in the induction of long-term potentiation in the rat hippocampus. Brain Res. 894:347-53, Clayton et al. 2002, A hippocampal NR2B deficit can mimic age-related changes in long-term potentiation and spatial learning in the Fischer 344 rat. J Neurosci.22:3628-37].
유전자전이 동물에 대한 생체내 및 시험관내에서, 그리고 LTP에 불리한 영향을 미치거나 이의 유지를 방해하는 β-아밀로이드 펩티드의 투여에 의해 나타낼 수 있다[참조: Ye & Qiao 1999, Suppressive action produced by beta-amyloid peptide fragment 31-35 on long-term potentiaion in rat hippocampus is N-methyl-D-aspartate receptor-independent: it's offset by (-)huperzine A. Neurosci Lett. 275:187-90. Rowan et al 2003, Synaptic plasticity in animal models of early Alzheimer's disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 358: 821-8, Gureviciene et al. 2004, Normal induction but accelerated decay of LTP in APP + PS1 transgenic mice. Neurobiol Dis15: 188-95]. 사람 알츠하이머 치료 에 사용된 것과 같은 롤리프람 및 콜리스테라제 억제제에 의해 LTP 및 기억 기능의 손상을 억제할 수 있다[참조: Gong et al. 2004, Persistent improvement in synaptic and cognitive functions in an Alzheimer mouse model after rolipram treatment. J Clin Invest. 114:1624-34]
따라서, LTP를 개선시키는 물질이 인지 장애 및 치매와 관련된 장애에 유리한 영향을 미칠 수도 있을 것으로 예상된다.
놀랍게도, 세포 NHE5의 억제제가 LTP를 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 치매 질환, 예를 들면, 알츠하이머 및 알츠하이머 유사 형태의 치매에서, 억제제의 기억력-개선 효과가 기대된다. NHE5 억제제의 사용은 이들 질환에 대해 지금까지 사용된 활성 성분, 예를 들면, 아세틸콜린스테아라제 억제제보다 이점을 갖는데, NHE5가 뉴런에서만 발현되고 따라서 뇌-특이적이기 때문에 전신 효과는 경미하거나 효과가 없을 것으로 예상된다[참조: Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 281: C1146-C1157, 2001].
따라서, NHE5 억제제는 신경퇴행성 장애, 기억 손상 및 치매 질환, 예를 들면, 노인성 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 예를 들면, 다발성 뇌경색 치매, 알츠하이머와 뇌혈관 장애와의 조합, 타우 돌연변이, 프리온 질환, 폴리글루타민 확장 장애, 예를 들면, 헌팅톤 무도병 및 척수소뇌성 실조증, 및 파킨슨증을 치료하고, 기억력을 향상시키는 데 적합하다. NHE5 억제제는 또한 감염(예: HIV), 뇌 손상, 뇌 종양 또는 중독(예: 알콜)에 따르고/따르거나 이와 관련된 속발성 치매를 치료하는데 적합하다.
화학식 I의 NHE5 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 트리플루오로아세테이트가 신경퇴행성 장애, 기억 손상 및 치매 질환을 치료하고, 기억력을 향상시키는 데 특히 적합하다:
Figure 112008020364568-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, NO2 또는 R11-(CmH2m)-An-[여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, n은 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1(여기서, p는 1, 2 또는 3이다)이며, A는 산소, NH, N(CH3) 또는 S(O)q(여기서, q는 0, 1 또는 2이다)이다]이고,
R5는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이며,
R6은 수소, OH, F, CF3, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CO2R12(여기서, R12는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), NR13R14[여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R13과 R14는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 하나의 CH2 그룹이 NR15(여기서, R15는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), S 또는 산소로 대체될 수 있는 4 내지 7원 환을 형성한다] 또는 R16-(CmmH2mm)-Enn-[여기서, mm은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, nn은 0 또는 1이고, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1(여기서, pp는 1, 2 또는 3이다)이며, E는 산소 또는 S(O)qq(여기서, qq는 0, 1 또는 2이다)이다]이다.
하나의 양태에서,
R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN 또는 R11-(CmH2m)-An-[여기서, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, A는 산소, NCH3 또는 S(O)q(여기서, q는 0, 1 또는 2이다)이다]이고,
R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CN, CO2R12(여기서, R12는 수소, 메틸 또는 에틸이다), NR13R14[여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, 탄소 수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R13과 R14는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 하나의 CH2 그룹이 NR15(여기서, R15는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), S 또는 산소로 대체될 수 있는 5 내지 7원 환을 형성한다] 또는 R16-(CmmH2mm)-Enn-[여기서, mm은 0, 1 또는 2이고, nn은 0 또는 1이며, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1(여기서, pp는 1 또는 2이다)이고, E는 산소 또는 S(O)qq(여기서, qq는 0, 1 또는 2이다)이다]인 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
R1 및 R3이 수소이고,
R2 및 R4가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이며,
R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
R6이 수소 또는 메틸이며,
R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 트리플루오로아세테이트가 특히 바람직하다.
N-디아미노메틸렌-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 트리플루오로아세테이트가 특히 바람직하다.
하나의 양태에서, 라디칼 R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN 또는 R11-(CmH2m)-An-[여기서, m 및 n은 서로 독립적으로 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, A는 산소, NCH3 또는 S(O)q(여기서, q는 0, 1 또는 2이다)]인 화학식 I의 화합물이 바람직하고; R1 및 R3이 수소이고, R2 및 R4가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2, 예를 들면, Cl인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 하나의 양태에서, R2 및 R4가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필, 예를 들면, 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R6이 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, 라디칼 R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CN, CO2R12(여기서, R12는 수소, 메틸 또는 에틸이다), NR13R14[여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R13과 R14는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 하나의 CH2　그룹이 NR15(여기서, R15는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), S 또는 산소로 대체될 수 있는 5 내지 7원 환을 형성한다] 또는 R16-(CmmH2mm)-Enn-[여기서, mm은 0, 1 또는 2이고, nn은 0 또는 1이며, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1(여기서, pp는 1 또는 2이다)이고, E는 산소 또는 S(O)qq(여기서, qq는 0, 1 또는 2이다)인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R7 및 R8이 수소인 화 학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유한다면, 이들은 서로 독립적으로 S 배열과 R 배열을 둘 다 가질 수 있다. 당해 화합물은 광학 이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들을 모든 비로 갖는 혼합물 형태일 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 토토머 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유도체, 예를 들면, 용매화물, 예를 들면, 수화물 및 알콜 부가물, 에스테르, 프로드럭 및 화학식 I의 화합물의 기타 생리학적으로 허용되는 유도체, 및 화학식 I의 화합물의 활성 대사물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 결정 변형체를 포함한다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 이들이 치환체를 갖거나, 예를 들면, 플루오로알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼에서 기타 라디칼의 치환체일 경우 적용된다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필(= 1-메틸에틸), n-부틸, 이소부틸(= 2-메틸프로필), 2급-부틸(=　1-메틸프로필), 3급-부틸(= 1,1-디메틸에틸), n-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 네오펜틸 및 헥실이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸이다. 알킬 라디칼에서 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개 또는 14개의 수소원자가 불소원자로 대체될 수 있다. 이러한 플루오로알킬 라디칼의 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로이소프로필이다. 치환된 알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
알킬렌 라디칼, 예를 들면, CmH2m, CmmH2mm 또는 CrH2r은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 이들이 치환체를 갖거나, 예를 들면, 플루오로알킬렌 라디칼, 예를 들면, CpF2p 및 CppF2pp에서 기타 라디칼의 치환체일 경우 적용된다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸메틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-프로필메틸렌, 1-에틸-1-메틸메틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 1-에틸에틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 1-부틸메틸렌, 1-프로필에틸렌, 1-메틸-2-에틸에틸렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 헥실렌 및 1-메틸펜틸렌이다. 알킬렌 라디칼에서 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 수소원자가 불소원자로 대체될 수 있다. 치환된 알킬렌 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 알킬렌 라디칼에서 하나 이상의 CH2 그룹은 산소, S, NH, N-알킬 또는 N-사이클로알킬로 대체될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 사이클로알킬 라디칼에서 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 수소원자가 불소원자로 대체될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 알킬사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬, 예를 들면, 메틸사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸과 같은 분지형일 수도 있다.
NR13R14(여기서, R13과 R14는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 하나 의 CH2　그룹이 NR15, S 또는 산소로 대체될 수 있는 4 내지 7원 환을 형성한다)로부터 유도된 환의 예는 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 N-메틸피페라진이다.
성분으로서 변화가 한번 이상 발생할 경우, 변화의 정의는 각각의 경우에 대해 서로 독립적이다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹, 또는 하나 이상의 염기성 헤테로사이클을 포함하는 경우, 상응하는 생리학적으로 또는 독물학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 사용가능한 염도 본 발명에 속한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 산성 그룹에서 탈양성자화될 수 있으며, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨염으로서, 또는 암모늄 염, 예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산을 갖는 염으로서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 항상 하나 이상의 염기성 그룹을 포함하기 때문에, 이들은, 예를 들면, 하기 산을 갖는 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 형태로 제조될 수도 있다: 무기산, 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산. 이와 관련된 적합한 산 부가염은 모든 약리학적으로 허용되는 산의 염, 예를 들면, 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 아디페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세롤포스페이트, 말레에이트 및 파모에이트(이 그룹은 또한 생리학적으로 허용되는 음이온에 상응한다); 또한 트리플루오로아세테 이트이다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은, 숙련가에게 공지된 공정에 의해 화학식 VIII의 화합물을 클로로설폰화시킨 다음, 숙련가에게 공지된 공정에 의해 구아니딘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다[예를 들면, 문헌(참조: Synthetic Communications, 33(7), 1073; 2003)에 기재되어 있음].
Figure 112008020364568-PCT00002
클로로설폰화 후에 수득한 화학식 XII의 중간체는 분리시킬 필요는 없으나, 구아니딘과 추가로 직접 반응시킬 수 있다.
Figure 112008020364568-PCT00003
화학식 VIII의 출발 화합물을 다음과 같이 제조될 수 있다:
숙련가에게 공지된 공정에 의해, 화학식　VI의 화합물에서 카보닐 그룹을, 예를 들면, 붕수소화나트륨을 사용하여 환원시킨 다음, 생성된 화학식　VII의 알콜을 산- 또는 염기-촉매화 폐환시켜[참조: Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 513] 화학식　VIIIa의 테트라하이드로이소퀴놀린을 제조할 수 있다.
Figure 112008020364568-PCT00004
(여기서, R1 내지 R8은 상기 정의한 바와 같다)
R6이 수소가 아닌 화학식 I의 알킬-측쇄 화합물은, 공지된 방법에 의해 α위치에서 화학식　IX의 상응하는 디페닐아세트산 에스테르를 R6과 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식　XI의 상응하는 아미드가 픽테트-스펜글러-유사 반응( Pictet-Spengler-analogous reaction)에서 화학식　VIIIb의 바람직한 테트라하이드로이소퀴놀린(참조: Tetrahedron 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 340)으로 전환될 때까지, 화학식　X의 화합물을 표준 공정에 의해 전환시킬 수 있다.
Figure 112008020364568-PCT00005
(여기서, R1 내지 R8은 상기 정의한 바와 같고, LG는 알킬화를 위해 통상적인 이탈 그룹, 예를 들면, 브로마이드, 클로라이드, 토실레이트 또는 메실레이트이다).
상기 사용된 화학식　VI의 화합물은 바람직하게는 숙련가에게 공지된 방식으로 화학식 IV의 벤질아민, 및 화학식 V의 적합한 아미노-치환된 α-브로모아세토페논 화합물로부터 제조된다.
Figure 112008020364568-PCT00006
(여기서, R1 내지 R8은 상기 정의한 바와 같다)
화학식 V의 α-브로모아세토페논 화합물은 공지된 공정으로 브롬화에 의해 상응하는 아세토페논 전구체로부터 수득된다.
화학식　IV의 벤질아민 전구체는, 구입한 경우가 아니라면, 화학식　III의 상응하는 벤질 할라이드(예: 염화벤질 또는 브롬화벤질), 및 상응하는 아민 R5-NH2로부터 숙련가에게 공지된 표준 공정에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112008020364568-PCT00007
(여기서, R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같고, X는 F, Cl, Br 또는 I, 특히 Cl 또는 Br이다).
또는, 화학식 IV의 화합물은 숙련가에게 공지된 표준 공정에 의해 화학식 IIIa의 알데하이드의 환원성 아민화에 의해 수득할 수도 있다.
Figure 112008020364568-PCT00008
(여기서, R1 내지 R5는 상기 정의한 바와 같다)
화학식 III, IIIa 및 IX의 화합물, 및 R6-LG 및 R5-NH2는 구입할 수 있거나, 문헌에 기재되어 있는 공정 및 숙련가에게 공지된 공정에 의해 또는 이와 유사한 공정으로 제조할 수 있다.
후처리 및 경우에 따라, 생성물 및/또는 중간체의 정제는 통상적인 방법, 예를 들면, 추출, 크로마토그래피 또는 결정화 및 통상적인 건조에 의해 수행할 수 있다.
본 발명은 신경퇴행성 장애, 기억 손상 및 치매 질환, 예를 들면, 노인성 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 예를 들면, 다발성 뇌경색 치매, 알츠하이머와 뇌혈관 장애와의 조합, 타우 돌연변이, 프리온 질환, 폴리글루타민 확장 장애, 예를 들면, 헌팅톤 무도병 및 척수소뇌성 실조증, 및 파킨슨증을 치료하고, 기억력을 향상시키기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. NHE5 억제제는 또한 감염(예: HIV), 뇌 손상, 뇌 종양 또는 중독(예: 알콜)에 따르고/따르거나 이와 관련된 속발성 치매를 치료하는데도 적합하다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식　I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 사람 또는 가축용 약제 뿐만 아니라, 유효량의 화학식　I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 단독 또는 하나 이상의 기타 약리학적 활성 성분 또는 약제와의 배합물을 포함하는 사람 또는 가축용 약제에 관한 것이다.
화학식　I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제는, 예를 들면, 경구, 비경구, 근육내, 정맥내, 직장내, 비내, 흡입, 피하 또는 적합한 경피성 투여 형태로 투여될 수 있으며, 바람직한 투여는 질환의 특정 발현에 따른 다. 화학식 I의 화합물은 특히 가축 및 사람 약물 둘 다에서 단독으로 또는 약제학적 부형제와 함께 사용될 수도 있다. 약제는 화학식　I의 활성 성분 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 일반적으로 투여 단위당 0.01mg 내지 1g의 양으로 포함한다.
숙련가는 그의 전문 지식을 바탕으로 목적하는 약제 제형에 적합한 부형제에 친숙하다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기제, 정제 부형제 및 또 다른 활성 성분 담체 뿐만 아니라, 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향 교정제, 방부제, 가용화제 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구용 제형의 경우, 활성 화합물은 이러한 목적에 적합한 첨가제, 예를 들면, 담체, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상적인 방법을 사용하여 적합한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 피복정, 투-피스 캡슐(two-piece capsules), 수성, 알콜성 또는 오일성 용제로 전환된다. 사용될 수 있는 불활성 담체는, 예를 들면, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이 경우에, 건식 또는 습식 과립 둘 다로서 제조될 수 있다. 적합한 오일성 담체 또는 용매는, 예를 들면, 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면, 해바라기유 또는 생선 간유이다.
피하, 경피 또는 정맥내 투여의 경우, 활성 화합물은, 경우에 따라, 이에 통상적인 물질, 예를 들면, 가용화제, 유화제 또는 기타 부형제를 사용하여 용제, 현탁제 또는 에멀젼으로 제형화된다. 적합한 용매의 예는 물, 생리 식염수 또는 알콜, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 및 글루코스 등의 당 용액 또는 만니 톨 용액, 또는 언급된 다양한 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분무제 형태로 투여하는 데 적합한 약제 제형은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 특히 에탄올 또는 물 또는 당해 용매의 혼합물 중의 화학식 I의 활성 화합물의 용제, 현탁제 또는 에멀젼이다. 요구되는 경우, 당해 제형은 또한 계면활성제, 유화제 및 안정화제 등의 기타 약제학적 부형제 및 추진 가스를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 통상적으로 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 활성 화합물을 포함한다.
투여될 화학식 I의 활성 화합물의 투여량 및 투여 횟수는 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속 시간에 의존하고, 또한 추가로 치료될 질환의 특성 및 중증도에 의존하며, 치료될 포유동물의 성별, 연령, 체중 및 개인 민감성에 의존한다.
평균적으로, 체중 약 75kg 환자의 경우에 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은, 긴박한 상황에서, 예를 들면, 높은 고도에서 무호흡 상태 직후 더 많은 투여량이 요구될 수 있을지라도, 체중 1kg당 0.001mg 이상, 바람직하게는 0.1mg 이상 내지 30mg 이하, 바람직하게는 1mg 이하의 범위이다. 예를 들면, 집중 치료 병동에서 경색증 환자에게 특히 정맥내 투여로 1일 300mg/kg 이하의 투여량이 요구될 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여량을 1회 이상, 예를 들면, 4회 이하로 나눌 수 있다.
실험 기재 및 실시예
사용한 약어 리스트:
AMPA α-아미노-3-하이드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피오네이트에 의해 활성화될 수 있는 수용체-결합된 채널
CA 1 CA = 해마에서 암몬각, CA　영역　1
EA 에틸 아세테이트
EPSP 흥분성 시냅스후 전위
ES+ 전자 분무
HEP n-헵탄
Conc. NH3 포화 NH3 수용액
LTP 장기 강화
LTP1 초기 LTP(LTP의 상)
MeOH 메탄올
mp 융점
MS 질량 분광법
NMDA N-메틸-D-아스파르테이트에 의해 활성화될 수 있는 수용체-결합된 채널
RT 실온
STP 단기 강화(LTP의 상)
THF 테트라하이드로푸란
실시예　1:　N-디아미노메틸렌-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드, 디하이드로클로라이드
Figure 112008020364568-PCT00009
구아니딘 0.36g을 아르곤하에 무수 THF 30㎖에 현탁시키고, 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설포닐 클로라이드(WO 2003/048129) 0.40g을 첨가한다. 당해 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, THF를 증발시켰다. 물 10㎖를 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과 제거하였다. 물 10㎖로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이후, 고체를 EA 10㎖에 현탁시킨 다음, 디에틸 에테르 중의 HCl 포화 용액 10㎖를 첨가하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EA 10㎖에 현탁시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이후, 침전물을 여과 제거하고, 진공하에 건조시켰다. 0.45g을 수득하였다. 융점:　140℃(분해).
Rf(EA/HEP/CH2Cl2/MeOH/진한 NH3 = 10:5:5:5:1) = 0.30 MS(ES+):412
약리학적 데이타:
NHE5 시험 기재:
당해 시험에서, 산성화시킨 후 나트륨-양성자 교환기(NHE)의 상이한 서브타입을 안정적으로 발현하는 LAP1 세포의 세포내 pH(pHi)의 회복이 측정된다. NHE가 작동하는 경우 중탄산염 비함유 조건일지라도 이러한 회복은 고정적이다. 이를 위해, pH 민감성 형광 염료 BCECF[미국 오리곤주 유진 소재의 몰레큘러 프로브스(Molecular Probes), 전구체 BCECF-AM을 사용한다]를 사용하여 pHi를 측정한다.포를 먼저 BCECF(5μM BCECF-AM)로 NH4Cl 완충액(NH4Cl 완충액: 115mM 염화콜린, 20mM NH4Cl, 5mM KCl, 1mM CaCl2, 1mM MgSO4, 20mM Hepes, 5mM 글루코스, pH 7.4는 1M KOH를 사용하여 설정한다)에서 배양하였다. 세포내 산성화는 NH4Cl 완충액 중에서 배양된 세포를 NH4Cl 비함유 완충액(133.8mM 염화콜린, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM Na2HPO4, 0.23mM Na2HPO4, 5mM Hepes, 5mM 글루코스, pH 7.4는 1M KOH를 사용하여 설정한다)으로 세척함으로써 유도된다. 작업을 세척한 후에, 90㎕의 NH4Cl 비함유 완충액을 세포에 첨가하였다. pH 회복은 분석 장치[FLILR "형광식 영상 플레이트 판독기", 미국 캘리포니아주 써니베일 소재의 몰레큘러 디바이스(Molecular Devices)]에서 90㎕의 Na+-함유 완충액(133.8mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 10mM Hepes, 5mM 글루코스, pH 7.4는 1M NaOH를 사용하여 설정한다)을 첨가하여 시작하였다. BCECF 형광 성을 여기 파장 498nm 및 FLIPR 방출 필터 1(밴드 갭 510 내지570nm)에서 측정하였다. 이후의 형광 변화는 pH 회복율을 측정하여 NHE5의 경우 2분 동안 기록하였다. 시험된 물질의 NHE-억제 효능을 계산하기 위해, 완전히 pH가 회복되거나 pH가 전혀 회복되지 않는 완충액에서 세포를 먼저 시험하였다. 완전한 pH 회복(100%)을 위해, 세포를 Na+-함유 완충액(상기 참조) 및 0% 값을 측정하기 위해 Na+ 비함유 완충액(상기 참조)에서 배양하였다. 시험 물질을 Na+ 함유 완충액에서 적용하였다. 각각의 시험된 물질의 농도에서 세포내 pH의 회복을 최대 회복율(%)로서 나타낸다. 프로그램 XLFit(idbs, Surrey, UK)을 사용하여 각각의 NHE 서브타입에 대한 특정 물질의 IC50 값을 pH 회복율(%)로부터 계산한다.
NHE51C50[μM]
실시예 1 0.37
시험 기재: 해마 절편에서의 장기 실험(시험관내)
실험적 고찰
CA　1 영역에서의 LTP는 시험관내에서 최고로 확인된 LTP이다. 이러한 영역의 층화 및 입력 구조는 시험관내에서 수시간에 걸쳐 전위계 측정을 허용한다. NHE 연구에서, 세타 리듬을 기본으로 하고 3시간 내에 초기 값으로 회복되는 초기 LTP를 유발하는 약한 강직이 사용되었다[참조: Journal of Neuroscience, 18(16), 6071(1998); Eur J Pharmacol. 502: 99-104, 2004]. 최근에, 증가된 수의 세타 돌발 트레인(theta burst trains)은 크기 및 지속성이 증가하는 LTP를 야기함이 확인 되었다[참조: J Neurophysiol. 88:249-255, 2002], 즉 단일의 약한 자극은 LTP의 최대로 성취가능한 포화된 타입이 아닌 불포화된 LTP를 야기한다. 이러한LTP의 크기[참조: Behnisch, Reymann et al., Neurosci. Lett. 1998, 253(2): 91-94] 및 지속성[참조: Neuropeptides 26: 421-427, 1994] 둘 다는 물질에 의해 개선되거나 불리한 영향을 받을 수 있다. 우리 연구에 의해 발생된 초기 LTP도 불포화되어 있다. 따라서, 초기 LTP에서 물질-유도성 개선 또는 악화를 확인할 수 있다. 조사된 초기 LTP는 약 30분 동안 지속되는 것으로 공지된 STP 성분[참조: 335: 820-824, 1988]과 LTP 유발 후에 처음 1 내지 2시간 동안 일반적으로 지속되는 LTP　1 성분[참조: Learn Mem. 3: 1-24, 1996]으로 이루어진다.
강직 전의 초기 값에 대한 짧은(30-60분) 기록은, 조사될 물질이 조사될 정상의 비자극 시냅스 전달에 초기에 영향을 미치는 것이 가능하도록 한다. 중요한 흥분성 시냅스들이 글루타메이트성이기 때문에[참조: J Clin Neurophysiol. 9: 252-263, 1992], 즉 단일시냅스 장(monosynaptic field) EPSP가 매우 실질적으로 AMPA에 의해 그리고 단지 상당히 작은 정도로 NMDA 수용체에 의해 결정되기 때문에, 따라서 글루타메이트성 전달에 대한 영향이 동시에 직접적으로 시험된다.
방법: 해마 절편에서의 장기 실험(시험관내)
동물의 유형:
나이: 7-8주
종: 비스타(Wistar)(Shoe Wist, Shoe)
성별: 수컷
사육자: 할란 뷩켈만 게엠베하(Harlan Winkelmann GmbH), 인공광(6-18.00시간) 및 일주기 리듬
준비:
기절: 철 막대로 목 뒤쪽으로 주입
희생: 참수
뇌의 노출: 두개골의 시상 봉합을 따라 절단하는 복부에 대해 등에 의해 개방된 두개골
해마의 노출: 뇌는 대뇌 반구 사이로 절개하고, 우뇌 반구로부터 시작하여 무딘 도구를 사용하여 해마를 제거하였다.
절편 준비: 노출된 해마를 습윤 여과지를 사용하여 냉각 블록으로 옮긴 다음, 과량의 습기를 또 다른 여과지를 사용하여 제거하였다. 이러한 방식으로 냉각 블록에 고정시킨 이러한 해마를 초퍼에 올려 놓고, 해마가 절단 블레이드에 대해 적합한 각도가 될 때까지 수평으로 회전시켰다.
절단 각: 해마의 얇은 층 구조를 유지하기 위해, 해마를 절단 블레이드(초퍼)에 대해 약 70°각도에서 절단할 필요가 있다.
절편: 해마를 400㎛ 간격으로 얇게 잘라 내었다. 절편을 매우 부드러운 완전히 젖은 브러쉬(담비 모)를 사용하여 블레이드를 제거하고, 95% O2/5% CO2로 채운 냉각된 영양액으로 채운 유리 용기로 옮겼다. 총 준비 지속 기간은 5분 미만이다.
절편의 저장:
침지 절편: 온도-조절 챔버(33℃)에서 1 내지 3mm의 수위 아래에 있는 절편 층. 유동 속도는 2.5㎖/분이었다. 예비가스처리(pregassing)는 예비챔버에서 약간 증가된 압력(약 1atm)하에 미세바늘을 통해 발생한다. 절편 챔버를 예비챔버에 연결하면 작은 순환을 유지할 수 있다. 작은 순환은 미세바늘을 통해 95% O2/5% CO2에 의해 구동되었다.
절편 적용: 신선하게 준비한 해마 절편을 33℃의 챔버에서 1시간 이상 동안 적용시켰다.
시험 자극 수준의 측정:
자극 수준: fEPSP: 최대 EPSP의 30%
국부 전위의 측정
자극: 라커칠을 한 스테인레스 강과 일정-전류 이상 자극 발생기(WPI　A　365)로 이루어진 단극 자극 전극은 섀퍼 곁가지(Schaffer collaterals)의 국부 자극에 대해 사용되었다(전압: 1-5V, 하나의 극성에 대한 펄스 폭: 0.1ms, 총 펄스: 0.2ms).
측정: 정상 영양액으로 채워진 유리 전극(필라멘트를 갖는 붕규산 유리, 1-5MΩ, 직경: 1.5mm, 끝쪽 직경: 3-20㎛)을 사용하여 방사층으로부터 흥분성 시냅스후 전위(fEPSP)를 기록하였다. 장 전위(field potentials)는 DC 전압 증폭시를 사 용하여 절편 챔버의 가장자리에 위치한 염소화 은 기준전극에 대해 측정하였다. 장 전위는 저역 필터(5kHz)를 통해 여과하였다.
장 전위의 측정: fEPSP의 기울기(fEPSP 기울기)는 실험의 통계 분석에 대해 측정되었다. 실험의 기록, 분석 및 조절은 신경생리학 분야에서 개발된 소프트 웨어 프로그램(PWIN)을 사용하여 수행하였다. 평군 fEPSP 기울기의 형성, 및 다이아그램의 각각의 시간 지점 및 구조는 적합한 매크로에 의해 자동으로 데이타를 기록하는 엑셀 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
영양 배지(링거액):
물질 (mM) 1ℓ당 (g)
NaCl 124 7.248
KCl 4.9 0.356
MgSO4* 7H2O 1.3 0.321
CaCl2 + 무수물 2.5 0.368
KH2PO4 1.2 0.164
NaHCO3 25.6 2.152
글루코스 10 1.802
삼투압농도(mOsm) 330
PH 7,4
실시예　1을 DMSO에 용해시키고, 실험을 위해 링거액을 사용하여 최종 농도로 희석시켰다(최종 농도:0.01% DMSO).
실험의 개요:
대조군 실험에서, 기준 시냅스 전달은 60 내지 120분 동안 초기에 기록되었다. 이후, 이중 펄스에 대한 중간 펄스 간격이 10ms이고 개별 펄스(약한 강직)에 대한 폭이 0.2ms인, 2개의 이중 펄스를 200ms의 간격으로 4회 도입하였다. 생성된 EPSP의 강화는 적어도 60분 동안 기록되었다.
NHE5 억제제의 효과를 시험하기 위한 실험에서, 기준은 60 내지 120분 동안 초기에 다시 기록하였다. NHE5 억제제(10μM)는 자극 전 20분 동안 흘려보냈다. 이중 펄스에 대해 10ms의 중간 펄스 간격과 개별 펄스에 대해 0.2ms의 폭으로, 2개의 이중 펄스를 대조군 실험에서와 같이 200ms의 간격으로 4회 도입하였다. 당해 물질을 자극 후에 20분 동안 세척하고, EPSP의 강화는 적어도 60분 동안 기록되었다.
결과:
실시예 1의 화합물은 사용된 농도에서 시냅스 전달에 본질적인 영향을 미치지 않는다.
실시예1의 투여 후 전위는 여전히 자극 후 기준 80분의 137% 아래에 존재하는 반면, 대조군 전위하의 전위는 기준 113%에서 기준 수준으로 거의 되돌아왔다. 이는, 실시예 1의 화합물 10μM이 약한 LTP의 유지를 개선시킴이 명백함을 나타낸다.

Claims (10)

  1. 신경퇴행성 장애, 기억 손상 및 치매 질환 치료용 약제 및 기억력 향상용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    Figure 112008020364568-PCT00010
    상기 화학식 I에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, NO2 또는 R11-(CmH2m)-An-[여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, n은 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1(여기서, p는 1, 2 또는 3이다)이며, A는 산소, NH, N(CH3) 또는 S(O)q(여기서, q는 0, 1 또는 2이다)이다]이고,
    R5는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이며,
    R6은 수소, OH, F, CF3, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사 이클로알킬이고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CO2R12(여기서, R12는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), NR13R14[여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R13과 R14는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 하나의 CH2 그룹이 NR15(여기서, R15는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), S 또는 산소로 대체될 수 있는 4 내지 7원 환을 형성한다] 또는 R16-(CmmH2mm)-Enn-[여기서, mm은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, nn은 0 또는 1이고, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1(여기서, pp는 1, 2 또는 3이다)이며, E는 산소 또는 S(O)qq(여기서, qq는 0, 1 또는 2이다)이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN 또는 R11-(CmH2m)-An-[여기서, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, A는 산소, NCH3 또는 S(O)q(여기서, q는 0, 1 또는 2이다)이다]이고,
    R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며,
    R6이 수소 또는 메틸이고,
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CN, CO2R12(여기서, R12는 수소, 메틸 또는 에틸이다), NR13R14[여기서, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이거나, R13과 R14는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 하나의 CH2 그룹이 NR15(여기서, R15는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이다), S 또는 산소로 대체될 수 있는 5 내지 7원 환을 형성한다] 또는 R16-(CmmH2mm)-Enn-[여기서, mm은 0, 1 또는 2이고, nn은 0 또는 1이며, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1(여기서, pp는 1 또는 2이다)이고, E는 산소 또는 S(O)qq(여기서, qq는 0, 1 또는 2이다)이다]인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 사용되는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R3이 수소이고, R2 및 R4가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이며, R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며, R6이 수소 또는 메틸이고, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 사용되는 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, N-디아미노메틸렌-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 사용되는 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 치매 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 노인성 치매 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 알츠하이머병과 뇌혈관 장애의 조합, 타우 돌연변이(tau mutations), 프리온 질환(prion disorders), 폴리글루타민 확장 장애 및 파킨슨증 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병, 다발성 뇌경색 치매, 알츠하이머병과 뇌혈관 장애의 조합, 타우 돌연변이, 프리온 질환, 헌팅톤 무도병 및 척수소뇌성 실조증, 및 파킨슨증 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 감염, 뇌 손상, 뇌 종양 또는 중독에 따르고/따르거나 이와 관련된 속발성 치매 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  10. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 기억력 향상용 약제를 제조하기 위한 용도.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10543207B2 (en) 2008-12-31 2020-01-28 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2010078449A2 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
BR112015025805A2 (pt) 2013-04-12 2017-07-25 Ardelyx Inc compostos de ligação de nh3 e métodos para inibir o transporte de fosfato
US10647679B2 (en) 2015-03-15 2020-05-12 Emory University N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) potentiators, pharmaceutical compositions, and uses related thereto
EA201991676A1 (ru) 2017-01-09 2020-01-30 Арделикс, Инк. Ингибиторы nhe-опосредованного антипорта
CN110267944B (zh) 2017-01-09 2024-03-08 阿德利克斯股份有限公司 可用于治疗胃肠道病症的化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352688A (en) * 1991-02-14 1994-10-04 The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Methods for the treatment of bradyphrenia in parkinson's disease
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
JPH08217681A (ja) * 1995-02-13 1996-08-27 Lion Corp 老人性痴呆症予防治療剤
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
KR100885986B1 (ko) * 1999-11-03 2009-03-03 에이엠알 테크놀로지, 인크. 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도
BR0015307A (pt) * 1999-11-03 2002-07-09 Albany Molecular Res Inc Composto, composição, composição farmacêutica, métodos para tratar um distúrbio que é criado pela ou é dependente da disponibilidade diminuìda de serotonina, norepinefrina ou dopamina, e para inibir a absorção de norepinefrina sináptica, de serotonina sináptica e de dopamina sináptica em um paciente em necessidade destas, e, conjunto
WO2003033016A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Jenny Phipps Use of neurotrophic factors for treating neurodegenerative diseases and cancer
DE10163914A1 (de) * 2001-12-22 2003-07-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US20050070601A1 (en) * 2003-09-29 2005-03-31 Creative Compounds, Llc Psychostimulant Effects of Forskolin Including Anorexia
DE102005044817A1 (de) * 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament

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